Tirozin Kinaz İnhibitörleri Tedavisinde Yan Etkiler ve Kontrolü

MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ Ali Zahit BOLAMAN DERLEME Tirozin Kinaz İnhibitörleri Tedavisinde Yan Etkiler ve Kontrolü Dr. Ahmet Emre EŞKAZAN a a Hematoloji Kliniği, Diyarbakır Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Diyarbakır Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Ahmet Emre EŞKAZAN Diyarbakır Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Diyarbakır, TÜRKİYE emreeskazan@hotmail.com ÖZET Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ ler) günümüzde kronik miyeloid löseminin (KML) tedavisinde kullanılan standart tedavi modaliteleridir. Genellikle güvenli ve etkin olmalarına karşın TKİ lerin kullanımı sırasında bazı yan etkiler görülebilir. Bu yan etkiler sıklıkla hafif olmakla birlikte bazen hem hekim hem de hastayı alternatif tedavi seçimine zorlayabilir. Bu yazıda, günümüzde kronik miyeloid lösemi tedavisinde onayı bulunan 3 TKİ (imatinib, nilotinib ve dasatinib) kullanımı sırasında oluşabilen yan etkilerden bahsedilmiştir. Ayrıca bu yan etkilerin yönetiminde kullanılabilecek yöntemler de tartışılmıştır. Anah tar Ke li me ler: Kronik miyeloid lösemi, tirozin; imatinib; dasatinip; istenmeyen etkiler ABS TRACT Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are the standard of care for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML). Although TKIs are usually safe and effective, they can cause side effects. These side effects are generally mild but sometimes might force both the physicians and the patients to switch to an alternative treatment. In this paper, the adverse events that can occur during the treatment with 3 currently approved TKIs for chronic myeloid leukemia (imatinib, nilotinib, and dasatinib) were discussed. The current management strategies of these common adverse events were also described. Key Words: Chronic myeloid leukemia, tyrosine; imatinib; dasatinib; adverse effects Tur ki ye Kli nik le ri J Copyright 2012 by Türkiye Klinikleri ronik miyeloid lösemi (KML) miyeloid seri hücrelerinin aşırı ve kontrolsüz çoğalmasına yol açan bir hematopoetik pluripotent kök hücre hastalığıdır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından yapılan sınıflamada miyeloproliferatif bir neoplazi olarak tanımlanır. KML nin yıllık insidansı 1-2/100 000 olup erişkin lösemilerinin %15-20 sini oluşturmaktadır. Erkeklerde kadınlardan daha fazla görülür (E/K=3/2) ve her yaşta görülmekle birlikte, hastalara sıklıkla 5. ve 6. dekatlarda tanı koyulmaktadır. Hastalığın klinik seyrinde 3 evre bulunmaktadır. Bu üç evre, hastaların tanı anında büyük çoğunluğunu oluşturan kronik evre (KE), hastalık tedavi edilmeyip doğal seyrine bırakıldığında veya tedaviye yanıt alınamadığında gözlemlenebilen ve hastalık progresyonunu gösteren akselere (hızlanmış) evre (HE) veya blastik evre (BE) lerdir. KE-KML beyaz küre sayısında artış ile birlikte kemik iliğinde miyeloid proliferasyonu ve matürasyonu ile karakterize ancak genellikle komplikasyonların görülmediği dönemdir. Tedavi edilmeyen KE-KML olgularında hastalık, ortalama 3-5 yıl sonra hızlanmış evreye ilerler. Hızlanmış ve Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4 1

Ali Zahit BOLAMAN blas tik ev re le re gi diş ris ki, has ta lı ğın ilk 2 yı lın da %10, son ra ki yıl lar da ise her yıl için %15-20 ci va rın da dır. KML te da vi sin de geç miş te birçok te da vi yön te mi kul la - nıl mış olup, ti ro zin ki naz in hi bi tor le ri nin kli nik uy gu - la ma ya gir me sin den ön ce ki dö nem de in ter fe ron-al fa uzun sü re ilk te da vi se çe ne ği ol muş tur. Ay nı za man da al lo je ne ik he ma to po e tik kök hücre nak li ise, uzun sü re - li re mis yon sağ la ma sı ve %50 ye va ran kür oran la rı ile ima ti nib ön ce si dö nem de KML te da vi sin de önem li bir te da vi se çe ne ği ola rak yer al mış tır. BCR-ABL ti ro zin ki - naz in hi bi tö rü olan ima ti nib me si la tın (STI571) kli nik uy gu la ma ya gir me si ile KML te da vi sin de önem li bir dö - nem baş la mış tır. Ran do mi ze bir faz III ça lış ma olan IRIS ça lış ma sı ima ti nib me si la tın ilk ba sa mak KML te da vi - sin de stan dart se çe nek ol ma sı na se bep ol muş tur. Sağ la - dı ğı yük sek ya nıt oran la rı na rağ men ima ti ni bi to le re ede me yen, ima ti ni be di renç li olan ya da za man la te da - vi ye ya nı tı nın bo zul du ğu KML has ta la rı mev cut tur. İkin ci ku şak ti ro zin ki naz in hi bi tör le ri (da sa ti nib, ni lo - ti nib) bu has ta lar da te da vi al ter na ti fi ol muş tur. Ge rek ima ti nib, ge rek se ikin ci ku şak ti ro zin ki naz in hi bi tör le - ri nin kul la nı mı sı ra sın da he ma to lo jik ve/ve ya he ma to - lo jik ol ma yan yan et ki ler göz lem le ne bi lir. Tİ RO ZİN Kİ NAZ İNHİ Bİ TÖR LE Rİ NİN YAN ET Kİ LE Rİ İMA Tİ NİB İma ti ni bin KML te da vi sin de kul la nı ma gir me sin den son ra bu has ta gru bu nun bek le nen ya şam sü re si uza mış ve ya şam ka li te le ri yük sel miş tir. İma ti nib te da vi si nin her han gi bir dö ne min de has ta lar da çe şit li yan et ki ler göz le ne bil mek te iken, bu ne den le te da vi de ği şik li ği ne gi dil me si çok sık ge rek me mek te dir. IRIS ça lış ma sı nın 7. yıl gün cel le me sin de has ta la rın %5 in de ima ti nib te da vi - si nin ke sil me si ge rek ti ği gö rül müş tür. 1 Ge rek he ma to lo - jik, ge rek se he ma to lo jik ol ma yan ba zı yan et ki ler da ha sık gö rül mek le bir lik te, has ta la rın bü yük ço ğun lu ğun da ima ti nib te da vi si al tın da ge li şen bu yan et ki ler ge nel lik - le ha fif ve or ta de re ce de (1-2. de re ce) ol mak ta dır. İma ti nib-he ma to lo jik Ol ma yan Yan Et ki ler İma ti nib te da vi si sı ra sın da ge li şe bi le cek sık gö rü len hema to lo jik ol ma yan yan et ki ler ara sın da ödem, kas kramp la rı, kas-ke mik ağ rı la rı, ek lem ağ rı la rı, di ya re, bulan tı, de ri de kı za rık lık, ka rın ağ rı sı, yor gun luk ve baş ağrı sı sa yı la bi lir. Tab lo 1 de ima ti nib te da vi si sı ra sın da ge li şe bi le cek he ma to lo jik ol ma yan 3-4. de re ce yan et ki - le rin KML nin çe şit li ev re le ri ne gö re da ğı lım la rı özetlen miş tir. 2 Ha fif ve or ta şid det te göz le nen yan et ki le rin yö ne ti min de ge nel lik le des tek te da vi ler kul la nıl mak ta dır MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ ve sık lık la has ta nın kul lan dı ğı ilaç do zun da bir de ği şik - lik ya pıl ma sı na ge rek ol maz (Tab lo 2). 