LUDWIG SINIFLAMASI VE SAVIN SAÇ DANSİTE SINIFLAMASININ KARŞILAŞTIRILMASI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERMATOLOJİ KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr.Adem KÖŞLÜ KADINLARDA GÖRÜLEN ANDROGENETİK ALOPESİDE LUDWIG SINIFLAMASI VE SAVIN SAÇ DANSİTE SINIFLAMASININ KARŞILAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) DR. EDA KUMBASAR İstanbul, 2005

İÇİNDEKİLER Sayfa No Teşekkür...3 Giriş...4 Genel Bilgiler...4-36 Materyal ve Metod...37-38 Bulgular...39-47 Tartışma...48-52 Özet...53 Kaynaklar...54-59 2

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca sağladığı akademik çalışma ortamından, hekimlik görgü ve becerilerimin gelişmesine katkılarından dolayı sayın Hocam Doç.Dr.Adem Köşlü ye, Rotasyonlarım boyunca eğitimime katkıda bulunan 3.Dahiliye klinik şefi Uzman Dr.Fatih Borlu ile Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji klinik şefi Uzman Dr.Serdar Özer e Uzmanlık eğitimim boyunca eğitimime sağladığı katkılarından ve tezimin hazırlanmasındaki yardımlarından dolayı klinik şef muavinimiz sayın Doç.Dr.İlknur Altunay a, Asistanlık hayatım boyunca bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan başasistanlarım Uzman Dr.Gonca Gökdemir ve Uzman Dr.Tuğba Rezan Ekmekçi ye, Birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarım Dr. Özgür Yürüker, Dr. İlteriş Oğuz Topal, Dr. Aslı Küçükünal, Dr.Koray Özkan, Dr.Neslihan Fişek ve Dr. Safiye Kutlu ya, Yardımlarımdan dolayı klinik hemşire ve personeline, Tüm tıp eğitimim ve asistanlığım boyunca hep yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen annem, babam ve ablama, Saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr.Eda Kumbasar 3

GİRİŞ Androgenetik alopesi (AGA), genetik olarak belirlenmiş kişilerde periferal androjenlerin etkisiyle terminal kılların vellus kıllarına dönüşmesiyle karakterize nonsikatrisyel bir alopesidir. Her iki cinste puberteden sonra en sık görülen saç dökülmesidir. Androgenetik alopesi, erkekte ve kadında farklı fenotipte görülmektedir. Klinisyenler, erkeklerde AGA tanısını tipik paternden dolayı fizik muayene ile kolaylıkla koyabilirler. Fakat kadınlarda görülen AGA, fenotipik olarak diğer saç hastalıkları ile karışabildiğinden, tanı koymada dermatologlar zorluk yaşamaktadır. Detaylı bir anamnez, fizik muayene ve bazı klinik ipuçları ile ayırıcı tanıdaki hastalıklar ekarte edilebilir. Bugüne kadar kadınlarda görülen AGA ile yapılan sınıflamalar arasında en çok kabul görmüş olan Ludwig sınıflaması, frontal saç çizgisinin korunduğunu ve santroparietal bölgedeki saçlarda difüz seyrelmeyi tanımlamaktadır. Daha sonraki yıllarda geliştirilen sınıflamalardan biri olan Savin saç dansite sınıflaması ise, saçın tepe kısmında orta hattaki seyrelmenin sonucundaki genişlemeyi değerlendirmektedir. Kadınlarda görülen AGA nin klinik tanısında, ayırıcı tanıdaki hastalıkların ekarte edilmesinde yaşanan güçlükler, yeni klasifikasyonlara ihtiyaç doğurmaktadır. Daha önce Ludwig ve Savin saç dansite sınıflaması ile ilgili klinik çalışmalar yapılmış olsa da, literatürde AGA tanısında bu iki sınıflamayı karşılaştıran herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Biz de yapmış olduğumuz bu çalışmada, kadınlarda görülen AGA tanısında Ludwig ve Savin saç dansite sınıflamasını karşılaştırmayı amaçladık. 4

GENEL BİLGİLER KILIN EMBRİYOLOJİSİ İnsan fetüsünde gestasyonel dönemin yaklaşık 9. haftasında kaş, üst dudak ve çene bölgesinde ilk primordiyal kıl folikülleri gelişmeye başlar (1,2). Geri kalan foliküller sefalokodal yönde 4. veya 5. gestasyonel haftada görülmeye başlar. Fetus derisi büyüdükçe primer ve sekonder foliküller oluşur. Sekonder folikül, primer folikülün her iki tarafında oluşur ve 3 kılın tipik gruplaşmasına neden olur. Foliküler morfogenez epitel ve mezenkim hücreleri arasında oluşan sinyal etkileşimi ile başlar. Kıl folikül gelişimi için ilk sinyal mezenkimden gelir ve epidermisin kalınlaşmasına ve böylece plakodun oluşmasına neden olur. Plakodtan gelen sinyaller sonucunda dermal hücrelerde yoğunlaşma olur ve ikinci dermal sinyal sayesinde epitel hücreleri dermise doğru hareket eder ve kıl germi oluşur. Folikül germi dermise doğru uzar, foliküler neogenez gerçekleşir. Mezenkimal hücreler epidermal kordu sarar, foliküler kılıf oluşur. Epitel kordun üst kısmı yassılaşır ve bulbusun matriks kısmı meydana gelir. Folikül uzamaya devam ettikçe posterior yüzün dış kök kılıf hücrelerinde 2 poş oluşur. Üstteki poştan sebase bez, alttaki poştan bulge (çıkıntı) alanı oluşur. Bu alana daha sonra erektör pili kası yapışır. Bulge alanı kıl büyümesinde anahtar role sahiptir çünkü bu alan kıl folikül epitel kök hücrelerini içermektedir. Prekortikal alandaki matriks keratinositlerden kıl sapı ve iç kök kılıfı gelişir. Pigmentasyondan sorumlu olan melanositler anagen folikülün proksimal bulbus kısmında yer alır. Dış kök kılıfının çıkıntı alanındaki hücrelerden geliştiği düşünülmektedir (2). KILIN ANATOMİSİ Anagen kılın anatomisi: Anagen kılda 4 zon bulunmaktadır. Derinden yüzeye doğru olan bu zonlar sırasıyla şunlardır: 5

1) Kıl bulbusu 2) Suprabulbar zon 3) İstmus 4) İnfundibulum Kıl bulbusu, genellikle yağ dokusunda lokalize olup kıl matriksinden ve kıl papillasını çevreleyen bazofilik germinatif tabakadan oluşmaktadır. Kıl papillası mezenkimal yapıdan gelişmiştir. Suprabulbar zon, bulbusun hemen üst kısmında yer almakta olup transvers kesitte anagen kılın tüm katmanları rahatlıkla incelenebilir. Folikül merkezinden dışarı doğru sıralandığında kıl sapı medullası, korteks, kütikül, Huxley tabakası (iç kök kılıfı), Henle tabakası (iç kök kılıfı), vitröz tabaka, fibröz kök kılıfı görülmektedir. İstmus, suprabulbar zonun üst kısmında yer almakta olup, alt kısmında erektör pili kası folikülün fibröz kök kılıfına girmektedir. Bu zonun üst kısmında ise sebase kanal foliküler kanala girmektedir. Bu zon foliküler keratinizasyon için önemlidir. İstmusun orta kısmında iç kök kılıfı deskuame olup kıl şaftını foliküler duvardan ayırır. Bu noktada, dış kök kılıf hücreleri granüler hücre tabakası oluşmadan kornifiye olurlar. Buna da trikilemmal keratinizasyon denir. İnfundibulum alt kısmında sebase kanalın girdiği yer ile bağlıdır. Dış kök kılıfının kornifikasyonu granüler hücre tabakasının formasyonu ile birlikte oluşur (3). Katagen kılın anatomisi: Katagen fazın başında kıl matriksi kaybolur ve papillayı çevreleyen epitel hücreleriyle yer değiştirir. Epitel hücrelerin nukleusu piknotiktir ve folikülün alt kısmında apopitoz gerçekleşir. Vitröz tabakada kalınlaşma sonucunda bu yapı belirgin hale gelir. Fibröz kılıf da aynı zamanda kalınlaşır. Epitel hücreler yukarı doğru hareket ettikçe geride büzülmüş fibröz kök kılıfı kalır ve buna da stela denir. Epitel hücreler üst kısımda club kıl oluştururlar. 6

