Araştırmacı: AÇıKLAMA 2 2008 2010 Danışman: Konuşmacı:
ŞIZOFRENIDE E İLAÇ KOMBINASYONLARı Yrd.Doç.Dr.Vesile Altınyazar ADNAN MENDERES ÜNİVERSİTESİ Tıp Fakültesi, Ruh sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Şizofrenide iki veya daha fazla AP; %50 AP ve diğer psikotropiklerii eş zamanlı %70 (Weinbrenner ve ark.2009) Tedaviye dirençli şizofreni (TDŞ) 2 den fazla AP %90 (Williams ve ark.1999) Ülkemizde %38.2 64.7 (Albayrak Ozalmete ve ark. 2010;Ensari ve ark.2004; Boke ve ark.2006)
Şizofrenide tedaviye direnç 1/3 1/5 (Conley ve Kelly 2001; Freedman 2003) TDŞ faydası gösterilmiş tek ilaç klozapin (McEvoy ve ark.2006) Yeni bir ayaktan hasta çalışmasında klozapin kullanımı %8 den daha az (Procyshyn ve ark. 2010)
PROCYSHYN R, HONER WG, WU TKY, ET A POLYPHARMACY AND EXCESSIVE DOSING IN THE COMMUNITY PSYCHIATRIC IN PRESS. TREATMENT SETTING. J CLIN PSYCHIATRY. I AL. PERSISTENT ANTIPSYCHOTIC
The Texas Medication Algorithm Project antipsychoticc algorithm for schizophrenia: 2006 update. (Moore ve ark.2007). Polifarmasi şizofreni tedavi klavuzlarında onaylanmamakta (Lehman ve ark.2004; Falkai ve ark.2005; Falkai ve ark.2006) Texas tedavi algoritması projesinde (Texas Medication Algorithm Project/TMAP) kombinasyon tedavisi klozapin dahil 3 monoterapiden sonra önerilmekte (Moore ve ark.2007) TPD Şizofreni TK (Üçok ve Soygür 2010)
Monoterapinin önerilmesinde en önemli argumanlar; eklenen yan etkiler (Ganesan ve ark.2008) atipi nin potansiyel kaybı farmakokinetik etkileşimler, yüksek tedavi maliyeti (Correll 2008) klozapin monoterapisinin tedaviye rezistan durumlarda kanıtlanmış etkinliği (McEvoy ve ark.2006) Klozapin; Antisuisidal etkili, Diğer AP lerden daha düşük mortalite oranına da sahip (Tiihonen ve ark.2009)
Klozapinin TDŞ iyileştirici etkinliği %30 50 (Honer ve ark.2009) Hastaların 1/3 2/3 ü klozapin monoterapisine rezistan (Chakos ve ark. 2001) Klinik pratikte klozapine diğer AP lerin eklenmesi;%60 (Procyshyn ve ark. 2010 ve 2004)
POLIFARMASIDE RASYONEL D2/ 3 receptor blokajını arttırmak Çoklu reseptör antagonizması sağlamak Belirli reseptörlerde agonistik etki sağlamak Farmakokinetik etkileşim mler Yan etkileri azaltmak Bir AP den diğerine geçiş sırasında Bazı dirençli semptomların kontrolü (Chan ve Sweeting 2007; Pandurangı ve Dalkılıc 2008; Goodwin ve ark2009; Zink ve ark.2010)
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+RISPERIDON Amaç D2 reseptor blokajını arttırmak En fazla çalışmanın yapıldığı kombinasyon 2 çalışma plasebodan üstün bulurken diğerleri bunu saptamamış Josiassen ve ark.2005 Freudenreich ve ark. 2007 Honer ve ark. 2006 Anil Yagcioglu ve ark. 2005
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+RISPERIDON (Honer ve ark.2009)
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+SÜLPRID/AMILSÜLPRID Amaç D2/3 reseptor blokajını arttırmak Sülpridin etkinliği ilk kez 1997 de küçük bir RKÇ kanıtlamış (Shiloh ve ark.1997) Amilsülprid ile yapılan RKT ise oldukça kısıtlı (Assion ve ark.2008), klozapin ketiapin kombinasyonuna karşı başa baş karşılaştırılma (Genç ve ark.2007) Klinik pratikte ise amilsülpridi içeren kombinasyonlar oldukça sık (Molina ve ark. 2009)
Barbui ve ark. 2009
Wang ve ark.2010 Cochrane Database of Systematic Reviews