3 An cak ima ti nib te da vi si al tın da özel lik le 3-4. de re ce yan et ki ge liş miş olan ol gu lar da doz azal tıl ma sı, te da vi nin kı sa sü re li kesil me si ve ya te da vi nin son lan dı rı lıp, baş ka bir TKİ ye geçil me si ge re ke bil mek te dir. Sı vı re tan si yo nu İma ti nib kul la nan KML has ta la rın da ha fif de re ce de ödem sık ça gö rü lür. Çok şid det li ana zar ka tar zı ödem, vü cut boş luk la rın da ef füz yon lar ve be yin öde mi çok nadir dir. 4,5 En sık göz lem le nen sı vı re tan si yo nu şek li pe ri - or bi tal ödem dir (%70 ora nın da gö rü lür, ge nel lik le te da vi nin baş lan gı cın dan 1-3 ay son ra olu şur). Pe ri or - bi tal ödem den da ha az sık lık la ol mak la bir lik te alt ekstre mi te öde mi de gö rü lür. Plev ral ve pe ri kar di yal ef füz yon lar çok na dir dir (<%1). Re ti nal ödem, pa pi lö - de mi ve ma ku la öde mi ol gu baz lı bil di ri ler şek lin de gös te ril miş tir. 6 İma ti nib iliş ki li ödem te da vi sin de tuz kısıt la ma sı, di ü re tik te da vi ve ima ti nib do zu nun azal tıl - ma sı uy gu la na bi lir (Tab lo 2). Der ma to lo jik yan et ki ler İma ti nib kul la nan has ta lar da de ri re ak si yon la rı sık görü lür. Der ma to lo jik yan et ki ler çe şit li ça lış ma lar da fark - lı oran lar da gös te ril miş tir. De ri de kı za rık lık %32-39 (cid di %3-4); ka şın tı %6-10 (cid di < %1); cid di de ri re aksi yon la rı < %1; fo to sen si ti vi te %0,1-1 oran lar da gö rü - lür. 7,8 İma ti nib iliş ki li der ma to lo jik yan et ki le rin bü yük ço ğun lu ğu nu ma ku lo pa pü ler dö kün tü ve eks fo li ya tif der ma tit oluş tur mak la bir lik te, tok sik epi der mal nekro liz de gö rü le bi lir. 9-11 Ste vens-john son sen dro mu, vaskü lit ve mi ko zis fun go i des ben ze ri lez yon lar da göz le ne bi lir. 12,13 Da ha na dir gö rü len der ma to lo jik yan etki ler ara sın da pi ti ri a zis ro ze a, psö ri a zis, por fi ri a ku ta ne - a tar da, hi po pig men tas yon, Swe et sen dro mu ve eri te ma no do zum sa yı la bi lir. İma ti nib te da vi si al tın da ge li şen de ri re ak si yon la - rı nın ço ğun da dö kün tü ler te da vi nin ke sil me si ne ge rek ol ma dan ge ri le ye bi lir. Der ma to lo jik yan et ki le rin ge liş - me si için ima ti nib te da vi si nin baş lan gı cın dan son ra ge - çen or tan ca sü re 1-2 ay ol mak la bir lik te, pig men tas yon so run la rı ve fo to sen si ti vi te da ha geç de gö rü le bi lir. Der ma to lo jik yan et ki le rin yö ne ti min de ima ti nib te da vi si ne ara ve ril me si, ima ti nib do zu nun azal tıl ma sı, oral ve/ve ya to pi kal ste ro id kul la nı mı, an ti his ta mi nik uy gu lan ma sı sa yı la bi lir (Tab lo 2). İma ti nib ke sil me sin - den son ra ge ri le yen de ri re ak si yo nu, ima ti nib baş lan ma - sın dan son ra tek rar ede bi lir, an cak ço ğu has ta da ima ti nib 2 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4

MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ Ali Zahit BOLAMAN TABLO 1: İmatinib tedavisi altında gelişebilecek hematolojik olmayan yan etkiler (Glivec prospektus bilgisi 2 ). Miyeloid Blastik Evre Hızlanmış Evre Kronik Evre, İFN a yanıtsız (n=260) (n=235) (n=532) % % % Yan Etki Tüm dereceler 3-4. derece Tüm dereceler 3-4. derece Tüm dereceler 3-4. derece Sıvı retansiyonu 72 11 76 6 69 4 Yüzeyel ödem 66 6 74 3 67 2 Diğer sıvı retansiyonları* 22 6 15 4 7 2 Bulantı 71 5 73 5 63 3 Kas krampları 28 1 47 0,4 62 2 Kusma 54 4 58 3 36 2 Diyare 43 4 57 5 48 3 Kanama 53 19 49 11 30 2 MSS kanaması 9 7 3 3 2 1 GİS kanama 8 4 6 5 2 0,4 Kas-kemik ağrıları 42 9 49 9 38 2 Yorgunluk 30 4 46 4 48 1 Deride kızarıklık 36 5 47 5 47 3 Ateş 41 7 41 8 21 2 Artralji 25 5 34 6 40 1 Baş ağrısı 27 5 32 2 36 0,6 Karın ağrısı 30 6 33 4 32 1 Kilo artışı 5 1 17 5 32 7 Öksürük 14 0,8 27 0,9 20 0 Dispepsi 12 0 22 0 27 0 Miyalji 9 0 24 2 27 0,2 Nazofarenjit 10 0 17 0 22 0,2 Asteni 18 5 21 5 15 0,2 Dispne 15 4 21 7 12 0,9 ÜSYE 3 0 12 0,4 19 0 Anoreksi 14 2 17 2 7 0 Gece terlemesi 13 0,8 17 1 14 0,2 Kabızlık 16 2 16 0,9 9 0,4 Baş dönmesi 12 0,4 13 0 16 0,2 Farenjit 10 0 12 0 15 0 Uykusuzluk 10 0 14 0 14 0,2 Kaşıntı 8 1 14 0,9 14 0,8 Hipokalemi 13 4 9 2 6 0,8 Pnömoni 13 7 10 7 4 1 Anksiyete 8 0,8 12 0 8 0,4 Karaciğer toksisitesi 10 5 12 6 6 3 Titreme 10 0 12 0,4 10 0 Göğüs ağrısı 7 2 10 0,4 11 0,8 İnfluenza 0,8 0,4 6 0 11 0,2 Sinüzit 4 0,4 11 0,4 9 0,4 *Diğer sıvı retansiyonları arasında; plevral effüzyon, asit, akciğer ödemi, perikardiyal effüzyon ve anazarka sayılabilir. MSS: Merkezi sinir sistemi; GİS: Gastrointestinal sistem; ÜSYE: Üst solunum yolu enfeksiyonu. da ha dü şük bir doz la tek rar baş lan dı ğın da te da vi ge nel - lik le iyi to le re edi lir. Ba zen inat çı ol gu lar da ikin ci ku şak TKİ le re geç mek ge re ke bi lir. Gas tro in tes ti nal yan et ki ler, ka ra ci ğer yet mez li ği ve ima ti nib İma ti nib te da vi si al tın da gas tro in tes ti nal yan et ki ler sık gö rül mek le bir lik te 3-4. de re ce yan et ki gö rül me sık lı ğı %2 dir. 14 IRIS ça lış ma sı nın ima ti nib ko lun da, bu lan tı %44 (3-4. de re ce %0,7), di ya re %33 (3-4. de re ce %1,8), kus ma %17 (3-4. de re ce %1,5), dis pep si %16 (3-4. de re - ce %0), ka bız lık %9 (3-4. de re ce %0,7) oran la rın da gözlem len miş tir. 15 Gas tro in tes ti nal sis tem (GİS) ka na ma sı ima ti nib te da vi si nin na dir gö rü len bir yan et ki si dir. Bulan tı kus ma gi bi yan et ki ler, gü nün en bü yük öğü nü ile Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4 3

Ali Zahit BOLAMAN TABLO 2: İmatinib tedavisi altında sık gözlemlenen hematolojik olmayan yan etkilerin yönetimi (Salie ve ark.nın yazısından uyarlanmıştır. 3 ) Yan Etki Yüzeyel ödem Bulantı/Kusma Kas krampları Kas-kemik ağrıları Diyare Deride kızarıklık bir lik te ve bü yük bir bar dak su ile alın ma sı ve yük sek doz ima ti nib te da vi sin de iki ye bö lün müş doz da kul la - nıl ma sı ile aşı la bi lir. Di ya re, an ti di ya re ilaç la rın kul la nı - mı ile ön le ne bi lir (Tab lo 2). İma ti nib te da vi si alan has ta lar da bi li ru bin ve ka ra - ci ğer en zim yük sek lik le ri gö rü le bi lir. Bi rin ci ba sa mak ima ti nib te da vi si alan KE-KML has ta la rın da 3-4. de re ce tran sa mi naz ve bi li ru bin yük sek lik le ri sı ra sıy la %5 ve %1 ora nın da gö rül müş tür. 259 KML has ta sı nı içe ren bir ça lış ma da, 38 has ta da ha fif-or ta de re ce de to tal bi li ru bin ve as par tat ami not rans fe raz (AST) yük sek li ği tes pit edilmiş tir. 16 Bu 38 has ta nın sa de ce üçün de 3-4. de re ce hepa tik tok si si te göz len miş ve ima ti nib doz azal tı mı na gi dil miş tir. İma ti nib te da vi si al tın da ölüm le so nuç la nan he pa tik tok si si te ol gu la rı da bil di ril miş tir. 17 To tal bi li ru bin 3 kat, AST ise 5 kat yük sel miş se, ima ti nib te da vi si son lan dı rı lır. Bi li ru bin < 1,5 kat, AST < 2.5 kat se vi ye si ne ge ri le di ği za man ima ti nib dü şük doz ile tek rar baş la nır (ima ti nib doz azal tı mı; 400 mg 300 mg, 600 mg 400 mg, 800 mg 600 mg ol ma lı dır). 