Hemofagositik Lenfohistiyositoz Tablosu İle Başvuran Chediak Higashi Sendromu Olgusu

Hemofagositik Lenfohistiyositoz Tablosu İle Başvuran Chediak Higashi Sendromu Olgusu Arzu AKÇAY *, Gönül AYDOĞAN *, Deniz TUĞCU *, Zafer ŞALCIOĞLU *, Ferhan AKICI *, Hülya ŞEN *, Çiğdem AYDOĞMUŞ **, Serçin GÜVEN *, Tolga ERKUM ***, Uğur ÖZBEK **** Hemofagositik Lenfohistiyositoz Tablosu İle Başvuran Chediak Higashi Sendromu Olgusu Chediak-Higashi Sendromu, parsiyel albinizm, tekrarlayan piyojenik infeksiyonlar ve granül içeren tüm hücrelerde var olan büyük granüllerle karakterize, otozomal resesif geçişli ve oldukça nadir görülen bir immün yetmezlik hastalığıdır. Erken çocukluk çağında tanı alan olgular, hematopoetik kök hücre nakli yapılmadığı taktirde birçok organın lenfohistiyositik infiltrasyonu ile çoğunlukla kaybedilirler. Okülokutanöz albinizm ve tekrarlayan infeksiyonu olan olgularda Chediak-Higashi Sendromu akla getirilmelidir. Lökositlerdeki karakteristik eozinofilik peroksidaz pozitif büyük granüllerin görülmesi ile tanı netleştirilir. Burada hemofagositik lenfohistiyositoz tablosu ile başvuran Chediak-Higashi Sendrom lu kız olguyu sunduk. Pansitopeni, hepatosplenomegali ve kemik iliği aspirasyonunda lenfohistiyositik infiltrasyon olan hastada lökositlerdeki anormal karakteristik granüllerin görülmesi ile tanı kesinleştirildi. Anahtar kelimeler: Chediak Higashi Sendromu, primer hemofagositik lenfohistiyositozis, tedavi Chediak Higashi Syndrome Presented With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Chediak-Higashi Syndrome is a very rare autosomal recessive immunodeficiency disorder characterized by partial albinism, recurrent pyogenic infections and large granules in all granulecontaining cells. Onset in early childhood mostly leads to lymphohistiocytic infiltration of multiple organs, which is usually lethal without bone marrow transplantation. In patients, a combination of these defects with oculocutaneous albinism and recurrent infections should bring Chediak-Higashi Syndrome into consideration. Diagnosis is established by the presence of characteristic eosinophilic peroxidase-positive giant granules in leukocytes. We described a girl of Chediak-Higashi Syndrome who presented with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pancytopenia, hepatosplenomegaly, lymphohistiocytic infiltration in bone marrow and the abnormal characteristic granules in leukocyte suggested the diagnosis. Key words: Chediak Higashi Syndrome, primary hemophagocytic lymphohistiocytosis, therapy GİRİŞ Chediak Higashi Sendromu (CHS), 50 yıl önce tanımlanmış, otozomal resesif geçişli nadir bir hastalık olup, son 15-20 yıl içerisinde 500 den az olgu bildirilmiştir (1). Lizozomal granüllerdeki defektif füzyon veya fisyon nedeniyle oluşan LYST düzenleyici genindeki mutasyon (CHS1/LYST) bu sendromun gelişmesine neden olmaktadır (1). CHS ciddi immün yetmezlik, kanama eğilimi, sık bakteriyel infeksiyonlar, değişik düzeylerde albinizm ve ilerleyici nörolojik fonksiyon bozukluğunun gözlendiği klinik bir tablodur. Ayrıca akselere faz olarak ifade edilen ve tüm vücuttaki majör organların lenfohistiyositik infiltrasyonu ile karakterize, lenfoproliferatif bir süreç, hastalığın seyrinde görülebilir (2-6). Tüm hücre tiplerindeki büyük veziküller hastalığın tanısı için tipiktir (7,8). Bu veziküller lizozomal kaynaklıdırlar ve lizozom, melanozom, trombosit yoğun granüller ve sitotoksik granülleri içerirler. Defektif granüllerde ekzositozun bozulmasıyla, doğal öldürücü (NK) ve Alındığı Tarih: 02.11.2010 Kabul Tarihi: 22.11.2010 * S.B. Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji-onkoloji Ünitesi ** S.B. Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Çocuk İmmünoloji Ünitesi *** S.B. Bakırköy Dr Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği **** İstanbul Üniversitesi, Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, Genetik Anabilim Dalı 52