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+ZIPRASIDON Amaç belirli reseptörlerde agonistik etki sağlamak,; 5HT1A ve D1 reseptörlere yüksek afinite ve serotonin ve noradrenalin geri alım inhibisyonu yan etkileri azaltmak Anti depressiv aktivite ve nonsedatif profil hastalarda dikkat ve diğer kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu RKÇ; PANSS total skoru ve alt skorlarında, metabolik parametrelerde anlamlı iyileşme (Sacchetti ve ark.2009)
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+ARIPIPRAZOLL Parsiyal bir dopamin agonisti Negatif semptomlarda iyileşme çeşitli vaka bildirimleri, açık çalışma ve iki RKT ile gösterilmiştir (Englisch ve Zink 2008; Chang ve ark.2008; Nose ve ark.2009; Fleischhacker ve ark.2008) Klozapine bağlı gelişen metabolik parametrelerde ve sekonder OCD de düzelme (Chang ve ark.2008; Englisch ve ark.2009)
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+KETIYAPIN Klozapine kısmi yanıt veren hastalarda ketiyapin eklenmesi, klozapin tedavisine kıyasla psikopatolojide azalma, iyileşme klozapin amilsülprid tedavisinden daha düşük (Genç ve ark.2007). Agronilositoz (Diaz ve Hogan, 2001)
65 hastalık geriye dönük bir vaka serisinde (Reinstein ve ark.1999) klozapin dozunda %25 azalma, kilo kaybı, diyabet gelişmiş hastaların durumunda iyileşme en sık yan etki sedasyon
KLOZAPIN GÜÇLENDIRME STRATEJILERI KLOZAPIN+TIPIK AP Klozapin+klorpromazin; RKÇ da etkinliği mevcut değil Klozapin+pimozid (2 8 mg/ /g); klinik fayda (Friedman et al. 2002) sadece klozapin+pimozid kombinasyonundan fayda gören bir hasta (Akdağ ve ark. 2010) Klozapin+loxapin (25 200 mg/g) klozapin tedavisine eklediğii vaka serisi, 2si oldukça fayda görmüş diğer 5 i dikkate değer iyileşme (Mowerman and Siris 1996)
KLOZAPIN DıŞıNDAKI İK KOMBINASYONLARı Risperidon +olanzapin; Minor iyileşme (Lerner ve ark.2000), Priapism (Seger ve Lamberti 2001), CYP2D6 defisiti düşünülüyorsa kan düzeyi kontrolü (Bork ve ark.1999), İyileşme anlamlı fakat vücut ağırlığı, prolaktin ve kollesterolde anlamlı artış (Suzuki ve ark. 2008) Risperidon + ketiapin: KAP RKÇ; farmakokinetik etkileşim yok, somnolans, insomnia, ağız kuruluğunda artış, hastalar klinik olarak stabil (Potkin ve ark.2002), TD nedeniyle ketiapin agmentasyonu (Nelson 2003) Etkili fakat cinsel yan etkiler (Chue ve ark.2001) Asemptomatik QTc uzaması bildirilmiş (Beelen ve ark.2001)
Agresyon; 12 mg risperidonla kontroledilemeyen agresyonda ketiyapin 500 mg kombinasyonunu etkili (Bozikas et al.129). Agresyon üzerine 5HT1A agonisti İKAP lerin (ör.klozapin, ketiapin, ziprasidon) etkili olduğu öne sürülmüş (Volavka ve ark.1999). Azalmış sentral seratonin ve prefrontal/limbik disfonksiyon agresyonla korele bulunmuş (Volavka ve ark.1999). Risperidona cevap vermeyen 6 hastanın 3 ünde çok yüksek etkinlik, 3 ünde minimal iyileşme sağladığını (Margolese ve ark. 2000)
Risperidon+holoperidol; Risperidon monoterapisinden daha etkili değil (Li ve ark.2010) Risperidon + aripiprazol; Psikotik semptomlarda kötüleşme (Ramaswamy ve ark.2004) Risperidon+ sulpirid/ a misulprid 15 hastalık retrospektif bir vaka serisi; risperidon monoterapisinden fayda görmeyen 4 hastada amilsülpridle belirtilerde kötüleşme fakat geri kalan 11 hasta fayda görmüş (Lerner ve ark.2005).