3 Hepa tik tok si si te de re ce si > 2 ise, yan et ki de re ce si < 1 ola - na ka dar ima ti nib te da vi si ne ara ve ri lir. Bu has ta lar da baş ka he pa to tok sik ilaç kul la nı mı na da dik kat edil me - li dir. Ba zı ol gu lar da ste ro id kul la nı mı nın fay da lı ola bi - le ce ği bil di ril miş tir. 18 Eğer ima ti nib do zu nun 300 mg/gün ün al tı na in di ril me si ge re ki yor sa, ikin ci ku şak TKİ le re geç mek ge rek li ola bi lir. Me ta bo lik komp li kas yon lar Yönetim Tuz kullanımının kısıtlanması, diüretik tedavisi, imatinib doz azaltılması İmatinibin yemekle birlikte ve büyük bir bardak su ile alınması (yatmadan en az 2 saat önce), antasid ve/veya antiemetik kullanımı Kalsiyum ve magnezyum desteği, sıvı alımının arttırılması, kinin* Nonsteroid anti-inflamatuar ilaç kullanımı Antidiyare ilaçların kullanımı Topikal veya sistemik antihistaminik veya steroid kullanımı *Kinin tedavisi trombositopeni ve kardiyak aritmi riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır. İma ti nib te da vi si sı ra sın da ol gu la rın yak la şık %50 sin de hi po fos fa te mi gö rü lür ve ima ti ni bin ke mik me ta bo liz - MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ ma sı üze ri ne et ki le ri ol du ğu da gös te ril miş tir. 19 Ay ri ca hi po ka le mi, hi per ka le mi, hi po nat re mi ve hi po kal se mi de TKİ te da vi si sı ra sın da göz lem le ne bi lir. Kar di yo tok si si te İma ti nib te da vi si al tın da ge li şe bi le cek kar di yo tok si si te na dir an cak cid di bir komp li kas yon dur. 20 KML te da vi - sin de ima ti nib kul la nan has ta lar da kon jes tif kalp yetmez li ği ve ya sol ven tri kül dis fonk si yo nu sık lı ğı %0,5-1,1 dir. 20 Kar di yak yan et ki ler ge nel lik le yaş lı ve da ha ön ce den kalp has ta lı ğı bu lu nan has ta lar da gö zük - mek te dir. 21 45 ya şın al tın da ki ima ti nib kul la nan has ta - lar da kon jes tif kalp yet mez li ği gö rül me sık lı ğı çok dü şük iken (0/409), bu oran 66-75 ve 76-85 yaş grup la rın da sıra sıy la %2,3 (5/211) ve %9,3 (4/43) bu lun muş tur. 20 İma ti nib te da vi si baş la na cak has ta lar da te da vi ön cesin de kar di yak has ta lık lar açı sın dan anam nez alın ma sı ola sı yan et ki le rin ön len me sin de önem li dir. Kalp yetmez li ği semp tom la rı ge li şen has ta lar stan dart me di kal te da vi ler ile te da vi edil me li dir. Ay rı ca ima ti nib kul la nan has ta lar da çok na dir de ol sa (<%1), ba zen ölüm cül ola bile cek bir yan et ki olan pe ri kard tam po na dı ge li şi mi de akıl da tu tul ma lı dır. 22 Re nal tok si si te İma ti nib te da vi si ile böb rek fonk si yon la rı nın bas kı la na - bi le ce ği bi lin mek te dir ve na di ren de ol sa ima ti nib te da - vi sini ta ki ben akut böb rek yet mez li ği ge li şen ol gu lar bil di ril miş tir. 23 Li te ra tür de Fan co ni sen dro mu ve ha fif dü zey de re nal yet mez lik ge li şen bir ol gu da ya yın lan - mış tır. 24 Bu yüz den uzun sü re li ima ti nib te da vi si kul la - na cak has ta lar böb rek yet mez li ği ve prok si mal tü bül fonk si yon bo zuk lu ğu (örn. hi po fos fa te mi) ge li şi mi açısın dan ta kip edil me li dir. İma ti nib ve ge be lik IRIS ça lış ma sın da ki ço cuk do ğur ma ça ğın da olan (17-50 yaş lar ara sı da) 158 has ta nın 7 si (%4,43) ha mi le kal mış - tır. Pye ve ark. nın yap tı ğı bir baş ka ça lış ma da ha mi le iken ima ti nib kul la nan 180 ka dın in ce len miş, bun lar dan 125 ge be nin ha mi le lik so nuç la rı bil di ril miş tir. 25 Bu 125 has ta nın 63 ün de ge be lik nor mal can lı do ğum ile sonlan mış, 35 in de ise ge be lik son lan dı rıl mış tır. Son lan dı rı - lan ge be lik ler den 3 ün de fe tüs te do ğum sal ano ma li tes pit edil miş tir. Ge be lik le rin 18 in de ha mi le lik spon tan dü sük ile son lan mış, bun la rın 12 sin de fe tüs te ano ma li gö rül - müştür. Gü nü müz de ki bil gi ler ışı ğın da ge be lik te ima ti nib kul la nıl ma sı uy gun gö rül me mek te dir. 26 Ge be lik te KML 4 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4

MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ te da vi si ay rı bir bö lüm de da ha de tay lı ola rak ir de len - mek te dir. İma ti nib ve ilaç et ki le şim le ri İma ti nib asıl ola rak ka ra ci ğer de si tok rom P 450 ai le sin - den CYP3A4 ve ya CYP3A5 en zim le ri yar dı mı ile me ta - bo li ze olur. 27 Bu en zim le ri in dük le yen ilaç lar ima ti ni bin plaz ma dü zey le ri ni dü şü re bi lir. CYP3A4/5 en zim le ri ni in dük le yen an ti kon vül zan ilaç lar ve ya ste ro id ler ima ti - nib kul la nan has ta lar da dik kat li kul la nıl ma lı dır. Tam ter - si ola rak, bu en zim le ri in hi be eden ilaç lar kul lan lar da ise plaz ma ima ti nib dü zey le rin de yük sel me ler gö rü le bi lir. İma ti nib ay rı ca CYP2D6 ve CYP2C9 izo en zim le ri ni inhi be ede bil di ği için, bu en zim ler yar dı mı ile me ta bo li ze olan ilaç lar (örn. var fa rin sod yum) bu has ta lar da dik kat li kul la nıl ma lı dır. İma ti nib ve ilaç et ki le şim le ri için da ha de tay lı bil gi için www.fda.gov ad re si ne baş vu ru la bi lir. İma ti nib-he ma to lo jik Yan Et ki ler 3-4. de re ce yan et ki ler ge nel lik le ima ti nib te da vi si nin baş lan gı cı nın ilk bir kaç ayın da gö rül mek le bir lik te te da - vi nin sür dü rül me si ile bu yan et ki le rin sık lı ğın da bir azal - ma ol mak ta dır. BCR-ABL in hi bi tö rü te da vi si sı ra sın da ge li şe bi len si to pe ni le rin ne de ni nin TKİ le rin nor mal hema to po e tik hüc re le re tok si si te sin den çok, has ta nın sağlam, Ph-ne ga tif ke mik ili ği re zer vi nin çev re sel kan sa yım la rı nı dü zelt me ye ye te me me sin den kay nak lan dı ğı dü şü nül mek te dir. 28 Bu dü şün ce yi des tek le yen bir baş ka bul gu, ile ri ev re KML has ta la rın da ima ti nib te da vi si altın da si to pe ni ge liş me oran la rı nın, KE-KML has ta la rı na gö re da ha yük sek bu lun ma sı dır. 29,30 Ay rı ca TKİ te da vi si ön ce sin de uy gu lan mış te da vi le rin ke mik ili ği nin re zer - vi ni azalt mış ola bi le ce ği de unu tul ma ma lı dır. IRIS ça lış ma sın da 18 ay lık ta kip son ra sın da KE- KML has ta la rın da 400 mg/gün ima ti nib te da vi si ile 3-4. de re ce nöt ro pe ni ve trom bo si to pe ni kü mü la tif oran la rı sı ra sıy la %14 ve %8 bu lun muş tur. 14 3-4. de re ce he ma to - lo jik yan et ki ler (nöt ro pe ni, trom bo si to pe ni ve ane mi) ge li şen has ta lar da ge nel lik le ter cih edi len yak la şım si to - pe ni dü ze le ne ka dar te da vi nin ke sil me si ve si to pe ni nin dü zel me sin den son ra te da vi ye tek rar baş lan ma sı dır. Teda vi ye tek rar baş la na bil me si ne ka dar ge çen sü re ge nel - lik le 2-4 haf ta ola bil mek te dir ve ima ti nib do zu nun bir ön ce ki doz la ay nı ol ma sı öne ril mek te dir. Si to pe ni ge li - şen has ta lar da des tek te da vi ler ve bun la ra ek ola rak imati nib doz mo di fi kas yo nu da ha cid di yan et ki ler ge li şi mi so nu cun da uy gu la na bil mek te dir. Ko lo ni sti mu lan faktör ler, in ter lö kin-11 ve erit ro po e ti nin TKİ te da vi si kulla nan KML has ta la rın da uy gu lan ma la rı ile il gi li ba zı öne ri ler ol sa da, bu ajan la rın bu en di kas yon lar da ona yı yok tur ve gün cel kı la vuz lar da erit ro po e zi sti mü