Katagen dönemin başlarında club hücrelerde nukleus bulunurken merkezden dışa doğru kornifikasyonun başladığı dönemde nukleus kaybolmaya başlar (3). Telogen kılın anatomisi: Katagen fazın sonunda telogen faz başlar ve kıl papillası iğsi şekilli nukleuslardan oluşan hücrelerle dolar. Papilla epitel hücrelerin altında yer alır ve buna sekonder kıl germ veya telogen germ ünitesi denir. Bu ünitenin üstünde telogen club gittikçe kornifiye olur ve santrifugal bir yayılım gösterir. Bu kornifikasyon yaklaşık 3 ay boyunca devam eder ve sonunda kıl sapı folikülden ayrılır (3). KIL FOLİKÜLÜNÜN HİSTOLOJİK YAPISI Kıllar epidermal epitelin invajinasyonu sonucunda oluşan elonge keratinize yapılardır. Kılların rengi ve büyüklüğü ırka, yaşa, cinsiyete ve vücut bölgesine göre değişir. Avuç içi, ayak tabanı, dudak, glans penis, klitoris, labia minora dışında her yerde bulunurlar (4). İnsan vücudunda ortalama 5 milyon kıl folikülü bulunmaktadır. Yaklaşık 100.000 kadarı saçlı deride yer alır (5). Her kıl, epidermal invajinasyondan yani kıl folikülünden gelişir (4). Kıl folikülü horizontal kesitte histolojik olarak 3 ayrı bölümden oluşur. 1) Kütikül 2) Korteks 3) Medulla Kütikül: Kıl folikülü horizontal kesit alınarak değerlendirildiğinde kütikül, en dışta kalan, kornifiye hücrelerden oluşan süperfisyel tabakadır (6). Kütikül hücrelerinin uzunluğu ortalama 120 µm, eni ise 20-80 µm dir. Kütikül, transmisyon elektron mikroskopisi ile horizontal kesit alınarak 7

incelendiğinde dıştan içe doğru A- tabakası, ekzo-kütikül ve endo-kütikülden oluşmaktadır. A-tabakasının sabit bir genişliği vardır ve sülfürden zengindir. Ekzo ve endo-kütikülün genişlikleri değişkendir. Kütikül membranı çok sayıda gamma-glutamil-lisin izopeptit çapraz bağları içerir ve bu da kütikül membranının kimyasal maddelere karşı gösterdiği yüksek direnci açıklar (7). Kütikül hücre membran kompleksinde önemli yapılardan birini 18- metileikozonaik asit oluşturur. Proteinlere kovalen olarak bağlanan bu yapı saçın kuru kalmasını engeller, kılın su içeriğini kontrol eder ve kılı mekanik travmalardan korur (human hair:a unique composite). Korteks: Korteks, iğsi şekilli kornifiye hücre tabakalarından ve keratin filamanlarından oluşur. Korteks hücreleri çok sayıda fibril içerir ve bu fibriller spiral şekilde dizilmiş olup parmak izi patterni olarak tarif edilirler. Korteks hücrelerinin ultrastrüktürel yapısı kılın gerilebilmesini sağlar (7). Medulla: Medulla gevşek santral bir akstan ve kornifiye, kuboidal hücrelerin oluşturduğu 2 veya 3 tabakadan oluşur. Medulla hücrelerinin içerdiği keratin yumuşaktır, düşük oranda sülfür içerir ve küçük partiküllerden oluşur. Bu partiküller yumuşak keratinizasyon için tipiktir (6). Kıl folikülü longitüdinal olarak 7 ayrı bölüme ayrılır (Resim 1): 1) Kıl kanalı bölgesi: Deri yüzeyinden epidermal-dermal bileşkeye kadar olan bölgedir. Alt kısmı daha sonra intraepidermal infundibular üniteyi oluşturur. 2) İnfundibulum: Sebase bezin açıldığı yere kadar olan bölümdür. 3) Sebase bez 4) İstmus: Sebase kanal hizasında başlar. 5) Bulge (çıkıntı) alanı: Erektör pili kasının yapıştığı ve folikül kök hücrelerinin yoğun olduğu bölge. 8

6) Alt folikül: Çıkıntı alanından bulbusa kadar uzanır. 7) Kıl bulbusu: Foliküler yapının en derin kısmıdır ve foliküler yapıyı çevreler. Bulbusun en geniş olan bölgesine Auber in kritik hattı denir. Bu hattın altında kalan kısımda kıl büyümesini sağlayan mitotik aktivite ve ayrıca iç kök kılıfının oluşumu gerçekleşir (2). Resim 1. Kılın yapısı KILIN KİMYASAL YAPISI Saç kılı, keratin moleküllerinin sıkı bağlarla birbirine yapışarak oluşturduğu, çok katmanlı, oldukça karmaşık bir biyolojik yapı gösterir. Saçı oluşturan keratin molekülleri farklı yapılarda ve değişik molekül ağırlıkları olan proteinlerdir. Keratin sitoplazma içinde oluşur ve yapısında sistein, serin ve arginin gibi birçok amino asit vardır. Bu amino asitler peptit bağları ile bağlanarak uzun zincirler oluştururlar. Keratin yapısında yer alan disülfit bağları saç 9

keratininin suda çözünmemesini ve çok stabil bir yapıya sahip olmasını sağlayan en önemli etkenlerdir. Disülfit bağlarının herhangi bir nedenle kopması saçı zayıflatır. Ancak diğer tuz köprüleri var olduğu sürece kıl parçalanmaz. Saçın yapısında keratin proteinlerinden başka lipidler (fosfolipidler, kolesterol ve yağ asitleri) eser elementler ve %20 oranında su bulunur. Kıl şaftı ırklara göre farklı yapıdadır. Asyalılarda enine kesitlerde kıl şaftının yuvarlak ve geniş çaplı olduğu görülür. Afrikalılarda ise elips biçiminde ve folikül spiral yapıdadır. Beyaz ırkta ise bu iki şeklin arasında bir görüntü vardır (8). KIL SİKLUSU Kıl folikülünün ömrü 3 önemli faza ayrılır: 1) Anagen veya büyüme fazı 2) Katagen veya regresyon fazı 3) Telogen veya dinlenme fazı Anagen faz yıllar, katagen faz günler, telogen faz ise aylar sürer (3,9). Anagen faz (büyüme fazı): Anagen faz 6 alt gruba ayrılır [1-6], ilk beş grup proanagen, altıncı alt grup metaanagen olarak adlandırılır. Metaanagen döneminde anagen folikül subkütan yağ dokusunda derinlere doğru yerleşmiştir. Anagen fazın süresi vücuttaki bölgeye göre değişkendir. Saçlı deride bu süre 2-6 yıl, bacakta 19-26 hafta, kolda 6-12 hafta, bıyık bölgesinde 4-14 hafta kadardır (2). Anagen fazda, matür folikülün kıl kökü dermisin derinlerinde veya subkütan dokuda yer alır. Matriks hücreleri oldukça aktiftirler, her 24 saatte bir bölünerek medulla, korteks, kutikül ve iç kök kılıfından oluşan kılı oluştururlar. En dış tabaka hiyalinize olur ve sebase kanal düzeyinde kaybolur. Anagen kıl, kıl köküne sıkıca bağlanır ve ancak kuvvetle çekildiğinde kökünden ayrılır. Kıl büyümesi ortalama 35 mm/gün dür. (7,10). 10