sitotoksik T lenfositlerinin (STL) fonksiyonu bozulur (9). Sitotoksik fonksiyonun bozulması ile hemofagositik lenfohistiyositoz sendromuna (HLH) yatkınlık gelişir (10). Aktive T lenfositlerin ve makrofajların abartılı immün yanıtları, sitokin düzeylerinde artış, ateş, hepatosplenomegali, sitopeni ve hemofagositoz gelişimi ile sonuçlanır. Hastalığın kesin tedavisi olan hematopoetik kök hücre nakli immünolojik ve hematolojik düzelme sağlamasına rağmen nörolojik problemlerdeki ilerlemeyi engelleyemez. OLGU SUNUMU Nedeni bilinmeyen ateş, öksürük, solukluk nedeniyle bir sağlık kuruluşunda yatırılarak tetkik edilen 6 aylık kız hasta ateşlerinin devam etmesi ve tam kan sayımında pansitopeni saptanması nedeniyle hastanemize kabul edildi. Hastanın daha önce herhangi bir sağlık problemi yaşamadığı, anne-baba arasında birinci derece akraba evliliği olduğu ve sağlıklı bir çocuklarının daha bulunduğu aileden öğrenildi. Fizik incelemesinde genel durum düşkünlüğü, ciltte solukluk, griye benzer saç rengi (Resim 1), taşipneik ve dispneik solunum mevcuttu ve karaciğer ile dalak kot altından 4 cm palpe ediliyordu. Nörolojik muayenesi yaşına uygun idi. Tam kan sayımında hgb:7,84 gr/dl, hct: % 22,9, lökosit: 3540 mm 3, trombosit: 2.000 mm 3 idi. Periferik yaymasında % 83 lenfosit, % 7 nötrofil, % 10 monosit mevcut olup myeoid seri ve lenfositlerde tipik iri granüller dikkat çekiyordu (Resim 2). Diğer laboratuar tetkiklerinde sedimentasyon düşüklüğü (3 mm/saat), PT-PTT de uzama (aptt: 129,6 sn., PT:17,5 sn., INR: 1,45), fibrinojen de azalma (110 mg/dl), ferritin yüksekliği (2030 mg/dl/ 15153 mg/dl) ve trigliserit yüksekliği (571 mg/dl) saptandı. Bakılabilen virüs (TORCH, EBV, parvovirüs, Hepatit A, B, C, HİV) serolojisi ile mikoplazma ve sifiliz serolojisi negatif sonuçlandı. Lenfosit alt Resim 1. Açık ten rengi, saç ve kaşlarda griye benzer renk. Resim 3. Kemik iliği aspirasyonunda hemofagositoz yapmış histiyosit. Resim 2. Periferik yaymada lenfositlerde iri stoplazmik granüller. Resim 4. Saç telinde melanin pigment kaybı ve düzensiz melanin birikimleri. 53

Tablo 1. Sitokin ve solubl reseptör düzeyleri. scd25 IL-10 IL-1b IL-6 IL-8 TNF-a (U/ml) grupları ve immünglobülinleri normal sınırlarda idi. Kemik iliği aspirasyonunda hemofagositoz yapmış histiyositler görüldü (Resim 3). scd25, IL-10, IL-6, IL-8 ve TNF-a düzeyleri yüksek bulundu (Tablo I). HLH düşünülen hastada, HLH 2004 protokolünde (11) belirtilmiş sekiz tanı kriterinden yedisinin varlığı ile, tanı koyuldu. Akraba evliliğinin varlığı, açık ten ve griye benzer saç rengi nedeniyle klinik olarak ön planda CHS veya Griselli Sendromu tip 2 ye (GS2) bağlı primer HLH olabileceği düşünüldü. Periferik yayma ve kemik iliği aspirasyonunda myeoid seri ve lenfositlerde tipik iri granüllerin varlığı ile CHS tanısı konuldu. Ancak cilt biyopsisi materyalinde, kıl folikülleri ve epidermiste melanin pigment kaybı olmakla beraber CHS da görülen büyük sitoplazmik inklüzyonlara rastlanmadı. Saç