Olanzapin + quetiapin; Olanzapin +risperidon dan fayda görmeyen 6 hastanın ketiapin agmentasyonundan fayda gördüğü (Margolese et al.2000) Epileptik nöbet, ketiyapin kesildikten sonra kaybolmuş (Hedges ve Jepsen, 2002) Pozitif ve negatif semptomlarda parsiyel iyileşme, fakat işitsel halusinasyonlar persistant (Dunkley ve Reveley 2005)
Olanzapin + aripiprazol; PANSS pozitif, negatif, ve genel psikopatolojide iyileşme tanımlamış (Duggal1 2004) Diğerler bildirimlerde halusinasyon ve paranoyada kötüleşme (DeQuardo 2005; Ramaswamy2004) Olanzapin + klozapin; 2 vaka bildirimi mevcuttur; 15 mg olanzapin dozuna klozapin eklenmesiyle BPRS de anlamlı düşme, fakat bir hastada hipersalivasyon (Gupta et al.1998) Anlamlı iyileşme (Rhoads 2000)
Olanzapin + sulpirid/ amisulprid; Kombinasyon iyi tolere edilmekte ve EPS artışına neden olmamakta, PANSS da ve ank. düzeyinde azalma yapmamış, dep.da azalma (Kotler ve ark.2004) Her iki monoterapiye de cevap vermeyip kombinasyona cevap veren 7 hasta (Zink et al.2004). Kombinasyondan fayda (Raskin ve ark.2000, Pedrosa ve ark.2001) Multisistem myotonik myopati (Pedrosa ve ark.2001).
Quetiapin +ziprasidon; QTc de tehlikeli artış ve kardiyak aritmi (Minov ve Risk,2004) CYP3A4 ve farmakokinetik etkileşim potansiyeli Ziprasidon CYP450 tarafındann metabolizasyon oldukça sınırlı (Zink ve ark.2004) Quetiapin + aripiprazol; Psikotik bulgularda, irritasyon ve grandiyözitede kötüleşme (Ramaswamy ve ark.2004; Reeves ve Mrck, 2004) Quetiapine+ amisulprid; Pozitif,negatif, genel psikopatolojide faydalı bulunmuş, fakat kilo alımı ve asemptomatik prolaktin artışı (Jones ve ark.2002; Englisch ve ark 2010) Ektopik atımlar (trigemini) (O Shea ve ark.2003)
Sertindol + ketiyapin; Klozapinden sertindole geçilen hastada düzelmeyen insomnia için ketiyapin 3000 mg/g eklenmiş, yan etki gözlenmemiş (QTc<450 ms) Zipra sidon +a ripipra zol; Bulgularda kötüleşme (Ramaswamy ve ark.2004) Ziprasidon + sulpirid / amisulprid ) (Hanisch ve ark.2009) Pozitif ve negatif semptomlarda azalma (Lerner ve ark.2005)
Correll ve ark.2009; 22 RKÇ Genel etkinlik, tüm sebeplere bağlı tedaviyi bırakma konusunda daha üstün Polifarmasi; akut ataktaki hastalarda ve iki AP aynı anda başlandığında daha fazla (Çin kaynaklı çalışmalarda) AP kom. ortalama klorpromazin equivalan dozları yaklaşık olarak üçte bir daha fazla monoterapiden, Kombinasyonda etkinlik artışı daha yüksek dozlara atfedilmemekte Hangi kombinasyonun dahaa etkili olduğu ise bu çalışmada saptanamamaktaa