Katagen faz (regresyon fazı): Anagen fazın sonunda başlayan katagen faz programlı hücre ölümü ve apopitoz ile karakterizedir. Sadece günler süren katagen fazda kıl folikülünde regresyon oluşur. Bu fazın başında saçlı derideki kıllarda gittikçe incelme olur ve kıl sapının alt kısımlarında pigmentte açılma olur (2). Proksimal dış kök kılıfı, iç kök kılıfı ve kıl matriksi ortadan kalkar. Katagen fazdaki organ involusyonu foliküler keratinositlerin kontrollü apopitozu sonucu gerçekleşir. Katagen ilişkili foliküler regresyon pigment üretiminin sonlanması, dermal papillanın yoğunlaşmasına neden olur (7). Telogen faz (dinlenme fazı): Telogen fazın saçlı deride ortalama 3-4 ay (100 gün) kadar sürdüğü bilinse de ekstra ve intrafoliküler sinyallerden etkilendiği için süresi değişkendir. Bu fazda folikülün distal ucu sebase bezin açıldığı yerin tam altındadır ve epitel kesenin çevrelediği club şekilli kıl içerirler. Telogen folikülleri oldukça diferensiye mezenkimal, epitel ve nöroektoderm orijinli hücrelerden oluşurlar. Bu hücreler arasında dış kök kılıfındaki keratinositler, kıl folikülünün kök hücreleri, dermal papillanın fibroblastları, melanositler, sebositler, Langerhans hücreleri T lenfositler, perifoliküler endotelyal ve mast hücreleri, makrofajlar ve Merkel hücreleri yer alır. Büyüyen kılların tersine telogen kıl folikülünün innervasyonu ve vaskülarizasyonu iyidir. Telogen folikül proliferatif ve metabolik aktivite gösterir. Bunların sonucunda aslında telogen fazın dinlenme fazı olarak değerlendirilemeyeceği düşünülmektedir (7). Telogen fazın sonunda saçlar fırçalamayla veya spontan olarak dökülürler ve geride kalan epitel veya kök hücreleri dermisin derinlerine doğru hareket ederek papilla ile etkileşime girerler ve yeni anagen faz başlar (10). Ekzogen faz: 11

Kıl büyümesinin siklik özelliği insanlarda ve hayvanlarda benzerlik gösterse de büyüme ve dinlenme fazları türe göre ve vücuttaki bölgeye göre farklılıklar gösterir (2). Birçok memeli türünde eski kıl dökülmeden yeni kıllar büyümeye başlar böylece hayvan hiçbir zaman çıplak kalmaz. Aktif kıl dökülmesi kıl siklusundan ayrı bir faz olarak kabul edildiğinden bu faz ekzogen faz olarak kabul edilmiştir. Bu dönemi kontrol eden aktif molekülün adhezyon reseptör desmoglein 3 olabileceği düşünülmektedir. Keratinositler üzerindeki desmoglein 3 ekspresyonu kıl şaftını tutmada kritik öneme sahiptir (7). İnsan saçlı derisinde kıl foliküllerinin ortalama %85-90 ı anagen, %13 ü telogen ve %1 den azı katagen fazdadır. Her folikülün insan hayatı boyunca 15-20 kez kıl siklusuna girdiği düşünülmektedir. Doğumda saçlı deride 1135/cm2 saç kılı varken bu yoğunluk zamanla azalır. Birinci yılın sonunda santimetre kareye düşen saç 795, üçüncü dekadta 615 civarındadır. Normal bir erişkinde saç sıklığı 310-500/cm2 arasında değişir. Tüm saçlı deride kahverengi-siyah saçlılarda 100.000 kadar kıl vardır. Bu sayı açık renk saçlılarda %10 kadar fazla, kızıl saçlılarda ise %10 kadar azdır (8). KIL BÜYÜMESİNİN KONTROLÜ Kıl siklusu, hormonal ve nöral faktörlerin kontrolü altındadır. Östrojen, tiroid hormonu, glukortikoid, retinoid, prolaktin ve büyüme hormonu kıl siklusunu modüle ederler. En dramatik etki gösteren hormonlar androjenlerdir. Kıl foliküllerin innervasyonu zengindir. Özellikle kıl folikülündeki çıkıntı alanında çok sayıda Merkel hücresi, sinir sonlanmaları ve kıl folikül proliferasyonunu kontrol eden nörosekretuar hücreler bulunmaktadır. Katagen dönemde kıl foliküllerinde büyümeyi inhibe eden nörotrofinler gösterilmiştir (11). KIL TİPLERİ Kıllar yapılarına ve boylarına göre klasifiye edilebilirler. Üç tip kıl vardır: 12

1 ) Lanugo kılı: Yumuşak, ince, medullasız kıldır. Fetusu kaplar ve genellikle intrauterin hayatın 8. ve 9. aylarında dökülür. 2 ) Vellus kılı: Kısa, ince, medullasız kıllardır. Avuç içi, ayak tabanı, mukoza ve yarı mukozalar dışında tüm vücut yüzeyinde bulunurlar. Vellus kıllarının boyu nadiren 2 cm i geçer, çapları ise yaklaşık 0.03 mm civarındadır. 3 ) Terminal kıllar: Renkli, kalın, medullalı, uzun kıllardır. Saç, koltuk altı, sakal, pubis kılları örnek gösterilebilir (1,2,7,12). KIL PİGMENTASYONU Kılların rengi melanositler tarafından belirlenir. Kıllar sadece aktif büyüdükleri dönemde pigmente olurlar çünkü melanogenik aktivite kıl siklusunun anagen döneminde gerçekleşir. Melanositler anagen folikülde matriks bölümünde lokalizedirler ve pigment üretirler. 3 tip melanin vardır: 1 ) Ömelanin: Kahverengi-siyah rengi belirler. 2 ) Feomelanin: Sarı rengi belirler. 3 ) Eritromelanin: Kızıl rengi belirler. Pigment kıl sapında korteks kısmında ağırlıkla bulunur. Yeni kıl formasyonunda tipik olarak pigment görülmez. Kıl rengindeki yoğunluk pigment miktarıyla doğru orantılıdır. ALOPESİ Tanım: Alopesinin sözlük anlamı, saçları kısmen veya tamamen dökülmesi, saç dökülmesidir (13). Sınıflama: 13

Alopesiler ile ilgili çok sayıda sınıflama bulunmaktadır. Difüz-fokal, sikatrisyelnonsikatrisyel, konjenital-edinsel, anagen-telogen alopesi, geçici-kalıcı, erkek tipi-kadın tipi, erken tip-geç tip alopesi olarak sınıflandırılabilir (1,2). Tüm bu sınıflamalar içinde alopesili hastayı değerlendirmede klinisyene kolaylık sağlaması açısından Rook ve Dawber ın klinik sınıflaması tercih edilebilir (14). A. Sikatrisyel alopesiler 1) Gelişimsel bozukluklar ve herediter hastalıklar Aplazia kutis konjenita X e bağlı resesif iktiyoz Epidermal nevus Fasyal hemiatrofi (Romberg sendromu) Generalize foliküler hamartoma İnkontinensia pigmenti Porokeratozis mibelli Sikatrizan foliküler keratoz Darier hastalığı Epidermolizis bulloza Poliostatik fibröz displazi Conradi sendromu 2) Enfeksiyöz Bakteriyel Fungal Protozoal Viral 3) Neoplazi Bazal hücreli karsinom 14

Skuamöz hücreli karsinom Metastatik tümörler Lenfomalar Adneksiyel tümörler 4) Fiziksel/kimyasal ajanlar Mekanik travma Yanıklar Radyasyon Kostik ajanlar Diğer kimyasal/ilaçlar 5) Sebebi bilinmeyen dermatozlar Lupus eritematozus Liken planus Sarkoidoz Skleroderma-morfea Liken skleroatrofikus Nekrobiyozis lipoidika diabetikorum Dermatomiyozit Sikatrisyel pemfigoid Graham-Little sendromu Foliküler müsinöz Akne keloidalis Erozif püstüler dermatoz Brocq un psödopeladı Foliküler dejenerasyon Folikülitis dekalvans 15

