Hedefe Yönelik Tedaviler Aydın Romatoloji Günleri 18.12.2016 Dr. Dilek Solmaz
X4.6 mortalite Azalmış iş gücü Mood bozuklukları ve organ fonksiyon bozuklukları Uzun dönem kötü prognozun ana belirleyicileri Persistan hastalık aktivitesi Persistan immunosupresyon KS kötüye kullanımı
Mortalite Hastalık kötü kontrolü Daha fazla hasar Daha aggresif tedavi
Ana tedavi hedefi Hasardan koruma Stabil hastalık kontrolü (stabil remisyon) 0.19-1.2 hasta /yıl yıllık atak oranı
1. B hücreyi hedefleyen tedaviler 2. T hücre/kostimulator blokajını hedefleyen tedaviler 3. Sitokin/Innate immuniteyi hedefleyen tedaviler 4. Tolerojenik/immnomodulator tedaviler
B hücre hedefli tedaviler
B hücreleri SLE patogenizinde merkezde B hücre hiperaktivitesi Tolorens kaybı Periferal ve santral (kemik iliği) kontrol noktalarında yetmezlik Apoptozis de defektler Lenfositlerde artmış apopitosis apopitotik materyallerin klirensinde azalma Makrofajlar apopitotik materyalleri daha az fagosite ediyorlar İnnate immun sistem ve B hücre aktivasyonu oluşuyor B cell survival molecule receptor (BAFF) ve APRIL artıyor..
Rituksimab CD 20 ye karşı Kimerik murin/insan MAB
Apopitozun aktivasyonu
Kontrolsüz açık etiketli ve pilot çalışmasında RTX etkili olarak bulunmuş. RCT.?????
n:257 n:144
Hastalığın heterojenitesi Yetersiz büyüklük ve süre Primer sonlanım noktalarının seçilmesi?? Önceki tedavilerin kullanımının standart olmayışı LUNAR kohortunda daha fazla sınıf V hasta var (%38 vs %8)
Avrupa RTX kayıt kütüğü verileri. Hem renal hem de non renal tutulumda dirençli hastalıkta etkili ve güvenli Yeterli takip süresi. Dirençli artritte ve LN de önerilmekte Class III daha iyi yanıt var gibi
Ocrelizumab CD 20 yi hedefleyen humanize MAB BEGIN.. Non renal hastalar yer almış faz III RCT Hastalar fayda görmediği için erken sonlandırılmış
BELONG Faz III RCT Aktif sınıf III ve IV LN 378 hasta 400 mg vs 1000 mg vs plasebo Artmış ciddi enfeksiyon ve oppurtunistik enfeksiyon sıklığı nedeniyle erken durdurulmuş.
Epratuzumab CD 22 ye karşı Humanize IgG1 mab Matur B hücrelerinde eksprese olurken kök hücre veya plazma hücrelerinde yok
RTX dan daha güçlü bir B hücre deplesyonu yapmıyor. CDC veya apopitoza yol açmıyor Dört doz uygulama sonrasında B hücre sayısı %20 azalmış ve 9-12. aylarda %60 a kadar çıkmıştır.
ALLEVIATE-1 36 aktif (BILAG A) hasta.360 mg/m² vs 720 mg/m² vs plasebo ALLEVIATE-2 54 aktif hasta (BILAG B).360 mg/m² vs plasebo
EMBLEM faziib RCT 277 hasta orta-şiddetli aktif hasta dahil edilmiş Primer sonlanım noktasında fark yok.. EMBODY-1 (n:786) EMBODY-2 (n:788) Yakın zamanda tamamlanmış faz III RCT Yayınlanmamış
Belimumab BLyS (BAFF) TNF ligand superailesinden bir sitokin Monositler, dendritik hücreler, aktive nötrofillerden salgılanıyor B hücre aktivasyonu ve sağkalımı Artmış BLyS düzeyleri artmış hastalık aktivitesi ile ilişkili Otoreaktif B hücrelerinin regülatuvar mekanizmalardan kaçarak otoantikor salgılayan plasma hücrelerine farklılaşmasını yol açıyor
Belimumab. Soluble BLyS i bağlayan Fully human IgG1 mab
Faz I de. 70 hasta iyi tolere edilmiş İshal, raş, nötropeni ve bir infüzyonel reaksiyon bildirilmiş Periferal B hücrelerinde azalma ve anti dsdna seviyelerinde azalma
Faz II..RCT 449 hasta Aktif hastalar 1,4,10 mg/kg vs plasebo Primer sonlanım noktasını karşılamamış 24. hf da SELENA-SLEDAI da düzelme 52. hf da ilk atağa kadar geçen süre
Ancak 24 den 52. haftaya kadar olan dönemde belimumab daha iyi ilk atağa kadar geçen süreye sahip olmuş (158 vs 108) PGA ve SF-36 PCS da daha iyi bir düzelme var Anti ds DNA pozitif, C3,C4 düşük, >7.5 mg/g prednisone dozu, serolojik olarak aktif hastaların özellikle tedaviye yanıt verdikeleri görülmüş
SLE responder Index (SRI) geliştirilmiş SELENA-SLEDAI skorunda 4 puandan fazla düzelme Yeni BILAG A veya 2 yeni BILAG B skoru olmaması PGA da 0.3 puandan fazla kötüleşme olmaması
Faz III RCT
En iyi yanıtı veren hastalar: Anti ds DNA pozitif, C3,C4 düşük, KS kullanımı dozu, Yüksek hastalık aktivitesi olanlar
Blisibimod Human IgG1 Fc domainine bağlanan 4 tane BAFF bağlayabilen bir peptibody
Faz II RCT (PEARL-SC) 546 hasta Orta-şiddetli hastalık(selena-sledai 6) 100 mg/hf; 200 mg/hf; 200 mg/ 4 hf vs plasebo Primer sonlanım: SRI5 e göre 24. haftada yanıt oranı Havuzlanmış verilerde %35.3 vs %37.2 (p:0.635)
Tabalumab Hem soluble hem de membrana bağlı BAFF ı etkileyen human IgG4 mab
Anti dsdna ve B hücrelerinde azalma C3,C4 de artış Depresyon ve intihar girişimi tabalumab da daha fazla
Atacicept Humanize rekombinan füzyon proteini TACI reseptörünün extracellular BLyS/APRIL domaini Human IgG1 modifiye Fc porisyonu
Faz Ib.Ig düzeylerini ve B hücre sayılarını azaltmış ve iyi tolere edilmiştir.