telinin ışık mikroskobu ile incelemesinde de düzensiz melanin birikimleri görüldü (Resim 4). Hastaya 2 gr/kg (1 gr/kg/gün dozunda 2 gün) intravenöz immünglobülin (IVIG) uygulandı ve yatışının üçüncü günü HLH 2004 kemoterapi protokolü (deksametazon, etoposit, siklosporin A, intratekal methotreksat) başlandı. BOS ta hemofagositoz gözlenmedi. HLH 2004 protokolünün beşinci haftasında hastada klinik ve laboratuvar değerleri açısından tam düzelme sağlandı. CHS1 mutasyon analizi gönderilmesi ve kardeşleri ile doku grubu tayini yapılması planlandı. Ancak hastanın ailesi, tedaviyi reddetti. Telefon ile aileye ulaşıldığında hastanın 7 aydır takipsiz ve genel durumunun iyi olduğu öğrenildi. TARTIŞMA Hastanın değerleri 41216 1400 4 197.6 282 242.8 Normal değerler < 1000 < 3 < 5 < 6 < 5 < 3 Chediak-Higashi Sendromu tanılı hastaların % 85 i karaciğer, dalak, lenf nodu ve kemik iliğinde diffüz lenfohistiyositik infiltrasyonun saptandığı, ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, pansitopeni ve santral sinir sistemi infiltrasyonu bulgularının gözlendiği, lenfosit ve makrofaj aktivasyonu sendromu ile karakterize akselere faza girerler (12,13). Dokuları infiltre eden histiyositler sıklıkla hemofagositoz yaparlar (14). Sitotoksik aktivitenin azaldığı ve hiperinflamatuar durumun geliştiği bu klinik tabloyu genellikle bir viral infeksiyon tetikler. Özellikle EBV infeksiyonları sorumlu tutulmaktadır. NK aktivitesindeki defekt nedeniyle EBV infeksiyonu ile mücadelede yetersizlik ve sonucunda akselere fazdaki lenfoproliferatif tablo gelişir. Ancak HLH lu hastalarda EBV infeksiyonununu saptamada serolojinin yeri sınırlıdır (15). Eski yayınlarda akselere fazın ortaya çıkışının ailesel eritrofagositik lenfohistiyositozis (16) ve virüs ilişkili hemofagositik sendroma benzediği belirtilirken (17,18) yeni sınıflamada CHS, GS2 ve X e bağlı lenfoproliferatif sendromu (XLP) gibi immün yetmezlik sendromlarında gelişen hemofagositoz, bilinen (perforin, munc 13-4 ve syntaxin 11) ve bilinmeyen genetik kusurlara bağlı hemofagositozlardan ayrı bir grup olarak, primer HLH sendromları içerisine dahil edilmiştir (19). Bu immün yetersizlik sendromlarında HLH tablosu genellikle ilk başvuru semptomu olmakla birlikte, tanıdan sonraki dönemlerde de gelişebilir (15). İlk akselere faz doğumdan kısa bir süre sonra olabileceği gibi yıllar sonra da olabilir. CHS lu 10 olgunun sunulduğu makalede hastaların % 50 sinin ilk tanıda akselere faz ile başvurduğu ve transplantasyona kadar 0-6 arasında akselere faz yaşadığı belirtilmiştir (20). CHS da tanı yaşı değişkendir. Dört hafta ile 39 yaş arasında değişen yaşlarda tanı alan vakalar bildirilmiştir (21). 54

HLH protokollerinden (Etoposid, steroid ve intratekal metotreksat kombinasyonu tedavisi) önce akselere faza giren olgular çoğunlukla fatal sonlanırken; kemoterapi uygulaması ile birlikte remisyon sağlanabilmektedir. Ancak olguların çoğunda remisyon geçici olmaktadır (14). Relapslarda daha yoğun tedavi ile hastalık kontrol altına alınabilir. Hastaların çoğu kanama problemleri ve araya giren infeksiyonlar ile kaybedilirler. CHS, GS2 ve XLP lu olgularda hematopoetik kök hücre nakli, hematolojik ve immünolojik anormalliklerin düzeltileceği tek küratif tedavi şeklidir (10,15,22). 1994 yılında HLH lı olgularda HLH 1994 kemoterapi protokolü kullanılmaya başlanmıştır. 