Saçlı derinin disekan perifoliküliti Lipodermatöz alopesi Amiloidoz B. Nonsikatrisyel alopesiler 1) Androgenetik alopesi 2) Nonsikatrisyel alopesi ile giden herediter sendromlar 3) Alopesi areata 4) Sistemik hastalıklarla ilişkili nonsikatrisyel alopesiler Telojen effluvium Nutrisyonel veya metabolik eksiklikler Endokrin hastalıklar İlaç ve kimyasal ajanlar Sifilis 5) Travmatik nonsikatrisyel alopesiler Trikotilomani Traksiyon alopesi Diğer nedenler ANDROGENETİK ALOPESİ Tanım: Androgenetik alopesi (AGA), her iki cinste en sık görülen saç dökülmesidir (7,15-19). Tüm saç dökülmelerinin %95 ini oluşturur (20). AGA, genetik olarak belirlenmiş kişilerde periferal androjenlerin etkisi sonucunda terminal kılların vellus kıllara formasyonu ile birlikte frontal saç çizgisinin çekilmesi, frontal ve verteksteki saçların difüz olarak incelip oksipitoparietal bölgedeki saçların sağlam kalması ile karakterize nonsikatrisyel alopesidir (1-16

3,7,16,21-23). AGA sıklıkla 2. ve 3. dekadta başlar. Minyatürizasyonun olması, etkilenen saçlarda anagen sürenin kısalıp telogen sürenin uzaması, AGA nin her iki cinste görülen ortak özellikleridir (2, 24,25). AGA nin erkekte ve kadında klinik özellikleri farklıdır. Erkeklerde frontal çizginin gerilemesi, frontal ve verteksteki saçların incelip oksipital bölgedeki saçların sağlam kalması tipiktir. Kadınlarda, erkeklerde görülen tipte AGA olmakla beraber, kellik ileri derecede olmaz. Kadınlarda AGA de tipik olarak santral kısımda progresif bir incelme olur (26). Erkeklerde nadiren kadınlar görülen tipte vertekste difüz seyrelme olabilir (27). Sinonimleri: AGA nın çok sayıda sinonimi bulunmaktadır. Erkeklerde male pattern alopesi, common baldness (olağan kellik), androjen bağımlı alopesi, Calvities Hipokratis, androgenetik effluvium, seboreik alopesi, prematür alopesi; kadınlarda ise kronik difüz alopesi, female pattern alopesi, herediter alopesi, male pattern alopecia in women, difüz hormonal alopesi, common female baldness olarak isimlendirilmiştir (2,3,7,10,20,22,28,29). Bugüne kadar en çok kullanılan terim 1960 yılında Orentreich tarafından tanımlanmış olan androgenetik alopesi dir. Tarihsel gelişim: Tarih içindeki evrimini incelediğimizde, bireylerin ya da toplumun ayrı anlamlar yüklediği saçlar aynı zamanda farklı statülerin de göstergesi olmuştur. Saçların tetkikinde karşılaşılan ilk tarihsel olay 4000 yıl önce Mısır Uygarlığı ndadır (30). AGA nin ilk medikal tanımlaması M.Ö. 4.yy da Aristotales tarafından yapılmıştır ve kendisi, kellik ve seminal sekresyon arasında bağlantı kurup, seksüel aktif olunduktan sonra kelleşmenin başladığını belirtmiştir. Sebouraund, 1930 yılında Padişah Abdülhamit in hareminde çalışmalar yaparak enükoidlerin kelleşmediğini ileri sürmüştür. 17

Saç konusunda yazılan ilk kitaplardan biri Erasmus Wilson a aittir ve kitabında AGA nin kısaca senil alopesi olduğunu söylemektedir. Yaşlılığa sınırlı olmadığını belirten Wilson, mental anksiyete, şiddetli üzüntüler sonucu veya ruhsal nedenler olmadan da gelişebileceğini vurgulamıştır. Michelson un 1885 yılında yazdığına göre, Hebra ve Kaposi nin kronik seborenin daima primer olduğunu ve alopesinin ise sekonder geliştiği fikrinde olduklarını, fakat Pinkus un aynı görüşte olmadığını, onun her iki proçesinde aynı nedenlerin paralel etkileri olduğunu düşünüldüğünü, belirtmiştir. Malessez in 1874 yılında Pitrosporum ovale adlı mikroorganizmayı bulmasından sonra bu etkenin deneylerde pitriyazis, sebore ve alopesi kombinasyonu yapacak şekilde denekler arası transferi gündeme gelmiştir. Unna 1986 da yazdığı kitapta, pitrosporumların, pitriyazis kapitis simpleks nedeni olduğunu, sonradan da bunun alopesi pitriodes e ilerlediğini savunmuştur. Radcliffe Croker, 1903 yılında senil alopesi ve idyopatik prematür alopesiyi kabul etmiştir. Jackson ve McMurtyry tarafından yazılan Saç hastalıkları üzerine bir tez adlı çalışmada 45 yaşından sonra başlayan alopesiye senil alopesi demişlerdir. Agnes Sevil in 1935 yılında ilk, 1962 yılında 5. baskısı yapılan The hair and scalp adlı kitabın ilk baskısında mikrobasil hipotezi kabul edilirken, son baskısında Hamilton un 1942 deki klasik çalışmasına yer verilmiştir. Bütün bu hipotezler Hamilton un 1942 yılında yaptığı çalışma ile son bulmuştur (20). Sınıflama: Erkeklerde görülen AGA ile ilgili ilk klinik klasifikasyon 1951 yılında yaşları 20-89 arası değişen 312 beyaz erkek ve 214 beyaz kadın hasta üzerinde Hamilton tarafından yapılan çalışma sonucunda tanımlanmıştır (2). Bugün halen yaygın olarak kullanılmakta olan bu klasifikasyon AGA yi 8 ayrı tipte değerlendirmiştir. Norwood, 1975 yılında 1000 erkek hasta üzerinde yaptığı çalışma sonucunda, Hamilton un yapmış olduğu klasifikasyonu modifiye ederek yeni bir klasifikasyon geliştirmiştir (2). Bu 18

sınıflama birçok kez saç büyümesini tetikleyen ajanların klinik çalışmalarda değerlendirilmesinde kullanılmıştır. Norwood, 2 farklı klasifikasyon önermiştir. Birincisi, standard Hamilton sınıflamasının modifiye şeklidir. İkincisi, Tip A varyantı olarak tanımlanan klasifikasyondur. Buna göre Norwood IIA, IIIA, IVA ve VA olmak üzere toplam 4 tane A varyantı tanımlamıştır. Erkekte ve kadında görülen AGA paternleri 2001 yılında Olsen tarafından 4 ayrı alanda tanımlanmıştır. Bunlar verteks, frontal, bitemporal ve orta kısımdır. Bu sınıflamaya göre saç dökülmesi bir veya daha fazla alanda olabilir (29) (Resim 2). Resim 2. Olsen in AGA yi dört ayrı alanda sınıflandırması Olsen, daha önce tanımlamış olduğu AGA yi 4 ayrı grupta değerlendiren skalasını modifiye ederek 2003 yılında rejyonel saç dansite skalası adı altında yeni bir sınıflama bildirmiştir (Resim 3). Bu sınıflamaya göre 6 evrede değerlendirilen saç dansitesi, evre 1 de saç kaybı yokken, evre 6 da total saç kaybını ifade etmektedir (31). 19

Resim 3. Rejyonel saç dansite skalası Kadınlarda görülen AGA nin paterni erkeklerde tanımlanan AGA den farklıdır. Ludwig, 1977 yılında kadınlardaki AGA i santral bölgede oluşan difüz incelmeyi esas alarak tanımlamıştır ve 3 evrede değerlendirilmiştir (Resim 4) (2). Evre I Evre II Evre III Frontal saç çizgisi korunarak santral bölgede saçların minimal seyrekleşmesi Tepedeki saçlarda belirgin seyrekleşme Tepe kısmında tama yakın veya tam kellik Evre-I Evre-II Evre-III Resim 4. Ludwig AGA sınıflaması Ludwig, AGA olan kadınlarda frontal saç çizgisinin korunduğuna dikkati çekmiştir. Fakat M şekilli frontoparietal çekilmenin serumda yüksek oranda bulunan testesteron düzeyleriyle assosiye olabileceği düşünülmüştür. Kadınlarda, Hamilton a göre oluşan erkek tipi kellik nadir olarak görülür ve TipIV ün ötesine geçmemektedir. Bu şekilde prezente olan hastalarda tümörlere veya eksojen androjenlere bağlı oluşabilecek hiperandrojenizm araştırılmalıdır. 20