150 mg kolu erken sonlandırılıyor. İki hastada ölüm ile ilişkili enfeksiyon gelişimi nedeniyle Anti dsdna ve B ve plazma hücrelerinde azalma C3,C4 de artış En sık yan etkiler.solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı ve üriner sistem enfeksiyonu
Abetimus Sodyum Anti ds DNA..circulating DNA veya nucleosomları bağlar.immun kompleks oluşur.kompleman ve lökosit aktivasyonu..doku hasarı Abetimus sodyum.. Selektif B hücre anerjisini ve apopitozi indükliyerek antikor üretimini azaltır
T hücre/ Co-Stimulator Blokajı T hücre yardımı B hücrelerine SLE patogeezinde de önemli olan high afiniteli antikor üretimi için gereklidir
Abatacept Bir füzyon proteini Human CTLA4 extracellular domaini ve IGG1
Sitokin/Innate Immuniteyi Hedefleyen Tedaviler SLE de innate immun sistem kronik akitvasyon kanıtları IFN-α sinyalinde artış ve artmış IFN ilişkili genlerde artış (IFN imzası)
Sifalimumab INF-α ya karşı mab Faz I çalışmasında 161 orta- şiddetli lupus hastası Grade 3 hematolojik değişiklikler Grade 3-4 hepatik toksisite
200 mg/600 mg/1200 mg vs plasebo Aylık infüzyonlar bir yıl süre ile SRI yanıt oranları %58.3; 46,3; 59,8; 45,4 p:0.003
Anifrolumab IFNAR bağlayan human IgG1 mab
Rontalizumab Tüm insan IFN α alt tiplerine karşı nötralizan bir humanize IgG1 mab
Anti TNF α ANA Anti dsdna AFA.. Oluşumunu tetikleyebiliyor ilaç ilişkili lupus Diğer taraftan lupusta doku hasarına yol açan inflamatuvar süreçte inhibisyonu otoimmuniteye karşı potansiyel rolü olabilir
Kısa dönem anti tnf kullanımının bazı yararları olabileceği ile ilgili kısıtlı deneyimler var 3. sıra tedavide otoimmuniteyi kötüleştirebilecek potansiyel????
Tocilizumab IL6 soluble ve membrana bağlı reseptörünü bağlayan mab
Sirukimab Human anti IL-6 mab Kutanöz lupus Lupus nefritli hastalarda çalışılmış Ciddi yan etki!!!! ve etkisizlik nedeniyle
CD40/CD40L.. IDEC-131 anti CD40L mab Faz II RCT İyi tolere edilmiş ancak etkinliği plasebodan iyi değil BG9588 Faz II açık etiketli Proliferatif LN Erken sonlandırılmış. Tromboembolik olaylar
ICOS (inducible costimulator)/icos ligand ICOS T hücrelerinde lupuslu hastalarda artmış B hücre, aktive monosit ve dendritik hücrelerdeki ICOS liganda bağlanmaları sonucunda T ve B hücre proliferasyonu ve differansiasyonuna yol açıyor Artmış otoantikor üretimi İki faz I çalışma var ICOS ligand mab
İmmunmodülator ve Tolerojenik Ajanlar Laquinimod.. Quinoline-3-carboximide derivesi. İmmunmodulatuvar bir bileşen Murin LN modelinde MMF kadar hastalık bulgularında düzelme sağlamış. Paquanimod.faz Ib.iyi tolere edilmiş
Lupuzor.. U1 snrnp nin fosforillenmiş bir anoloğu.igg ve T hücresi tarafından tanınıyor
Klinik presentasyon, hastalık aktivitesi ve ciddiyeti..çok heterojen Kinik protokol için uniform hasta popülasyonu yok İyileşmeyi değerlendirmek..sonlanım noktaları SLEDAI BILAG SLE responder Index(SRI) KS kullanımı <10 mg/gün Tek bir biyoterapi hedefi ile tek bir yolu hedefleyerek sonuca ulaşmayı beklemek gerçekçi değil. Hasta alt grupları hem konvansiyonel klinik ve laboratuvar parametreleri ile hem de moleküler kriterlerle belirlenmeli