AP+ ANTIDEPRESANLARR Affektif ve negatif semptomlarda azalma ; imipramin, reboksetin, mianserin, trazadon, venlafaksin ve duloxetin (Conley ve ark. 2007, Englisch ve ark.2009) SSRI lar ve negatif bulgularda düzelme ile ilgili bulgular halen çelişkili en uyumlu bulgular paroksetinle (Zink ve ark.2010) Mirtazpinin psikotik bulguları iyileştirme potansiyeli ile ilgili bulgular uyumsuzdur (Berk ve ark. 2009, Joffe ve ark.2009) Bupropion ; şizofrenide defisit sendromunu iyileşme (Evins ve ark.2007) AP lere bağlı gelişen OCD de SSRI ların etkinliği çelişkili (Lykouras ve ark.2003; Zink ve ark.2010) Pozitif semptomların alevlenmesi konusunda uyarı (Cochrane review; Keefe ve ark.2008)
AP+ LITYUM/ ANTIKONVULSANLAR Valproik asit; Agresif davranışlar, Tardiv diskinezide faydalı etkisi saptanmakla birlikte mental durum üzerine plasebodan üstün bulunmamış (Casey ve ark.2009; Schwarz ve ark.2008) Karbamazepin; Artmış global etkinlik ve daha az motor aktivite olmasına rağmen günlük pratikte önermemekte (Cochrane Database Syst Rev. Leucht ve ark.2007).
Lamotrijin; AP lerle etkinlik artışı saptanmamış (Glick ve ark.2009), Klozapin tedavisine eklenmesi affektif stabilite ve PANSS pozitif ve negatif değerlerinde plaseboya göre üstün (Tiihonen ve ark.2009). Topiramat; Kilo verme ve pro glutameterjik amaçlarla plaseboyla karşılaştırılmış (Afshar ve ark.2009) Kognitif yan etkileri kullanımını sınırlandırabilir Pregabalin; Umut verici, yeterli kanıt henüz yok (Schonfeldt Lecuona ve ark.2009)
Li 611 hastayı içeren 20 çalışma (Leucht ve ark.2007) 11 çalışma AP lere Li eklenmesinin yeterli cevap alınmasında genel olarak artış Cochrane review li lehine bulgular olmasına rağmen sonuçları uyumsuz (Leucht ve ark.2007) Li un pozitif etkisinin affektif semptomları bulunan hastalarda gözlendiğini belirtmiştir (Leucht ve ark.2004). Şizofrenide DDD; faydalı mı yoksa boş bir uğraş mı henüz açık değil (Citrome 2009)
KOGNITIF SEMPTOMLAR Kolinerjik M1 reseptör agonistleri tarafından modüle edilen öğrenme ve hafızada iyileşme (Sellin ve ark.2008) Donepezil ve kolinesteraz inhibitörleri; Açık çalışmalarda kognisyon üzerine pozitif etkilere sahipken (Chung ve ark.2009), RCT larda 24 hafta süresinde kognitif testlerde plasebodan üstün değil (Keefe ve ark. 2008) Galantamin; şizofrenide kognitif defisitler üzerine inefektif (Dyer ve ark.2008).