Kadında görülen male pattern alopesinin altta yatan virilizan bir sendrom ile ilişkili olabileceği düşünülse de postmenapozal normal kadınlarda da görülebileceği unutulmamalıdır (32). Olsen, 1994 yılında kadınlarda görülen AGA nın mutlaka difüz saç seyrelmesi şeklinde olmak zorunda olmadığını, frontal bölgede çam ağacı (christmas tree) şeklinde saç dökülmesi olabileceğini bildirmiştir (Resim 5). Olsen in tanımlamış olduğu çam ağacı paterninde alopesi, frontal saç çizgisini ve orta hattı içine almaktadır. Resim 5. Çam ağacı paterni Savin, 1994 yılında AGA olan kadınlarda yapmış olduğu çalışmasında santral bölgede orta hatta seyrelme sonucunda oluşan genişlemeyi esas alarak AGA yi 8 ayrı grupta değerlendirmiştir. Savin saç dansite skalasında belirlenen alopesinin şiddeti evre 1 den evre 8 e doğru artmaktadır (Resim 6) (31). 21

Resim 6. Savin saç dansite sınıflaması Sinclair ve ark., 2004 yılında 207 kadın hasta üzerinde yapmış oldukları çalışmada kadın tipi AGA tanısında geliştirmiş oldukları five point visual analogue skalasını kullanmışlardır. Bu skalaya göre evre 1 ve 2 de saç kaybı epizodik veya sürekli iken, evre 3, 4 ve 5 te saç kaybı santral bölgede genişleme şeklinde prezente olup, saç dökülmesinin epizodları artmıştır veya süreklidir (Resim 7) (12). 22

Resim 7. Beş evreli görsel analog skalası ETYOLOJİ VE PATOGENEZ Son dekad içinde alopesilerin ve normal kıl siklusunun mekanizmasının anlaşılabilmesi için çok sayıda araştırmalar yapılmıştır (33). AGA nin patogenezinde temel olayın folliküler minyatürizasyon olduğu bilinmektedir (2,3,7,18,24,34,35,36,37). Dallob ve ark. nın 1994 yılında yaptığı çalışma sonucunda AGA patogenezinde tip 2 5α-redüktaz enziminin rol oynadığının bulunması saç araştırmalarında çığır açmıştır (33). Bugüne kadar yapılan tüm çalışmalar sonucunda belirlenen AGA patogenezinde rol alan faktörler şunlardır: 23

ANDROJENLER: Androjenler, in utero normal erkek fenotipin oluşması, libido, potans, sekonder seksüel karakteristiklerin (pubik,aksiller ve yüzde kıllanma) ve kas kitlesinin gelişimi için gerekli olan steroid hormonlardır. Diğer tüm steroid hormonları gibi androjenler etkilerini intrasellüler reseptörlere bağlanarak ve hormon/reseptör kompleksi oluşturarak gösterirler. Testesteron, erkeklerdeki major androjendir. Birçok dokuda 5α-redüktaz enzimi ile kendisinden 5 kat daha potent olan bir hormona, dihidrotestesterona (DHT) dönüşür. Kadınlarda bulunan testesteron hormonu, erkeklere göre daha düşük orandadır ve fizyolojik aktiviteler için potent steroidlerin öncülleridir (38). Hamilton, 50 yıl önce yapmış olduğu çalışma sonucunda erkeklere kastrasyon yapıldığında AGA nin gelişmediğini bildirmiştir. Benzer çalışmalarda prepubertal kastrasyonun juvenil saç çizgisini koruduğu ve sebum üretimini azalttığı gösterilmiştir. Kastrasyon, hasta yaşından bağımsız olarak yapıldığında hastaların hiçbirinde saç dökülmesi devam etmemiştir. Kastrasyon yapılmış hastalara testesteron verildiğinde tipik, progresif, erkek tipi kellik ve artmış sebum üretimi ortaya çıkmaktadır. Bu bilgiler AGA nin patogenezinde androjenlerin rol oynadığını desteklemektedir (19,38). İnkomplet erkek psödohermafroditin 1974 yılında tanımlanması AGA nin patofizyolojisine ışık tutmuştur. Etkilenen erkeklerde 5α-redüktaz enziminde mutasyon oluşmaktadır ve bu hastalar ambigöz genital ile doğarlar ve puberteye kadar kız olarak yetiştirirler. Puberteden sonra virilize olurlar ve adolesan dönemde erkek fenotipe dönüşürler. Bu hastalarda AGA nin gelişmemesi, normal testesteron düzeyi ve düşük DHT düzeyinin olması bu hastalığın patogenezini açıklamaktadır (17,38). İki tip 5α-redüktaz enziminin olduğu bilinmektedir. Tip 1 5α-redüktaz enziminin optimum ph ı 7.5 tir ve sebase bezlerde bulunur. Tip 2 5α-redüktaz enzimi dermal papilla, dış kök kılıfı ve saç foliküllerinin proksimal iç kök kılıfında bulunur (24). Testiküler feminizasyon (androjen reseptörlerinin yokluğu) olan ve 5α-redüktaz 24

enziminin eksik olduğu hastalarda AGA gelişmez. Bu veriler AGA nin gelişimi için DHT un gerekliliğini desteklemektedir (38). İzole saç kökü ile ilgili yapılan çalışmalarda AGA olan ve olmayan hastalarda saç kökleri incelendiğinde AGA olan hastalarda artmış androjen reseptör bağlanma afinitesi gösterilmiştir (38). Her iki cinsiyette AGA olan hastalar ile normal hastaların izole kıl folikül fraksiyonları değerlendirildiğinde, AGA olan grupta 5α-redüktaz enzim düzeyi normal hastalara göre 2 kat artmış olarak bulunmuştur bu da 5α-redüktaz enziminin AGA patofizyolosindeki önemli rolünü açıklamaktadır (38). Son yıllarda yapılan çalışmalarda androjen metabolizmasında rol oynayan diğer enzimler araştırılmıştır. AGA li hastaların frontal bölgedeki izole pilosebase üniteleri, normal hastalar ile karşılaştırıldığında zayıf etkili 17-ketosteroidlerin ve potent 17-ketosteroidlerin birbirine dönüşümünden sorumlu olan 17-beta-hidroksisteroiddehidrogenaz enziminin aktivisinde artış gösterilmiştir (38). Dihidroepiandesteron ve androstenediolü, andestenedioneye ve testesterona dönüştüren 3- beta-hidroksistreoid dehidrogenaz (3β-HSD) enzim ile ilgili yapılan çalışmalarda bu enzimin düzeyi, AGA olan kadınlarda normal hastalara göre daha yüksek bulunurken, erkek hastalarda tam tersi sonuçlar elde edilmiştir. 3β-HSD, kıl folikülünden ziyade sebase bezde lokalize olduğundan bu bilgilerin değeri açık değildir (38). Androjenleri östrojenlere dönüştüren aromataz enzimi iç ve dış kök kılıfında lokalizedir. Bu enzimin düzeyi 5α-redüktaz enzimi ile ters orantılıdır. 5α-redüktaz enzim düzeyinin yüksek, aromataz düzeyinin ise düşük olması AGA olan erkek ve kadın hastalardaki fenotipik farklılığı açıklamaktadır (39). Legro ve ark., AGA tanısı alan toplam 20 erkek ve 60 kadın hasta üzerinde yaptıkları çalışmada 5α-redüktaz enzim aktivitesinde artış bildirmişlerdir (40). 25