2002 yılında yayımlanan sonuçlara göre 3 yıllık sağ kalım tüm olgularda (113 olgu) % 55 ve ailesel HLH olgularında % 51 bulunmuştur (23). Hastalardan 25 i (% 22) transplantasyon öncesi kaybedimiş; 40 hastaya transplantasyon yapılabilmiştir. Ailesel HLH lı olgulardan transplantasyon yapılamayanlardan hiçbirinin yaşamadığı da özellikle vurgulanmıştır. Ancak yayında CHS olguları ile ilgili ayrıntı verilmemiştir. HLH 1994 protokolü sonlandırılınca HLH 2004 protokolü başlatılmıştır. Trottestam ve ark. HLH 1994 veya HLH 2004 uygulanan 447 hastadan, 9 hastanın (GS2:5, CHS:2, XLP:2) sonuçlarını 2009 yılında yayınlamış ve HLH protokollerin bu hastalarda kullanılıp kullanılamayacağı sorusuna cevap aramışlardır (10). Tüm hastaların protokollere cevap verdiği ve CHS lu bir hasta dışında hepsinin yaşadığı belirtilmiştir. XLP lu bir hasta dışında tüm hastalarda nörolojik sekel varlığı kaydedilmiştir. Bir CHS lu ve bir XLP lu hasta hariç hepsine hematopoetik kök hücre nakli uygulandığı ve bir hasta hariç tümünde, nakil öncesi, hastalığın remisyonda olduğu ifade edilmiştir. Nakillerde hastaların 4 ünde uygun akraba dışı donör, 2 sinde uygun akraba donör ve birinde de akraba dışı, bir antijen uyumsuzluğu olan kordon kanı kullanıldığı belirtilmiştir. Yazarlar sonuçta hemofagositik sendrom gelişmiş CHS, XLP ve GS2 li hastalarda remisyonu sağlamak için birinci seçenek olarak HLH protokollerinin kullanılabileceği yorumunu yapmışlardır. Ayrıca genetik analizler henüz sonuçlanmadan da HLH tedavilerinin başlanabileceği vurgulanmıştır. Eapen ve ark. CHS tanılı 40 hastaya yapılan hematopoetik kök hücre nakli deneyimlerini yayınlamış ve akselere fazda iken nakil yapılan hastalarda mortalite oranının daha yüksek olacağını belirtmişlerdir. Hastaların nörolojik durumlarının ayrıntılı değerlendirilmediği makalede hematopoetik kök hücre naklinin nörolojik bozuklukları engelleyemeyeceği belirtilmiştir (24). CHS ve Griselli Sendromu gibi HLH atakları ile seyreden hastalıklarda, özellikle aile içi donörü olmayan ve yurt dışı donör aranılan olgularda bu protokollere ne kadar süre devam edileceği net değildir. Yabancı yayınlarda akraba dışı nakillerin yaygın kullanımı dikkat çekmektedir. Ancak ülkemiz koşullarında yurt içi gönüllü donör sayısının azlığı ve yurt dışı donör taramalarının uzun sürdüğü bilinen gerçeklerdir. Ayrıca bu tür nakillerin yapıldığı merkezlerin sayısının azlığı da hastaların hematopotik kök hücre nakli şanslarını azaltmaktadır. Bu uzun süreçte protokole devam edilmesi yoğun immunosupresif etki, etoposid e bağlı sekonder malignite gelişme riski ve deksametazon un yan etkileri açısından sorun oluşturabilmektedir. Bu hastalarda akselere faz remisyona girene kadar protokolün yaklaşık 8 haftalık kısmının verilmesi veya protokollerinin tamamının verilmesi konusunda, ülkemiz tüm merkezlerinin uygulayacağı ortak bir yaklaşımın belirlenmesi uygun olacaktır. CHS nadir görülen bir immün yetmezlik hastalığı olup, özellikle açık ten ve saç rengi gibi tipik fizik bulguları olan olgularda akla getirilmelidir. Bu hastalarda hücre içi granüller açısından periferik yaymanın dikkatle değerlendirilmesi tanı için önemlidir. Tanısı kolay olsa 55