Glutamaterjik nörotransmisyon; NMDA reseptörleri full ( glisin, D serin ve glisin transport inhibitörü (sarcosin)) veya parsiyel (D sikloserin) agonistler ile aktive edilebilir (Shim ve ark.2008). D sikloserin; negatif semptomlarda iyileşme, kognitif defisitlere değişiklik saptanmamış (Goff ve ark.2008) Memantin Pozitif, negatif ve kognitif semptomlar üzerinde iyileşme gösterememiş (Lieberman ve ark.2009) Ampakinaz AMPA (of a amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionic) reseptörlerinin pozitif modülatörüdür, ampakin CX516; antipsikotik etki veya kognitif iyileşme göstermemekte (Goff ve ark. 2008).
Modifiye dopamin hipotezi; Şizofrenide azalmış kortikal dopaminerjik stimulasyon (Meyer Lindenberg ve ark.2002), Dopamin agonistlerinin kognisyonu iyileştirmek amacıyla kullanımı; Pramipeksol (presinaptik D2 3 otoreseptör agonisti) Pregolid (mixt D1/D2 agonisti) (Roesch Ely ve ark.2006) Dihidreksidin (D1 agonisti) (George ve ark 2007). Çalışma sonuçları uyumsuz;bireysel farklılıklar önemeli olabilir Dopamin sistemindeki ve şizofreni için risk oluşturan varyasyonlarla ilişkili olabilir (Meyer Lindenberg ve ark 2005 6).
Modafinil Kısa süreli hafıza, dikkat ve mental işlevleri kaydırabilmede (ability to shift mental sets) iyileşme (Saavedra Velez ve ark.2009) Klozapinin negatif, kognitif bulgular ve sedasyon için modafinil eklenmesini plasebodan üstün değil (Freudenreich ve ark.2009). Atomoksetin (NE re uptake inhibitörü) kognitif iyileşme (Friedman ve ark.2008) Ondansetron (5 HT3 antagonisti); RKÇ da pozitif, negatif, ve kognitif semptomlarda anlamlı düzelme (Akhondzadeh ve ark. 2009) Ritanserin (5HT2A/2C antagonisti) negatif semptomlarda iyileşme ((Akhondzadeh ve ark. 2008)
Östrojen veya testesteron Psikotik semptomlar üzerine olumlu etkileri (Kulkarni ve ark.2008, Ko ve ark. 2008) 17 b estradiolün kadın şizofrenlerde metaforik anlayışı arttırdığı (Bergemann ve ark.2008) RKÇ lar ile etkinliği gösterilen diğer maddeler Allopurinol (Dickerson ve ark.2009), Minosiklin (Miyaoka ve ark.2008) S adenozil metiyonin (SAM) (Strous ve ark.2009) Warm supplementing kidney yang (WSKY) (Chen ve ark.2009) Gingko biloba ekstresi (Doruk ve ark.2008) Propentofillin (Salimi ve ark. 2008) Selegilin (Amiri ve ark 20089
AP YAN ETKILERINI HAFIFLETME Akathisi Hem birinci nem de ikinci kuşak AP lerle görülmekte, Benzodiazepinler, b blokerler veyadaha iyi tolere edilebilen bir AP geçiş Mirtazapin eklenmesine cevap verdiği gösterilmiştir (Kumar ve Sachdev 2009) AP lere bağlı kilo alımının önlenmesi Reboksetin (Poyurovsky ve ark.2007) Metformin tek başına etkili (Wu ve ark.2008) Metformin + orlistat (Joffe ve ark.2008) veya metforminin + sibutramin (Baptista ve ark.2008) kombinasyonları inefektif Klozapin+ ziprasidon/aripiprazol/ketiyapin; klozapin dozunda anlamlı azalma, metabolik iyileşme (Reinstein ve ark.2003; Kaye ve ark.2003; Englisch ve ark. 2008)
KOMBINASYON TEDAVISI ILE ILIŞKILI RISKLER AP medikasyonu artmış mortalite riski ile ilişkili (Joukama ve ark.2006). Artmış AP sayısı, tek AP alanlara oranla mortalite ve morbiditede artış (Miller and Craig, 2002; Chan ve Sweeting 2007) Kümülatif antipsikotik kullanım süresi ve mortalite arasında ters bir korelasyon mevcuttur, bu durumda klozapinin avantajlı bir konumu ortaya çıkmıştır (Tiihonen ve ark.2009) AP polifarmasisi monoterapiyle kıyaslandığında tedavi maliyeti (Zhu ve ark.2008)