le eden ajan la rın mi ye lo id ma lig ni te ler de kul la nıl ma sı nı önerme mek te dir. 26,31 İma ti nib te da vi si baş lan dık tan son ra te da vi nin ilk ayın da haf ta lık, 2. ve 3. ay lar da ay lık, son ra sın da ise her 3 ay da bir tam kan sa yı mı na ba kıl ma sı te da vi ya nı tı ve ge li şe bi le cek yan et ki le rin de ğer len di ril me si açı sın dan önem li dir. Has ta la rın en sık ge li şe bi le cek yan et ki ler konu sun da bil gi len di ril me le ri ve böy le bir du rum oluş tu - ğun da ken di le ri ni ta kip eden he ki me baş vur ma la rı nın ge rek ti ği nin ken di le ri ne bil di ril me si nin yan et ki le rin kon tro lün de önem li ola ca ğı bir ger çek tir. İma ti nib te da - vi si al tın da ge li şe bi le cek he ma to lo jik yan et ki ler ve bu du rum lar da uy gu la na bi le cek yön tem ler Tab lo 3 te özetlen miş tir. İKİN Cİ KU ŞAK Tİ RO ZİN Kİ NAZ İNHİ Bİ TÖR LE Rİ Gün lük kli nik uy gu la ma da ima ti nib te da vi si kul la nı lan KML has ta la rın da üç se bep le (in to le rans, di renç ve ya subop ti mal ya nıt) ikin ci ku şak TKİ le re (da sa ti nib ve ya nilo ti nib) ge çil mek te dir. İkin ci ku şak TKİ ler ya kın geç miş te ba zı ül ke ler de KML has ta la rın da ilk se çe nek teda vi ola rak da ruh sat lan mış tır. İkin ci ku şak TKİ le rin kul la nı mı sı ra sın da da çe şit li yan et ki ler gö rü le bil mek - te dir. Bu bö lüm KML has ta la rın da da sa ti nib ve ni lo ti nib kul la nı mı es na sın da ge li şe bi le cek yan et ki le ri ve bu yan et ki le rin kon tro lün de uy gu la na bi le cek yön tem le ri içermek te dir. Da sa ti nib Kro nik ev re KML has ta la rı nın ikin ci ba sa mak te da vi sin - de kul la nı la cak da sa ti nib do zu gün de tek se fer de 100 mg dır. 26 Hızlanmış ve blas tik ev re KML has ta la rın da öne ri len da sa ti nib do zu ise 140 mg/gün dür. DA SI SI ON (Da sa ti nib ver sus Ima ti nib Study in Tre at ment-naïve CML Pa ti ents) ça lış ma sı ile, da sa ti nib KML has ta la rın da ilk ba sa mak te da vi de en di kas yon ka zan mış ve ba zı ül ke - ler de bu en di kas yon da ruh sat lan mış tır. 33 Da sa ti ni bin birin ci ba sa mak kro nik ev re KML te da vi sin de ki do zu da tek se fer de 100 mg/gün dür. Ge nel lik le iyi to le re edil me - si ne rağ men, da sa ti nib te da vi si sı ra sın da çe şit li yan et ki - ler gö rü le bil mek te dir. 100 mg/gün te da vi si al tın da ge li şe bi le cek yan et ki ler Tab lo 4 te özet len miş tir. Da sa ti nib-he ma to lo jik Yan Et ki ler Ali Zahit BOLAMAN Da sa ti nib kul la nan has ta lar da en sık göz lem le nen yan et ki si to pe ni ler dir. Da ha ön ce den ima ti nib kul la nan hasta lar da, ikin ci ku şak TKİ kul la nı mı so nu cun da ge li şen Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4 5

Ali Zahit BOLAMAN MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ TABLO 3: İmatinib tedavisi altında gelişen 3-4. derece hematolojik yan etkilerin hastalık evresi, imatinib dozu ile ilişkisi ve tedavi yaklaşımları. (Jabbour ve ark.nın yazısından uyarlanmıştır.) 14,29,30,32,33 Klinik Durum/Yan Etki Kronik Evre Hızlanmış Evre Blastik Evre Daha önceki tedavi Tedavi almamış Tedavi almamış (%34); Tedavi almamış daha önceden tedavi almış (%66) İmatinib dozu 400 mg/gün 600 mg/gün 600 mg/gün Ortanca tedavi süresi 19 ay 14 ay 14 ay 10/11 ay 3.7/4 ay Nötropeni (%) 14 20 20 58 63 Trombositopeni (%) 8 9 10 43 62 Anemi (%) 3 5 7 39 52 Klinik Evre ve Yan Etki KE-KML: 3 4. derece nötropeni (MNS* <1,0x10 9 /L) ve/veya trombositopeni (<50x10 9 /L) HE/BE-KML: 4. derece nötropeni (MNS <0,5x10 9 /L) ve/veya trombositopeni (<10x10 9 /L) Yönetim 1 MNS 1.5x10 9 /L ve trombositler 75x10 9 /L olana kadar tedaviyi kes 2 Eski dozdan imatinibi tekrar başla (400 mg/gün) 3 Eğer 400 mg/gün imatinib altında tekrardan MNS <1,0x10 9 /L ve/veya trombositopeni <50x10 9 /L olursa, imatinib dozunu 300 mg/gün yap 1 Sitopeninin KML ilişkili olmadığını ispat et (kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi) 2 Eğer sitopeni lösemi ilişkili değilse, imatinib dozunu 600 mg/gün den 400 mg/gün e düşür 3 Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, imatinib dozunu 400 mg/gün den 300 mg/gün e düşür 4 Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse, MNS 1,0x10 9 /L ve trombositler 20x10 9 /L olana kadar tedaviyi kes, sonra imatinib dozunu 300 mg/gün yap *MNS: Mutlak nötrofil sayısı. si to pe ni oran la rı, ikin ci ku şak TKİ le rin ilk ba sa mak ta kul la nıl dı ğın da ki oran lar dan da ha yük sek tir. Da sa ti ni - bin 100 mg/gün ola rak ikin ci ba sa mak ta kul la nıl ma sı sonu cu has ta lar da ge li şen nöt ro pe ni ve trom bo si to pe ni oran la rı sı ra sıy la %35 ve %23 ola rak tes pit edil miş, da sati nib bi rin ci ba sa mak ta kul la nıl dı ğın da ise bu oran la rın sı ra sıy la %21 ve %10-19 ol du ğu gö rül müş tür. 33-35 Bir baş ka ça lış ma da ikin ci ba sa mak te da vi ola rak 100 mg/gün da sa ti nib kul la nan KE-KML has ta la rın da 3-4. de re ce nöt ro pe ni, trom bo si to pe ni ve ane mi sı ra sıy la %33, %22 ve %10 ola rak bu lun muş tur (Tab lo 4). 36 İle ri ev re (HE- ve BE-KML) has ta lar da 140 mg/gün kul la nıl - dı ğın da sı ra sıy la; trom bo si to pe ni: %63-85; nöt ro pe ni: %58-79; ane mi: %47-52 oran la rın da tes pit edil miş tir. Da sa ti nib te da vi si al tın da ge li şe bi le cek he ma to lo jik yan et ki ler ile bu yan et ki ler ge liş ti ğin de ya pı la cak lar Tab lo 5 te gös te ril miş tir. Da sa ti nib-he ma to lo jik Ol ma yan Yan Et ki ler TABLO 4: Dasatinib 100 mg/gün tedavisi altında gelişebilecek yan etkiler (O'Dwyer ve ark.nın yazısından uyarlanmıştır. 15 ) Yan Etki Tüm dereceler 3-4. derece No % No % Anemi 147 89 16 10 Nötropeni 105 63 55 33 Trombositopeni 100 60 37 22 Sıvı retansiyonu 35 21 2 1 Yüzeyel ödem 23 14 0 0 Plevral effüzyon 12 7 2 1 Baş ağrısı 49 30 1 <1 Diyare 39 23 1 <1 Yorgunluk 33 20 2 1 Bulantı 25 15 1 <1 Deride kızarıklık 19 11 2 1 Miyalji 19 11 0 0 Dispne 17 10 2 1 Periferik ödem 16 10 0 0 Kusma 9 5 1 <1 Pireksi 5 3 1 <1 Sı vı re tan si yo nu Kli nik kul la nım da olan her 3 TKİ nin de kul la nı mı na bağ lı ola rak has ta lar da de ği şik de re ce ler de ve fark lı kli nik şekil ler de sı vı re tan si yo nu göz lem len mek te dir. Da ha ön ce den ima ti nib kul lan mış olan KE-KML has ta - la rı nın, da sa ti nib 100 mg/gün-gün de tek se fer kul la nı mı son ra sın da ki 2 yıl lık ta kip le ri so nu cun da, ilaç iliş ki li yüze yel ödem %17 ora nın da gö rül müş tür an cak bun la rın hiç bi ri 3-4. de re ce de ğil dir. 34,39 Bu yan et ki ne de niy le ilaç te da vi si nin ara ve ril me si ve/ve ya ke sil me si ya da di - ğer TKİ le re ge çil me si ge nel lik le ge rek li ol ma mak ta - dır. 6 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4

MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ Ali Zahit BOLAMAN TABLO 5: Dasatinib tedavisi altında gelişen 3-4. derece hematolojik yan etkileri ve bu yan etkiler geliştiğinde uygulanabilecek tedavi yaklaşımları. (Jabbour ve ark.nın yazısından uyarlanmıştır.) 32-35,37,38 Klinik Durum/Yan Etki Kronik Evre Akselere Evre Blastik Evre Daha önceki tedavi Tedavi almamış Daha önceden tedavi almış Daha önceden tedavi almış Daha önceden tedavi almış Dasatinib dozu 2x50 mg/gün/ 1x100 mg/gün 1x100 mg/gün 1x140 mg/gün 2x70 mg/gün 1x100 mg/gün Ortanca tedavi süresi 24 ay 14 ay 22 ay 15,4 ay 3,1/3,4 ay Nötropeni (%) 21 21 36 59 79 Trombositopeni (%) 10 19 23 64 81-85 Anemi (%) 6 10 13 48 52-76 Klinik Evre ve Yan Etki Yönetim KE-KML: 4. derece nötropeni 1 MNS 1,0x10 9 /L ve trombositler >50x10 9 /L olana kadar tedaviyi kes (MNS <0,5x10 9 /L) ve/veya 2 Eğer sitopenide düzelme 7 gün ise, eski dozdan dasatinibi tekrar başla (1x100 mg/gün) 3. derece trombositopeni (<50x10 9 /L) 3 Eğer 1x100 mg/gün dasatinib altında trombositler <25x10 9 /L ve/veya MNS <0,5x10 9 /L olur ve >7 gün sürerse, birinci maddeyi uygula 4 1x80 mg/gün olarak tekrar başla (ikinci hecme) veya tedaviyi sonlandır (üçüncü hecme) HE/BE-KML: 4. derece nötropeni 1 Sitopeninin KML ilişkili olmadığını ispat et (kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi) (MNS <0,5x10 9 /L) ve/veya 2 Eğer sitopeni lösemi ilişkili değilse, MNS 1,0x10 9 /L ve trombositler >20x10 9 /L olana kadar tedaviyi kes trombositopeni (<10x10 9 /L) 3 Dasatinibi baslangıç dozunda (1x140 mg/gün) tekrar başla 4 Eğer sitopeniler tekrarlarsa, birinci maddeyi tekrarla ve 1x100 mg/gün ile (ikinci hecme) veya 80 mg/gün ile (üçüncü hecme) ile tedaviye başla 5 Eğer sitopeni lösemi ilişkili ise, dasatinib dozunu 1x180 mg/gün e çıkarmayı düşün Plev ral ef füz yon Da ha ön ce den ima ti nib te da vi si al mış KE-KML has ta la - rın da, 100 mg/gün-gün de tek se fer da sa ti nib te da visi ile plev ral ve pe ri kar di yal ef füz yon oran la rı sı ra sıy la %14 (1. de re ce %1, 2. de re ce %10, 3. de re ce %2, 4. de re ce %0) ve %2 (3-4. de re ce %1) bu lun muş tur. 34,39 Kro nik ev re KML has ta la rın da da sa ti nib te da vi si nin ilk ba sa mak ta kul la nıl ma sı so nu cun da, bu ila cın ikin ci ba sa mak ta kulla nıl ma sı na gö re ef füz yon sık lı ğı ge nel lik le da ha dü şük ol mak ta dır. Otuz bir KE-KML has ta sı nın bi rin ci ba sa - mak ta 100 mg/gün-gün de tek se fer da sa ti nib kul lan dı ğı bir faz II ça lış ma da, plev ral ef füz yon 2 has ta da (%6) görül müş ve bun lar dan bi ri nin 3. de re ce de ol du ğu tes pit edil miş tir. 35 Kro nik ev re KML has ta la rı nın bi rin ci ba sa - mak te da vi sin de ima ti nib ile da sa ti ni bin kar şı laş tı rıl dı ğı ran do mi ze bir faz III ça lış ma olan DA SI SI ON ça lış ma - sın da, has ta la rın %10 un da (26/259) ta ma mı 1-2. de re ce olan plev ral ef füz yon ol du ğu gö rül müş tür. İma ti nib teda vi si alan has ta la rın hiç bi rin de plev ral ef füz yon ge liş - me miş tir, tüm ev re ler de sı vı re tan si yon oran la rı ima ti nib ve da sa ti nib kol la rın da sı ra sı ile %42 ve %19 tes pit edilmiş tir. 33 Da sa ti nib te da vi si sı ra sın da plev ral ef füz yon ge liş - tiğin den şüp he le nil di ği du rum lar da (örn. ök sü rük, ne fes dar lı ğı, gö ğüs ağ rı sı) ta nı yı des tek le mek için düz ak ci ğer fil mi çe kil me si öne ril mek te dir. 40 Tek ba şı na ila ca ara ver me ile sı vı ge ri le ye bi le ce ği gi bi, eğer ilaç ke sil me si ile 7 gün için de sı vı da ge ri le me ol maz ise ve ya bas lan gıç ta 3. de re ce ef füz yon da, ilaç ke sil me si ne ek ola rak te da vi - ye di ü re tik ve ste ro id te da vi si ek le ne bi lir. 41 Da sa ti nib teda vi si nin ke sil me si ile be ra be rin de ste ro id te da vi si baş lan ma sı; ön ce 50 mg/gün-2 gün, son ra 30 mg/gün-5 gün, se çi le bi le cek baş ka bir yak la şım dır. 32 Ef füz yon geri le me ye baş la dık tan son ra ilaç da ha dü şük bir doz la tekrar baş la na bi lir (örn. kro nik ev re için 80 mg/gün ve ya 100 mg/gün haf ta da 5 gün, ak se le re ve ya blas tik ev re de ise 2x40-50 mg/gün), 32 eğer ef füz yon da tek rar la ma olur - sa al ter na tif TKİ le rin kul la nı mı dü şü nül me li dir. 4. de re - ce ef füz yon ge li şen has ta lar da ön ce ki sa yı lan te da vi yak la şım la rı na ek ola rak, to ra sen tez ve ok si jen te da vi si uy gu lan ma lı dır. Ef füz yon ge li şi mi açı sın dan çe şit li risk fak tör le rin - den bah se dil mek te dir. İkin ci ba sa mak te da vi de da sa ti nib kul la nan has ta lar da plev ral ef füz yon ge li şi mi açı sın dan gös te ril miş risk fak tör le ri ara sın da ile ri yaş, alt ta ya tan kalp has ta lı ğı, hi per tan si yon, hi per ko les to re le mi, oto im - mün has ta lık lar ve ima ti nib te da vi si al tın da de ri dö kün - tü sü ge liş tir mek sa yı la bi lir. 39,42,43 Ay rı ca alt ta ya tan ak ci ğer has ta lı ğı nın da sı vı ge li şi mi açı sın dan önem li oldu ğu be lir til mek te dir. İle ri ev re has ta lar da kro nik ev re olan la ra gö re da sa ti nib te da vi si al tın da plev ral ef füz yon ge liş me sık lı ğı da ha faz la dır. Ay rı ca da sa ti ni bi gün de tek Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4 7

Ali Zahit BOLAMAN se fer alan has ta lar da, bö lün müş iki doz da alan la ra gö re ef füz yon sık lı ğı da ha az dır. Gün lük pra tik te, se çil me miş has ta grup la rın da ki plev ral ef füz yon ge liş me oran la rı nın, kli nik ça lış ma lar da göz lem le nen oran lar dan da ha yük sek ol du ğu nun gös te ril di ği ça lış ma lar da mev cut tur. 44,45 Da sa ti nib kul la nan has ta lar da ki plev ral ef füz yon ge li şi mi nin pa to ge ne zi tam ola rak bi lin me mek te dir. Trom bo sit kay nak lı bü yü me fak tör re sep tör le ri nin-pla - te let De ri ved Growth Fac tor Re cep tor (PDGFR) in hi bis - yo nu nun ve ya si to tok sik T ve do ğal öl dü rü cü-na tu ral Kil ler (NK) hüc re le rin klo nal ço ğal ma sı nın ef füz yon geli şi min den so rum lu ola bi le ce ği dü şü nül mek te dir. 46 Plevral ef füz yon ge li şen has ta lar da oto im mün has ta lık la rın da ha faz la gö rül me si, bu has ta lar da ön ce ki ima ti nib te davi si al tın da de ri dö kün tü sü ge liş me si ve ya plev ral sı vı ve do ku lar da len fo sit ar tı şı pa to ge ne zin im mün ol ma ola sı - lı ğı nı güç len dir mek te dir. 42,43,47 Da sa ti ni bin T ve NK hücre le rin de klo nal ço ğal ma ya pa bil di ği gös te ril miş 48,49 ve len fo si toz olan has ta lar da tam ve uzun sü re li ya nıt la rın gö rül dü ğü be lir til miş tir. 48 Kar di yo tok si si te Kar di yo tok si si te TKİ le rin sey rek gö rü len an cak cid di bir yan et ki si dir. 50 Da sa ti nib baş la na cak has ta la rın te da vi ön ce sin de kalp has ta lık la rı açı sın dan ir de len me le ri uygun dur. EKG de QT uza ma sı için risk ta şı yan has ta lar da (örn. hi po ka le mi, hi po mag ne ze mi ve ya kon je ni tal uzun QT sen dro mu olan; ve ya QT yi uzat tı ğı bi li nen an ti a rit - mik ve yük sek doz an tra sik lin te da vi si gi bi ilaç la rı kulla nan has ta