da tedavisi ve uzun süreli takibi zordur. Multidisipliner yaklaşım gereken bu hastalara tanı koyulur koyulmaz, tek küratif tedavi şekli olması nedeniyle hematopoetik kök hücre nakli için doku gruplarının bakılması, aile içi ve dışı vericilerin araştırılması ve bu sürecin olabildiğince hızlandırılması sağ kalımlarını artıracaktır. KAYNAKLAR 1. Kaplan J, D Domenico I, Ward D. Chediak-Higashi syndrome. Curr Opin Hematol 2008; 15(1):22-29. 2. Spritz RA. Genetic defects in Chediak-Higashi syndrome and the beige mouse. J Clin Immunol 1998; 18:97-105. 3. Introne W, Boissy RE, Gahl WA. Clinical, molecular, and cell biological aspects of Chediak-Higashi syndrome. Mol Genet Metab 1999; 68:283-303. 4. Ward DM, Shiflett SL, Kaplan J. Chediak-Higashi syndrome: a clinical and molecular view of a rare lysosomal storage disorder. Curr Mol Med 2002; 2:469-477. 5. Shiflett SL, Kaplan J, Ward DM. Chediak-Higashi syndrome: a rare disorder of lysosomes and lysosome related organelles. Pigment Cell Res 2002; 15:251-257. 6. Holt OJ, Gallo F, Griffiths GM. Regulating secretory lysosomes. J Biochem (Tokyo) 2006; 140:7-12. 7. Burkhardt JK, Wiebel FA, Hester S, et al. The giant organelles in beige and Chediak-Higashi fibroblasts are derived from late endosomes and mature lysosomes. J Exp Med 1993; 178:1845-1856. 8. Zhao H, Boissy YL, Abdel-Malek Z, et al. On the analysis of the pathophysiology of Chediak-Higashi syndrome: defects expressed by cultured melanocytes. Lab Invest 1994; 71:25-34. 9. Menasche G, Menager M, Le Deist F, et al. Defect in lytic granule exocytosis: Several causes, a same effect. Med Sci 2006; 22:733-738. 10. Trottestam H, Beutel K, Meeths M, et al. Treatment of the X-Linked Lymphoproliferative, Griscelli and Chediak Higashi Syndromes by HLH Directed Therapy Pediatr Blood Cancer 2009; 52:268-272. 11. Henter JI, Horrne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood and Cancer 2007 (Feb) 2007; 48(2):124-131. 12. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, et al. Treatment of Chediak-Higashi syndrome by allogenic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood 1995; 85(11):3328-33. 13. Zülfikar B, Akdeniz M, Ovalı F, ve ark. Bir Chediak Higashi Sendromu Olgusu. Türkiye Klinikleri J Med Sci 1996; 16(2):159-163. 14. Rubin CM, Burke BA, Mc Kenna RW, et al. The accelerated phase of Chediak-Higashi Syndrome: An expression of the virus-associated hemophaocytic syndrome? Cancer 1985; 56:524. 15. Janka G. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007; 166:95-109. 16. Janka GE: Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur Pediatr 1983; 140:22. 17. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993. 18. Wilson ER, Malluh A, Stagno S, et al. Fatal Epstein-Barr virus associated hemophagocytic syndrome. J Pediatr 1981; 98:260. 19. Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME, et al. Primary immunodeficiency diseases: An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee Meeting in Budapest, 2005. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(4):883-96. 20. Weening R, Schoorel E, Roos D, et al. Effect of ascorbate on abnormal neutrophil platelet antilymphocyte function in a patient with Chediak-Higashi syndrome. Blood 1981; 57:356. 21. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary immunodeficiency disease: A molecular and genetic approach 2nd ed. New York: Oxford University 2007: 570-577. 22. Fischer A, Cerf-Bensussan N, Blanche S, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for erythrophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 1986; 108:267-270. 23. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100:2367-2373. 24. Eapen M, De Laat CA, Baker KS, et al. Hematopoietic cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome. Bone Marrow Transplant 2007; 39:411-415. 56