De Villez ve ark yapmış oldukları çalışmada, kadın tipi AGA li hastalarda 3α,17βandrostanediol glukuronid (3α-diol G) düzeyinde artma ve seks hormon binding globulin (SHBG) düzeyinde azalma göstermişlerdir. Bu çalışma da AGA patogenezinde androjen düzey yüksekliğinin rol oynadığını desteklemektedir (41). Kasick ve ark. premenapozal AGA li kadın hastalarda anormal androjen metabolizması olduğunu göstermişlerdir. Serum testesteron ve SHBG düzeyi normal olsa da dihidroepiandrosteron sulfat düzeyinde artış bulunmuştur (32). Georgola ve ark. erkek patern AGA olan 8 kadın hasta ve 8 sağlıklı hastada yapmış oldukları çalışmada, AGA olan grupta SHBG düzeyindeki azalmayı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bulmuşlardır (42). Futterweit ve ark. difüz paternli AGA tanısı alan 109 kadın hastada endokrin disfonksiyon araştırmışlardır. Kontrol grubu olarak 24 sağlıklı kadın hasta değerlendirilmiştir. Hastaların %38.5 inde hiperandrojenizm gösterilmiştir (43). BÜYÜME FAKTÖRLERİ AGA nin etyopatogenezinde androjenlerin kesin rolü bilinse de son yıllarda yapılan çalışmalarda başka faktörlerin de kılların büyüme siklusunda rol oynadıkları gösterilmiştir. Signorello ve ark. nın 65 yaş üstü 51 AGA li hastada yapmış oldukları çalışmada, vertekste kellik olan hastaların serum insulin-like growth factor (IGF-1) düzeyinin vertekte kellik olmayan hastalara göre daha yüksek olduğunu bildirmiştir. Platz ve ark. orta yaş ve üstü 431 erkek hastada yaptıkları çalışmada IGF-1 ve IGF binding protein (IGFBP-3) ilişkisini araştırmışlardır. Vertekste kelliği olan orta yaş üstü hastalarda IGFBP3 düzeyi düşük, IGF-1 düzeyi yüksek olarak bulunmuştur (44). 26

YAŞ Kadında ve erkekte AGA başlama yaşında farklılıklar vardır. Erkeklerde, 3. ve 4. dekadta pik yapar, fakat saç kaybı hayat boyunca artarak devam eder. Kadınlarda, 2 ayrı dönemde pik yapar: 3. ve 5. dekadlar. Eğer kadınlarda puberte erken dönemde olursa, saç kaybı da adolesan dönem öncesi başlayabilir. Bu hastalarda erken dönemde tedavi başlanmazsa, alopesi daha şiddetli seyretmektedir. Kadınlarda menapoz sonrası artan AGA saç yoğunluğunda azalma, saç dökülmesi ve saçlarda incelme şikayetlerine neden olur. Menapoz sonrası başlayan kelliğin şiddeti, erken dönemde başlayan kelliğin şiddetine nadiren ulaşır (29). AGA de yaşlanma önemli bir faktördür. Paik ve ark. yaptıkları çalışmada, AGA prevalansının ilerleyen yaş ile arttığını bildirmişlerdir (16). Venning ve Dawber, menapozun frontoparietal saç kaybının gelişmesine neden olduğunu bildirmişlerdir (32). GENETİK FAKTÖRLER AGA nin genetik özellikleri bugüne kadar yapılan çalışmalarda tam bir netliğe kavuşturulamamıştır. Sıklıkla genetik geçişin maternal olduğu düşünülse de literatürde otozomal dominant geçişten bahsedilmektedir (25). Bu bilgiler 1916 yılında Dorothy Osborn tarafından yapılan çalışmayı temel almaktadır (18,25). Bu çalışmada 22 aile değerlendirilmiş, erkeklerde otozomal dominant, kadınlarda otozomal resesif geçiş olduğu düşünülmüştür (25). Kuster ve Happle 1984 yılında poligenik hipotezi öne sürmüşlerdir. Poligenik kalıtım, 4-gen modeli kullanılarak açıklanabilir. Sadece 1 gen geçişi olduğunda hastada bir dönem az sayıda saç kaybı olur. 2 veya 3 gen geçişinde orta yaşta saç dökülmesi başlar ve 4 gen geçişinde ise erken yaşta saç kaybı görülür. Tek gen ile kalıtım gösteren hastalıkların sıklığı 1/1000 in üzerine nadiren çıkmaktadır. AGA nin toplumdaki sıklığın fazla olması poligenik hipotezi desteklemektedir (25). 27

Ellis ve ark. 1998 yılında 783 ailede toplam 2959 sağlıklı erkekte yaptıkları çalışmada, AGA olan %81.5 hastanın babasında kozmetik kellik tespit etmişlerdir. Baba-oğul paternli kalıtıma neden olan predispozan genin Y kromozomunda lokalize olabileceğini düşündürmektedir (25). AGA nin gelişmesinde rol alan çok sayıda gen olabilir. Androjenler üzerindeki etkileri düşünülerek 5α-redüktaz enzimi kodlayan genler araştırılmıştır. SRD5A1 ve SRD5A2 genleri 5α-redüktaz tip 1 ve 2 enzimini kodlamaktadır. Bu iki genle ilgili yapılan vaka-kontrol çalışmalarında her iki gende alel sıklığı bakımından bir fark bulunamamıştır. İnsulin geni, AGA patogenezinde araştırılan diğer bir gendir. Yapılan çalışmalar sonucunda bu gende oluşan fonksiyonel mutasyonların AGA ye neden olmasının güç olduğu düşünülmektedir (25). Büyüme faktörü ve östrojen genleri üzerinde yapılan çalışmalar AGA de bu genlerin rol oynamadıklarını desteklemektedir (24). Ellis ve ark. 2001 yılında androjen reseptör geni (AR) ile AGA arasındaki ilişkiyi belirlemek için AGA tanısı almış orta yaş ve üstü hastalar ile sağlıklı erkek hastalarda AR gen polimorfizmin alel sıklığını araştırmışlardır. AR geni Stu 1, orta yaş AGA li hastaların % 98.1 inde ve orta yaş üstü AGA li hastaların %92.3 ünde, kontrol grubunda ise %76.6 oranında bulunmuştur. AR geninde veya yakınında olan fonksiyonel mutasyonlar AGA li kişilerde bu genin yüksek oranda ekspresyonunu açıklamaktadır (45). PATOLOJİ Saçlı deri biyopsilerinin transvers kesitte incelenmesi, Headington tarafından popüler hale getirilmiştir. AGA nin histopatolojik tanısı daha çok kantitatif özelliklere bağlıdır. Bu yüzden tüm foliküllerin biyopsi spesimeninde değerlendirilebilmesi önemlidir. İdeal olan, tutulan ve relatif olarak tutulmayan alandan (sıklıkla verteks ve oksiput) 4 mm punch biyopsi almaktır. 28