lar) da sa ti nib dik kat li kul la nıl ma lı dır. Bu tür has ta lar da ara lık lı ola rak EKG kon tro lü ya pıl ma sı uy gun ola cak tır. Te da vi ön ce sin de ki hi po ka le mi ve hi po mag - ne ze mi dü zel til dik ten son ra da sa ti nib te da vi si ne baş lan - ma lı dır. 32 Gas tro in tes ti nal yan et ki ler ve gas tro in tes ti nal ka na ma MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ Ti ro zin ki naz in hi bi tör te da vi si ni ge rek ilk, ge rek se ikin - ci ba sa mak ta kul la nan has ta lar da ha fif de re ce de (1-2. dere ce) gas tro in tes ti nal yan et ki ler gö rü le bil mek te dir. 33,40 Da sa ti nib kul la nır ken gas tro in tes ti nal ya kın ma la rı olan has ta lar ila cı eğer ye mek ile bir lik te ve ya bol su ile içtik le rin de bu ya kın ma lar aza la bil mek te dir. Da ha şiddet li ol gu lar da an ti di ya re ve an ti e me tik ajan la rın kul la nıl ma la rı ge re ke bi lir. Bu te da vi ler le de dü zel me yen ol gu lar da TKİ te da vi si ne ara ve ril me si ve/ve ya al ter na tif TKİ te da vi si ne ge çil me si uy gun ola bi lir. İkin ci ba sa mak ta da sa ti nib te da vi si alan KE-KML has ta la rın da 3-4. de re ce ala nin ami not rans fe raz (ALT), AST ve ya bi li ru bin yük sek li ği gö rül me ora nı %0-<1 olarak bu lun muş tur. 35,40 He pa tik tok si si te ve ya la bo ra tu var test le rin de ki bo zuk luk lar ge nel lik le ha fif dü zey de dir ve ila ca ara ve ril me si ve/ve ya doz aza tıl ma sı ile üs te sin den ge li ne bi lir. Da sa ti nib ile bir lik te kul la nı lan ve he pa to - tok si si te ya pa bi le cek ilaç lar (örn. pa ra se ta mol) ve ya mad de ler (örn. al kol) var sa, on la rın da kul la nı mı na ara ve ril me si ge rek mek te dir. Da sa ti nib kul la nan has ta lar da ka na ma lar gö rü le bi - lir ve bu yan et ki özel lik le mer ke zi si nir sis te mi ka na - ma sı şek lin de ge li şir se ölüm cül ola bi lir. İkin ci ba sa mak te da vi si ola rak 100 mg/gün-gün de tek se fer da sa ti nib kul la nan KE-KML has ta la rın da 3-4. de re ce GİS ka na ma ora nı %1 bu lun muş tur. 40 Ay rı ca li te ra tür de da sa ti nib kul la nır ken, ko lit ve rek tal ka na ma tes pit edi len KML ol gu la rı da var dır. 51 DA SI SI ON ça lış ma sı nın da sa ti nib ko lun da tüm de re ce ler de ol mak üze re, ka na ma %5 oranın da tes pit edil miş tir, bu has ta la rın sa de ce bi rin de kana ma 3-4. de re ce dir. 33 Anam ne zin de ka na ma öy kü sü olan ve trom bo sit fonk si yon la rı nı in hi be eden ve ya an ti ko a gü lan kul la nan has ta lar da da sa ti nib kul la nır ken dik kat li olun ma lı dır. Cid di GİS ka na ma sı olan ol gu lar da, da sa ti nib te da vi si ne ara veril me si ve kan ürün le ri nin trans füz yo nu ge rek li ola bi lir. 40 Me ta bo lik komp li kas yon lar Da sa ti nib kul la nan KE-KML has ta la rın da 3-4. de re ce hi po fos fa te mi gö rül me sık lı ğı %10 dur. 40 Ay rı ca TKİ kul la nan has ta lar da hi po po ta se mi, hi per po ta se mi, hipo nat re mi ve hi po kal se mi ge li şi mi de bil di ril miş tir. Kardi yo tok si si te ris ki ne de niy le elek tro lit dü zey le ri nin da sa ti nib baş lan ma sın dan ön ce kon trol edil me si ve eğer dü şük lük mev cut ise, TKİ te da vi si ön ce sin de bu dü şük - lü ğün dü zel til me si ge rek mek te dir. Der ma to lo jik yan et ki ler Da ha ön ce den ima ti nib kul lan mış KE-KML has ta la rın da 100 mg/gün-gün de tek se fer da sa ti nib te da vi si ile de ri de kı za rık lık ve ka şın tı sık lı ğı sı ra sıy la %17 ve %10 bu lun - muş tur. 34 DA SI SI ON ça lış ma sı nın da sa ti nib ko lun da deri de kı za rık lık ge li şen has ta la rın ora nı %11 dir. 33 3-4. de re ce olan der ma to lo jik yan et ki le rin sık lı ğı <%3 ola rak tes pit edil miş tir. Ge nel lik le bu yan et ki ler ila ca ara veril me si ve/ve ya an ti his ta mi nik ve to pi kal ste ro id te da - vi le ri ile ge ri ler. Oral ste ro id te da vi si da ha cid di olan ol gu lar da kul la nı la bi lir. 52 Da sa ti nib ve ilaç et ki le şim le ri Da sa ti nib CYP3A4 en zi mi için bir subs trat tır. Bu enzi mi in hi be eden ilaç la rın da sa ti nib ile bir lik te kul la - 8 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4

MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ nıl ma sı so nu cu da sa ti ni bin plaz ma kon san tras yon la - rın da ar tış gö rü le bi lir. Grey furt su yu bir CYP3A4 enzi mi in hi bi tö rü dür ve da sa ti nib kul la nan has ta lar grey frut su yu tü ket mek ten ka çın ma lı dır. CYP3A4 inhi bi tö rü ve da sa ti ni bi bir lik te kul lan ma sı ge re ken hasta lar ola sı tok si si te ler açı sın dan ya kın dan iz len me li dir. CYP4A4 en zi mi nin kuv vet li in hi bi tö rü ile bir lik te dasa ti nib kul la nan has ta lar da, 100 mg/gün da sa ti nib kulla nan lar da 20 mg/gün, 140 mg/gün kul la nan lar da ise 40 mg/gün doz azal tıl ma sı na gi dil me si uy gun ola bi lir. 41 CYP3A4 in hi bi tör te da vi si ke si len has ta lar da, da sa ti - nib do zu nun tek rar art tı rıl ma sı için 1 haf ta bek len me - li dir. CYP3A4 en zi mi ni in dük le yen bir ilaç ile bir lik te da sa ti nib kul la nan has ta lar da, da sa ti ni bin plaz ma konsan tras yon la rın da dü şüş gö zü ke bi lir. Bu ilaç la rı bir lik te kul lan ma sı ge re ken has ta lar da da sa ti nib do zu nun art tı - rıl ma sı ge re ke bi lir. Da sa ti ni bin emi li mi mi de ph sın dan et ki len di ği için, an ti a sid kul la nan has ta lar, bu ilaç la rı nı da sa ti nib al ma dan 2 sa at ön ce sin de ve son ra sın da kullan ma ma lı dır. Pro ton pom pa sı in hi bi tö rü ve H 2 re sep - tör blo ke ri kul la nan ay nı ne den den do la yı da sa ti ni bin bi yo ya rar la nı mı nı azal ta bi lir. 40 Da sa ti nib kul la nan has ta lar da ge li şe bi le cek ilaç etki le şim le ri Tab lo 6 da özet len miş tir. Da sa ti nib te da vi si baş lan ma dan ön ce has ta la rın ilaç anam nez le ri nin alınma sı ve da sa ti nib ile bir lik te kul la nı lan ilaç la rın sor gu - lan ma sı ola sı ilaç et ki le şim le ri nin ve tok si si te le rin ön len me si açı sın dan önem li dir. Ni lo ti nib Ni lo ti nib ima ti ni be kim ya sal ya pı sı ne de niy le ben zer özel lik ler ta şı yan an cak in vit ro ola rak ima ti nib me si - lat tan 10-50 kat da ha et kin olan bir ikin ci ku şak TKİ - dir. 53 Ni lo ti nib, da ha ön ce ki ça lış ma lar da ima ti ni be di renç li ya da ima ti nib te da vi si ne ya nı tın bo zul du ğu has ta lar da 2x400 mg/gün do zun da kul la nıl mak tay ken, çok mer kez li, ran do mi ze 3 kol lu (ni lo ti nib 600 mg/gün vs. ni lo ti nib 800 mg/gün vs. ima ti nib 400 mg/gün) bir faz III ça lış ma olan ENESTnd (Eva lu a ting Ni lo ti nib Effi cacy and Sa fety in Cli ni cal Tra ils-newly Di ag no sed Pa ti ents) ile ge rek 2x300 mg/gün ge rek se 2x400 mg/gün do zu nun ben zer dü zey de ima ti ni be gö re da ha er ken ve yük sek ya nıt oluş tur ma sı so nu cun da ye ni ta nı KE-KML has ta la rın da bi rin ci ba sa mak te da vi de kul la nıl mak üze - re FDA dan Ha zi ran 2010 ta ri hin de en di kas yon al mış - tır. 54,55 Ni lo ti nib kul la nan has ta lar da ba zı yan et ki ler gö rü le bil mek te dir. Sık gö rü len yan et ki ler Tab lo 7 de özet len miş tir. Ni lo ti nib-he ma to lo jik Yan Et ki ler Ali Zahit BOLAMAN TABLO 6: Dasatinib kullanan hastalarda gelişebilecek ilaç etkileşimleri. 