Tüm spesimenler horizontal kesitte değerlendirilmelidir. Tutulmayan alanın değerlendirilmesi kontrol amacıyla yapılmaktadır. AGA de kıl foliküllerinde progresif minyatürizasyon karakteristiktir. Aynı seviyede saçlar incelendiğinde farklı çaplarda oldukları görülür. Her minyatürize folikülün altında büzülmüş konnektif doku kılıfı streamer görülür. AGA ilerledikçe bu yapının vasküler özellikleri azalır ve Hematoksilen ve Eozin ile boyandığında gri renkte görülür. Terminal kılın vellus kıla olan oranı normalde 2/1 dir. Fakat AGA de bu oran azalır. İleri olgularda vellus kılların sayısı terminal kılları geçebilir. Erken dönem AGA de folikül sayısı normal iken, ileri dönemlerde folikülerin boyutunda ve sayısında azalma görülür. Bu yüzden AGA, bifazik paternde saç kaybına neden olur ve sonunda sikatrisyel alopesiye benzer. Kıllar minyatürize oldukça anagen faz kısalır. Telogen sayısında artış minyatürize saçların kıl siklusunda telogen fazda daha çok kalmalarından dolayıdır. AGA de telogen foliküllerin çoğu minyatürize foliküllerdir (3). Enflamasyon, AGA nin histopatolojik bulguları arasında tanımlanmış olsa da AGA nonenflamatuar saç kaybıdır. AGA nin birçok biyopsi spesimeninde hafif, lenfohistiyositik, perifoliküler, üst dermiste enflamasyon ve bazen de hafif perifoliküler fibroz görülebilir. Bu değişiklikler spesifik değildir ve normal saçlı deri biyopsilerinde de görülebilir. Peribulbar ve destrüktif enflamasyon AGA de beklenmez (46). AGA NİN PSİKOSOSYAL ETKİLERİ Saçların sosyal ve psikolojik değeri, biyolojik öneminden fazladır. Tarih boyunca bütün kültürlerde önemli bir yer tutan saçlar, statü, cinsiyet, yaş, sosyal gruplaşmanın belirlenmesinde bir tür işarettir. Sosyal özellikleri dışında vücut imajının iyi olması için gereklidir. AGA, konvensiyonel anlamda bir hastalık değildir. Yaşları 18-70 arası değişen toplam 145 erkek hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, kelliğin oranı arttıkça hastaların stres oranında artış bildirilmiştir (47). 29

AGA tedavisi altında olan 96 kadın ve 60 erkek hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, kadınların %52 si, erkeklerin %28 i ileri derecede üzüntülü bulunmuştur. Kadınlarda saçların görünümü erkeklere göre vücut imajını belirlemede daha önemli olduğundan kadınlarda oluşan AGA yüksek düzeyde sosyal anksiyeteye ve hayat kalitesinde azalmaya neden olmaktadır (47). AGA nin psikososyal iyilik hali, personel fonksiyonlar ve özgüven üzerine olan etkileri literatürde kesin olarak tanımlanamamış olsa da, genel olarak hastalarda negatif etkiler yarattığı öne sürülmektedir (47). TANI Erkeklerde görülen AGA tanısı, anamnez ve klinik muayene ile kolaylıkla konur. Saç dökülmesinin belli bir paternde olması, saç dökülmesinin puberteden sonra başlaması, minyatürize saçların görülmesi, aile hikayesinin varlığı tanı koymada önemli kriterlerdir. Tanı koymada güçlük yaşanan durumlarda saçlı deri biyopsileri gerekmektedir (48). Kadınlarda görülen AGA nin fenotipteki farkılıkları, tanı koymada klinisyene zorluk yaşatmaktadır. Santroparietal bölgede difüz bir incelme, frontal saç çizgisinin korunması, orta hatta oluşan genişleme ve minyatürize saçların varlığı beklenen bulgulardır. Detaylı bir anamnez ile sistemik hastalıkların sorgulanması, ilaç kullanım hikayesi, endokrinolojik hastalıklar yönünden değerlendirme, yakın zamanda geçirilen operasyon veya gebelik hikayesi, AGA tanısında ayrırıcı tanıdaki hastalıkların ekartasyonu açısından gereklidir. Klinik muayene ve anamnez ile tanıda şüphe duyulan durumlarda trikolojik araştırmalar yapılabilir. Trikogram (saç kökü analizi), semi-invazif bir tanı metodudur. Hastanın saçını şampuanlamasından 5 gün sonra, 2 veya 3 alandan ortalama 50-100 saç çekilir. Saç kökleri mikroskop altında anagen, katagen veya telogen olarak değerlendirilir (18). Normal saçlı deride anagen/katagen oranı 7/1 olarak beklenirken, AGA de bu oran 2/1 dir (37). Fototrikogram, saçlı deride belli bir alanın yakın olarak görüntülemesini esas alır. Belirlenen 30

bölgedeki saçlar kesilir, ilk fotoğraflama yapılır ve periyodik olarak aynı bölge fotoğraflanır. Büyüyen saçlar anagen ve büyümeyenler ise telogen fazda olarak yorumlanır (49). Tanı koymada kullanılabilen başka bir metod olan trichoscan, son yıllarda geliştirilmiştir. Kılın kalınlığı, yoğunluğu ve anagen/telogen oranı, saçın büyüme oranı bu teknik ile belirlenebilir. Saçlı deriden alınan biyopsilerin histopatolojik incelenmesi de tanı koymada yararlı diğer bir metodtur (50). AYIRICI TANI Erkek AGA hastalarda tipik paternden dolayı tanı koymak kolay olsa da, kadın AGA hastalarda tanı koymada zorluklar yaşanmaktadır. Kadın hastalarda saç kaybının erken yaşta başlaması, frontal ve parietal bölgede bulunan saçlarda progresif bir incelme, frontal saç çizgisinin korunması ve minyatürize saçların varlığı AGA tanısını desteklemektedir. Bu bulgular varlığında AGA tanısı kolaylıkla konur. Fakat AGA tanısı konurken saç kaybına neden olan diğer hastalıkları ekarte etmek için saçlı deri biyopsiler gerekebilir. Biyopsiler, aktif alanlardan alınmalı, daha çok sayıda foliküler yapı görülebildiğinden horizontal kesitler tercih edilmelidir (37). Kadınlarda, difüz veya yaygın saç dökülmesi hikayesi olduğunda AGA mutlaka akla gelmelidir. Ayrıcı tanıda bazı ipuçları hekime yardımcı olabilir. Difüz alopesi areatada saç kaybının hızlı ve çok miktarda olması AGA ayırımında önem taşır. Telogen effluviumda ve loose anagen sendromunda saç dansitesinde azalma, saç çekme testinin saçlı derinin birçok alanında pozitif olması, tanıyı AGA den uzaklaştırır. Telogen effluvium ve loose anagen saç sendromu, mikroskopik inceleme ile de AGA den ayırt edilebilir. Telogen effluviumda çok sayıda telogen saçlar görülürken, loose anagen saç sendromunda, telogen saçlar ile loose anagen saçların kombinasyonu dikkati çeker. Eksternal tetikleyici, bir faktör olmaksızın telogen saçların oranında hızlı bir artış, bitemporal bölgede gerileme kronik telogen effluviumda (KTE) beklenen bulgulardır (29). KTE, 4. ve 6. dekatlarda sık görülen, saçlı derinin tamamında ani başlangıçlı saç dökülmesi ile karakterize bir hastalıktır. Saç 31

çekme testinde telogen saçlar kolaylıkla gelir ve saç dansitesi normaldir veya minimal azalmıştır. Minyatürize saçlar görülmez. Saçlı deri biyopsisinde KTE da terminal saçların minyatürize saçlara oranı 9/1 dir. Bu oran AGA de ise 2/1, normal saçlı deride ise 7/1 dir (37). Trikotilomani, saçlı deride tepe kısımda lokalize olabilse de, saç çekme testinin negatif olması ve etkilenen alandaki saçların farklı uzunluklarda olması bu hastalığın tanısını koymada yardımcı olan bulgulardır (29). Sikatrisyel alopesi, tipik olarak saçlı deride tepe kısımda oluşur. Sıklıkla kadınlarda gözlenmektedir. Afrika Amerika kökenli kadınlarda santrifugal paternde alopesi sık görülür (29). Kossard, postmenapozal kadınlarda, perifoliküler eritem ve progresif frontal saç çizgisinin gerilemesi ile karakterize frontal fibrozan alopesiyi tanımlamıştır (51). Zinkernagel ve Trüeb, AGA nin ayırıcı tanısında yer alabilecek farklı bir tabloyu, patern dağılımlı fibrozan alopesiyi, tanımlamıştır (46). TEDAVİ ERKEKLERDE AGA TEDAVİSİ 1) Hafif ve orta şiddette AGA tedavisinde ilk olarak yapılması gereken saç kaybının progresyonunun engellenmesi ve minyatürizasyonun geri dönüştürmeye çalışmak olmalıdır. Finasterid Finasterid, sentetik 4-azasteroid derivatifidir. Spesifik olarak tip 2 5α-redüktaz enzimini inhibe eder. Günlük 1 mg oral finasterid kullanımının AGA olan erkeklerde saçlı deri ve sistemik DHT düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Son yıllarda yapılmış olan çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, en az 12 ay boyunca günlük 1 mg oral finasterid kullanımının, saç kaybı progresyonunu engellediği ve plasebo kullanan hastalara göre saç sayısında belirgin 32