40,41 Dasatinib kullanan hastalarda plazma konsantrasyonunu değişebilen ilaçlar Alfentanil Pimozid Astemizol Kinidin Terfenadin Sirolimus Sisaprid Takrolimus Siklosporin Ergot alkaloidleri Fentanil Dasatinibin plazma konsantrasyonunu arttırabilen ilaçlar Ketokonazol İndinavir İtrakonazol Nefazodon Eritromisin Nelfinavir Klaritromisin Sakuinavir Ritonavir Telitromisin Atazanavir Vorikonazol Dasatinibin plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar Deksametazon Sarı Kantaron (St. John s wort-hypericum perforatum) Fenitoin Antiasidler Karbamazepin H 2 blokerler Rifampisin Proton pompası inhibitörleri Fenobarbital TABLO 7: Nilotinib tedavisi altında gelişebilecek yan etkiler (O'Dwyer ve ark.nın yazısından uyarlanmıştır.) 15,54 Yan Etki Tüm dereceler 3-4. derece No (%) No (%) Nötropeni Belirtilmemiş (29) Trombositopeni Belirtilmemiş (29) Deride kızarıklık 79 (28) 9 (3) Bulantı 66 (24) 3 (1) Kaşıntı 67 (24) 3 (1) Yorgunluk 52 (19) 3 (1) Baş ağrısı 52 (19) 5 (2) Kabızlık 34 (12) 0 Diyare 32 (11) 6 (2) Bulantı 30 (11) 2 (<1) Miyalji 23 (8) 3 (1) Ekstremitede ağrı 13 (5) 2 (<1) AST yüksekliği Belirtilmemiş (1) ALT yüksekliği Belirtilmemiş (4) Lipaz yüksekliği Belirtilmemiş (14) Ti ro zin ki naz in hi bi tö rü te da vi si kul la nan KML has ta la - rı nın ço ğun da si to pe ni ler gö rü lür. Si to pe ni gö rü len hasta lar ço ğun luk la ile ri ev re (HE, BE) has ta lar dır. 3-4. de re ce he ma to lo jik yan et ki ler ge nel lik le te da vi nin ilk bir ayı içe rin de göz lem le nir. Ni lo ti nib kul la nan has ta - lar da he ma to lo jik yan et ki ler te da vi ye ara ve ril me si nin ve/ve ya doz azal tı mı nın en sık gö rü len ne de ni dir. 54,55-58 Ni lo ti ni bin ilk ba sa mak ta kul la nıl ma sın da ge li şen 3-4. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4 9

Ali Zahit BOLAMAN MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ TABLO 8: Nilotinib tedavisi altında gelişen 3-4. derece hematolojik yan etkileri ve bu yan etkiler geliştiğinde uygulanabilecek tedavi yaklaşımları. (Jabbour ve ark.nın yazısından uyarlanmıştır.) 32,55,57,61-63 Klinik Durum/Yan Etki Kronik Evre Hızlanmış Evre Blastik Evre Daha önceki tedavi Tedavi almamış Daha önceden tedavi almış Daha önceden tedavi almış Daha önceden tedavi almış Nilotinib dozu 2x400 mg/gün 2x300 mg/gün 2x400 mg/gün 2x400 mg/gün 2x400 mg/gün 2x400 mg/gün Ortanca tedavi süresi 17 ay 14 ay 14 ay 18.7 ay 9 ay Belirtilmemiş Nötropeni (%) 12 12 10 31 42 67 Trombositopeni (%) 11 10 12 30 41 62 Anemi (%) 5 3 3 11 25 42 Klinik Evre ve Yan Etki Yönetim KE/HE-KML: 3-4. derece nötropeni 1 MNS 1.0x10 9 /L ve trombositler >50x10 9 /L olana kadar tedaviyi kes ve sonrasında eski dozla tedaviye tekrar başla (MNS <1.0x10 9 /L) ve/veya 2 Eğer sitopeni iki haftadan uzun sürerse, tedaviye daha düşük dozla (400 mg/gün) başla trombositopeni (<50x10 9 /L) de re ce mi ye lo süp res yon oran la rı ikin ci ba sa mak ta kul lanıl dı ğın da ki oran la ra gö re da ha dü şük tür (ENESTnd çalış ma sın da trom bo si to pe ni %10-12, nöt ro pe ni %20, ane mi %3 buna karşılık 2101 ça lış ma sın da trom bo si to - pe ni %30, nöt ro pe ni %31, ane mi %11) (Tab lo 8). 54,55,58 Ni lo ti nib ve di ğer TKİ ler kon van si yo nel ke mo te - ra pö tik ler gi bi mu ko zal ba ri yer ha sa rı yap ma dık la rı için bu ilaç la rı kul la nan has ta lar da ge li şen nöt ro pe ni de (3-4. de re ce de bi le) cid di en fek si yon ris ki ge nel lik le yük sek de ğil dir. Si to pe ni ge liş tik ten son ra ilk ay haf ta lık kon t- rol uy gun ola bi lir. Eğer si to pe ni dü ze lir se, üçün cü ayın so nu ca ka dar ay lık tam kan sa yı mı kon tro lü ya pıl ma lı - dır. 59 1-2. de re ce de si to pe ni le ri olan lar da her han gi bir mü da ha le ya pıl ma sı öne ril mez an cak has ta ya kın ta kip edil me li dir. 60 Cid di ve ısrar cı nöt ro pe ni ol gu la rın da kolo ni sti mü lan fak tör uy gu la ma sı dü şü nü le bi lir. 31 An - cak gün lük pra tik te ge rek ilk ba sa mak ge rek se ikin ci ba sa mak ni lo ti nib te da vi sin de ko lo ni sti mü lan fak tör kul la nıl ma ge re ği genel lik le ol ma mak ta dır. Ni lo ti nib kul la nan has ta lar da ge li şe bi le cek 3-4. de re ce he ma to lo - jik yan et ki ler ile bu yan et ki ler ge liş ti ğin de ya pı la cak lar Tab lo 8 de özet len miş tir. Ni lo ti nib-he ma to lo jik Ol ma yan Yan Et ki ler Kar di yo tok si si te Kon van si yo nel ke mo te ra pi ajan la rı na gö re TKİ ler da ha az tok si si te gös ter se ler de, TKİ kul la nan has ta lar da kardi yak komp li kas yon lar gö rü le bi lir. Kalp do ku su ABL eks pre se eder ve tüm TKİ ler ABL yi in hi be eder, bu da kar di yak komp li kas yon la rın ge liş me ne de ni ola rak düşü nül mek te dir. Ni lo ti ni bin kar di yak re po la ri zas yo nu etki le di ği ve QT in ter va li ni uza ta bil di ği bi lin mek te dir. 2101 ve ENACT (Ex pan ding Ni lo ti nib Ac cess in Cli ni - cal Tri als) ça lış ma la rın da, has ta la rın %1 in de QTc inter val >500 ms. bu lun muş tur. 58,64 Grup po Ita li a no Malat ti e EMa to lo gic he dell A dul to (GI ME MA) ve MD Ander son Can cer Cen ter (MDACC) ça lış ma la rın da ise, has ta la rın <%1 in de QT >500 ms. tes pit edil miş tir an - cak bun la rın hiç bi ri 3-4. de re ce de ğil dir. 56,57 ENESTnd ça lış ma sın da, has ta la rın hiç bi rin de QTc in ter va li >500 ms. ol ma mış tır ve hiç bir has ta da baş lan gıç de ğer le ri - ne gö re sol ven tri kül ejek si yon frak si yo nu azal ma mış - tır. 55 Ni lo ti nib kol la rın da ki has ta la rın hiç bi rin de tor sa des de po in tes tes pit edil me miş tir. Her ne ka dar bu ça lış ma lar ni lo ti nib ile kar di yak komp li kas yon geliş me sık lı ğı nın dü şük ol du ğu nu gös ter miş ol sa da, bu komp li kas yon ge liş ti ği has ta lar da cid di so nuç lar do ğu - ra bi lir. Ni lo ti nib te da vi si ön ce sin de has ta lar dan kalp has talık la rı açı sın dan anam nez alın ma lı dır. Te da vi ön ce sin de ve sı ra sın da se rum elek tro lit dü zey le ri (öz. po tas yum ve mag nez yum) ta kip edil me li dir. Te da vi baş lan gı cın da, te da vi baş lan gı cın dan 7 gün son ra, kli nik ola rak ge rek du yu lan du rum lar da ve ilaç do zun da de ği şik lik ya pıl - dı ğın da EKG çe ki mi ya pıl ma lı dır. 32 Ay rı ca has ta lar nilo ti nib tab le ti al ma dan 2 sa at ön ce sin de ve 1 sa at son ra sın da ye mek ye me me le ri ko nu sun da uya rıl ma lı dır. CYP3A4 izo en zi mi ni in dük le yen ve ya in hi be eden ilaç ve ya gı da lar dan (örn. grey furt su yu) ka çı nıl ma lı dır. Konje ni tal uzun QT sen dro mu olan has ta lar da ni lo ti nib kulla nıl ma sı öne ril me mek te dir. 32 Ni lo ti nib te da vi si es na sın da QTc in ter va li uza yan has ta lar da; (1) Eğer QTc >480 ms. ise, te da vi son lan dı rı - lır, eğer se rum po tas yum ve mag nez yum dü zey le ri dü şük ise dü zel ti lir ve QT in ter va li ni uza ta bi le cek ilaç la rın varlı ğı sor gu la nır, (2) <2 haf ta sü re için de QTc <450 ms. ve ba zal de ğe rin <20 ms. dü ze yi ne ge ri ler se, ön ce ki doz dan ila ca tek rar baş la nır, (3) 2 haf ta son ra sın da QTc 450-480 10 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4