artışa neden olduğu gösterilmiştir. Finasterid tedavisinin etkinliğinin değerlendirilebilmesi için tedavinin düzenli olarak en az 6 ay devam etmesi gerekmektedir (26). Minoksidil Erkeklerde ve kadınlarda AGA tedavisinde ilk onaylanan ilaç olan minoksidilin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Aktif metaboliti, finasterid sulfat, potasyum kanal agonistidir ve vazodilatasyona neden olur, fakat saç büyümesi üzerindeki etkilerini açıklamamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda dermal papillada vaskülarizasyonu tetiklediği ve anjiyogeneze neden olduğu düşünülmektedir (26). Minoksidil, parsiyel minyatürize saçları terminal kıllara dönüştürerek en azından kıl folikül morfolojisini kısmen normale dönüştürmektedir. Kullanım şekli günde 2 kez topikal olarak saçlı deriye uygulamaktır. Çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda %2 topikal minoksidilin erkeklerde etkin olduğu gösterilmiştir. Topikal minoksidil temporal bölgedeki saçlarda etkili değildir. Yapılan çalışmalarda %5 topikal minoksidilin daha hızlı ve daha fazla etki ettiği gösterilmiştir. Tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi için en az 6 ay tedavi sürdürülmelidir. Yan etkileri arasında iritan veya alerjik kontak dermatit, sistemik emilime veya kontaminasyona bağlı difüz hipertrikoz yer almaktadır(26). Minoksidil ve Tretinoin Tretinoin, epitel hücrelerin büyümesini ve diferensiyasyonu regüle eden bir retinoiddir. Minoksidil (%0.5) ile tretinoin (%0.025) kombine edildiğinde, tedavinin etkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Topikal tretinoin iritasyon yaptığından sık olarak tercih edilen bir tedavi değildir(26). 2) Şiddetli AGA tedavisinde saç protezleri seçenekler arasındadır. Gerçek veya sentetik saçlar kullanılabilir. Cerrahi, şiddetli AGA tedavisinde ikinci bir seçenektir. Transplantasyon, skalp 33

redüksiyonu, rotasyon flepleri, puch greftleme, tek folikül transplantasyonu cerrahi seçenekler arasında yer alır (26). KADINLARDA AGA TEDAVİSİ 1) Hafif ve orta şiddetli olgularda topikal minoksidil ve antiandrojenler kullanılabilir. Premenapozal dönemde erkek fetüsün feminizasyonuna neden olduğundan kontrasepsiyon yapılmalıdır. Bu potensiyal riskten dolayı kadınlarda finasterid kullanımı onaylanmamıştır (26). Çift kör, plasebo kontrollü yapılan çalışmalarda postmenapozal dönemde finasterid kullanımı etkili bulunmamıştır (23). Hiperandrojenizmin eşlik ettiği AGA olan 4 olguda finasterid kullanımının etkili olduğu gösterilmiştir (52). Minoksidil Topikal %2 minoksidil, yapılan klinik çalışmalarda kadınlarda AGA tedavisinde etkili bulunmuştur (53,54). %5 minoksidil ile yapılan çift kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışmada, %5 topikal minoksidilin kadınlardaki AGA tedavisinde %2 topikal minoksidile göre daha başarılı olduğu gösterilmiştir (55). Kadınlarda AGA tedavisinde minoksidil kullanımıyla ilgili yapılan klinik çalışmalarda tedavinin etkinliği ile ilgili farklı sonuçlar bulunduğundan daha ileri, uzun dönem takipli çalışmalar gerekmektedir (56). Antiandrojenler Antiandrojen tedavisi, ovaryan kaynaklı androjen sentezini azaltarak ve SHBG düzeyini arttırarak plazma testesteron düzeyinde ve DHT düzeyinde azalmaya neden olur (57). 34

Siproteron asetat Siproteron asetat (CPA), androjen reseptör antagonistidir, bilinen en güçlü antiandrojendir. AGA tedavisinde 25-100 mg/gün menstrüel siklusun ilk fazında kullanılması önerilmektedir. Etinil östradiol ile kombine kullanımı yaygındır. CPA, saç kaybının progresyonunu engeller (26). Bazı otörlere göre CPA tedavisi serum ferritin düzeyi 40µg/l nin üzerinde olduğunda daha etkilidir (58). CPA, 100 mg ve üzerinde kullanıldığında hepatotoksik etki yaratmaktadır. Spironolakton Spironolakton, direkt olarak androjenlerin androjen reseptörü ile etkileşimini inhibe eder. Androjen sentezi için gerekli olan sitokrom p-450 bağımlı enzimlerin (17β-hidroksilaz ve dezmolaz) düzeyini azaltır. AGA tedavisinde önerilen dozu 200 mg/gün dür. Saç kaybını durduğunu, fakat aktif büyümeye neden olmadığını gösteren çalışmalar vardır (59). Sistemik antiandrojenlerin yan etkileri arasında menstrüel düzensizlikler, memede hassasiyet, bulantı ve depresyon yer almaktadır (26). Östrojenler Östrojenler, indirekt olarak sirküle SHBG düzeyini arttırarak antiandrojenik etki ederler. SHBG arttığında serbest testesteron azalır, gonadal androjen sentezi azalır. Östrojenler AGA nin ilerlemesini yavaşlatsa da saç büyümesine neden olduğunu gösteren çalışmalar yoktur (17). Topikal östrojenler arasında 17α-östradiol, 17β-östradiol ve östradiol-benzoat yer almaktadır. Günde 1 kez saçlı deriye uygulanmalıdır. İritasyon ve kontak dermatit yan etkileri arasındadır (18). 2) Şiddetli AGA tedavisinde medikal tedavi denenebilir. Topikal minoksidil ve oral antiandrojen kombinasyon tedavisi bu evrede seçilebilecek en iyi alternatiftir (26). 35

Medikal tedaviden yarar göremeyen kadın AGA li hastalarda saç transplantasyon alternatifi düşünülebilir (60). 36

MATERYAL METOD Çalışmamıza, Temmuz 2004 ve Şubat 2005 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji polikliniğine çeşitli dermatolojik şikayetlerle başvuran 18 yaş üstü toplam 1130 kadın hasta alındı. Tüm hastaların saçlı deri muayeneleri yapıldı ve hasta bilgileri formlara kaydedildi. Hasta formları aşağıdaki maddeleri içermekteydi: 1. Hastanın adı ve soyadı 2. Yaşı 3. Telefonu 4. Bilinen sistemik hastalıkları 5. Özgeçmiş 6. Soygeçmiş 7. Saç dökülme şikayeti 8. Kullandığı ilaçlar 9. Saç çekme testi 10. AGA varsa Ludwig sınıflamasına göre derecesi 11. AGA varsa Savin saç dansite sınıflamasına göre derecesi 12. Notlar AGA tanısı, hastaların saçlı deri muayenesi sonucunda belirlenen klinik özellikleri, detaylı hasta anamnezi (aile hikayesi dahil) ve saç çekme testi temel alınarak kondu. AGA tanısı koyarken saçlı deride enflamatuar saç hastalığı olanlar, yama tarzında saç dökülmesi olanlar, alopesi areata ve trikotilomani olan hastalar değerlendirmeye alınmadı. Gebeler, yakın zamanda ateşli hastalık geçirenler, saç dökülme şikayeti 6 aydan fazla olanlar, radyoterapi görenler (baş-boyun), sistemik hastalığı olanlar (endokrin hastalıklar, anemi, neoplazi, metabolik hastalıklar, kronik böbrek veya karaciğer yetmezlikleri), ilaç kullanan hastalar 37