MULTIPL MYELOM TANISI VE TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ ms. olur sa, ni lo ti nib do zu 400 mg/gün e in di ri lir, (4) Doz azal tıl dık tan son ra ye ni den QTc in ter va li >480 ms. olur - sa te da vi son lan dı rı lır. 32 Gas tro in tes ti nal yan et ki ler, he pa to tok si si te ve pan kre as en zim yük sek lik le ri Ni lo ti nib kul la nan has ta lar da gas tro in tes ti nal yan et ki ler gö rü le bil mek te dir (Tab lo 7). Bu lan tı, kus ma ve di ya re, ni lo ti ni bi bi rin ci ba sa mak te da vi ola rak kul la nan has ta - lar da ikin ci ba sa mak ta kul la nan la ra gö re da ha az sık lık - ta gö rül mek te dir. 54,55-57 ENESTnd ça lış ma sın da, bu lan tı; ni lo ti nib 600 mg/gün, ni lo ti nib 800 mg/gün ve ima ti nib kol la rın da sı ra sıy la %12, %20 ve %31 oran la rın da bulun muş tur. 55 Ge ne ay nı ça lış ma da, di ya re; ni lo ti nib 600 mg/gün, ni lo ti nib 800 mg/gün ve ima ti nib kol la rın da sıra sıy la %8, %7 ve %21 oran la rın da dır. Bu lan tı ve di ya - re yan et ki si olan has ta la rın ta ma mın da bu yan et ki ler 1. de re ce ola rak gö rül müş tür. Di ya re sık lık la dış kı la ma fre kan sın da ar tış ile kendi si ni bel li eder ve ni lo ti nib te da vi si ne baş lan dı ğı ilk dönem ler de gö rül dük ten son ra bir kaç haf ta içe ri sin de ge nel lik le nor ma le dö ner. Eğer ge re kir se, an ti e me tik ve an ti di ya re ilaç lar kul la nı la bi lir. Bu yan et ki ler ne de niy - le ni lo ti nib te da vi si ne ara ve ril me si ve/ve ya doz azal tıl - ma sı ço ğun luk la ge rek me mek te dir. Ka ra ci ğer fonk si yon test le rin de bo zul ma ni lo ti nib te da vi si sı ra sın da sık gö rü len bir yan et ki dir. ENESTnd ça lış ma sı nın ni lo ti nib 600 mg/gün ko lun da ki has ta la rın %66 sın da ALT yük sek li ği tes pit edil miş tir (3-4. de re ce; %4), yi ne ay nı kol da AST yük sek li ği has ta la rın %40 ın- da (3-4. de re ce; %1) gö rül müş tür. Ni lo ti nib 800 mg/gün ko lun da bu oran lar ALT için %73 (3-4. de re ce; %9), AST için %48 (3-4. de re ce; %3) bu lun muş tur. 55 Ni lo ti nib ikin ci ba sa mak te da vi de de kul la nıl dı ğın da ALT ve AST de ğer le rin de yük sel me ler gö rü le bi lir. 58,64 Faz II ça lış ma olan GI ME MA ve MDACC ça lış ma la rın da, ni lo ti nib teda vi si ne ara ve ril me si ve doz azal tıl ma sı nın en sık ne de - ni ka ra ci ğer en zim le ri nin yük sel me si ol muş, an cak has ta la rın hiç bi rin de bu ne den le ni lo ti nib te da vi si nin son lan dı rıl ma sı ge rek me miş tir. 56,57 Ni lo ti ni bin kli nik ça lış ma la rın da en sık gö rü len ve te da vi ye ara ve ril me si ne ne den olan bi yo kim sa yal bozuk luk bi li ru bin yük sek li ği dir. 55-58,64 Bi li ru bin yük sek li - ği için ge no ti pik fark lı lık la rın risk fak tö rü ola bi le ce ği gös te ril miş, ni lo ti nib te da vi si ile iliş ki li bi li ru bin yüksek li ği nin, ni lo ti ni bin UDP-gli ko sil trans fe raz-1 po li - pep tid A1 (UGT1A1) en zi mi ni in hi be et me si ile hi per bi li ru bi ne mi ye yat kın lı ğı art tı ran ge ne tik po li - mor fiz min var lı ğı (Gil bert sen dro mu) ne de niy le oluş tu - Ali Zahit BOLAMAN ğu be lir til miş tir. 54,65 Hi per bi li ru bi ne mi ge rek ENESTnd ça lış ma sın da (ni lo ti nib 600 mg/gün ko lun da; tüm de re - ce ler de %53, 3-4. de re ce %4, ni lo ti nib 800 mg/gün kolun da; tüm de re ce ler de %62, 3-4. de re ce %8), ge rek se ikin ci ba sa mak kul la nıl dı ğın da (tüm de re ce ler de %72, 3-4. de re ce %7) ben zer oran lar da bu lun muş tur. 55,58 Ni loti nib iliş ki li bi li ru bin yük sek li ği, te da vi ye ara ve ril dik - ten son ra ge ri ler ve kli nik ola rak se lim gi diş li dir. Ba zen doz de ği şik li ği yap mak sı zın yük sel miş bi li ru bin dü zey - le ri nor ma le iner ve eğer be ra be rin de ALT ve AST de ğerle rin de yük sek lik yok ise, ni lo ti nib te da vi si ne de vam edil me si se çi le bi le cek bir yol dur. Ni lo ti nib te da vi si nin ami laz ve li paz dü zey le rin de yük sel me ye ne den ol du ğu gös te ril miş tir (Tab lo 7). 54-57 An cak akut pan kre a tit in si dan si çok dü şük tür, ENACT ça lış ma sın da ki 1793 has ta nın 27 sin de (%1,5) pan kre a - tit ne de niy le ge çi ci ola rak ni lo ti nib te da vi si ne ara veril miş, bu has ta lar dan sa de ce 4 ün de te da vi ta ma men son lan dı rıl mış tır. 64 Ni lo ti ni bin bi rin ci ba sa mak ta kulla nıl dı ğı GI ME MA ça lış ma sın da, kli nik ola rak pankre - a tit ol gu su ta rif edil me miş, an cak çe şit li oran lar da pan kre as en zim yük sek lik le ri ol du ğu be lir til miş tir (li paz yük sek li ği; tüm de re ce ler de %29, 3-4. de re ce %8, ami laz yük sek li ği; tüm de re ce ler de %18 3-4. de re ce %4). 56 ENESTnd ça lış ma sın da li paz yük sek li ği nin, ni lo ti nib 600 mg/gün ko lun da; tüm de re ce ler de %24, 3-4. de re ce %6, ni lo ti nib 800 mg/gün ko lun da ise tüm de re ce ler de %29, 3-4. de re ce %6, ami laz yük sek li ği nin, ni lo ti nib 600 mg/gün ko lun da; tüm de re ce ler de %15, 3-4. de re ce %<1, ni lo ti nib 800 mg/gün ko lun da ise tüm de re ce ler de %18, 3-4. de re ce %1 ol du ğu gö rül müş tür. 55 Ay nı ça lış ma da 8 pan kre a tit ata ğı (600 mg/gün ko lun da 3 atak, 800 mg/gün ko lun da 5 atak) ta rif len miş, bun lar dan sa de ce bi rin de 3-4. de re ce yan et ki göz len di ği için ni lo ti nib te da vi si tama men son lan dı rıl mış tır. Ni lo ti nib te da vi si ne baş lan ma dan ön ce ami laz ve li paz dü zey le ri ne ba kıl ma sı öne ril mek te dir. 59 Eğer başlan gıç de ğer le ri nor mal se, 3 ay da bir tek rar lan ma la rı uy gun dur. Pan kre as en zim yük sek lik le ri ge nel lik le se - lim gi diş lidir ve kı sa sü re de dü ze lir. 66 Ni lo ti nib te da vi si al tın da pan kre as en zim le ri yük se len has ta lar da, en zim yük sek li ği ya pa bi le cek ko mor bi di te ler ve/ve ya ilaç lar sor gu la nır, te da vi ye ara ve ri lir, li paz ve ami laz dü zey le - ri 1. de re ce ol du ğun da ni lo ti nib tek rar 400 mg/gün olarak baş la nır. 67 Ni lo ti nib te da vi si sı ra sın da la bo ra tu var test le rin de anor mal lik ler ge li şen has ta la rın ço ğun da ge rek li mü da - ha le ler ya pıl dı ğın da te da vi ye de vam et mek müm kün ola cak tır. Kro nik ev re KML has ta la rı nın sa de ce Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2008, 4 11