Farmakokinetik etkileşimler; olanzapin ve risperidon CYP2D6 tarafında metabolize edilmekte, zayıf metabolizerlerde yan etki artışı (Bork et al., 1999). Ketiyapin ve ziprasidon CYP 3A4 tarafından metabolize edilmekte, plazma seviyelerinde değişikliğe yol açabilir Aripiprazol hem CYP2D6 ve hem de CYP3A4 tarafından metabolize olmakta, olanzapin, risperidon, ketiyapin ve ziprasidon ile etkileşim potansiyeli blunmakta Amilsülprid başlıca renal sistemden atıldığı için farmakokinetik etkileşim ihtimali düşük
Farmakodinamik etkileşim mler Sertindol, ketiapin ve ziprazidon QT intervalini orta derecede uzatmakta (Taylor, 2003) Ketiapin ve amilsülprid (QT intervaline etkisi olmadığı bilinmekte) kombinasyonunda ventriküler aritmi (O Shea et al. (2003) Klozapin+karbamazepin;agranülositoz riskinde artış Klozapine trisiklik AD eklenmesi; yan etkilerde artış (Zink ve ark.2010) AP+topiramat; kognitif yan etkilerde artış
İkinci + birinci kuşak AP; atipinin kaybı, EPS, tardiv distoni riskinde artış (Zink ve ark.2010) Antidopaminerjik özelliği güçlü risperidon ve amilsülprid gibi ilaçların kombinasyonu; EPS riskinde artış (Lerner et al., 2005) Aripiprazol D2 ve 5 HT1A reseptörlerinin parsiyel agonisti ve 5 HT2A reseptörlerinin antagonisti, kronik dopamin reseptör blokajı nedeniyle zaten upregüle olmuş dopamin reseptörleri bulunan durumlarda psikotik bulguların kötüleşme (Chan ve Sweeting 2007 )
DSM V SCHIZOPHRENIA DIMENSIONS WILL BE ASSESSED ON A 0 4 SCALE CROSS SECTIONALLY, WITH SEVERITY ASSESSMENT BASED ON PAST MONTH. Hallucinatio ns Delusions Disorganizat ion Abnormal Psychomoto r Behavior 0 Not Present Not Present Not Present Not Present 1 Equivocal (severity Equivocal (severity Equivocal (severity or duration not or duration not or duration not sufficient to be considered psychosis) sufficient to be considered psychosis) sufficient to be considered disorganization) Equivocal (severity or duration not sufficient to be considered abnormal psychomotor behavior) Restricted Emotional Expression Avolition Impaired Cognition Depression Mania Not Present Not Present Not Present Not Present Not Present Equivocal decrease in facial expressivity, prosody, or gestures Equivocal decrease in self initiated behavior Equivocal (cognitive function not clearly outside the range expected for age or SES, i.e., within 1 SD of mean) Equivocal (some depressed mood, but insufficient symptoms, duration or severity to meet diagnostic criteria) Equivocal (some inflated or irritable mood, but insufficient symptoms, duration, or severity to meet diagnostic criteria) 2 Present, but mild (little pressure to act upon voices, not very bothered by voices) Present, but mild (delusions are not bizarre, or little pressure to act upon delusional beliefs, not very bothered by beliefs) Present, but mild (some difficulty following speech and/or occasional bizarre behavior) Present, but mild (occasional abnormal motor behavior) Present, but mild decrease in facial expressivity, prosody, or gestures Present, but mild in self initiated behavior Present, but mild (some reduction in cognitive function below expected for age and SES, b/w 1 and 2 SD from mean) Present, but mild (meets criteria for Major Depression, with minimum number of symptoms, duration, and severity) Present, but mild (meets criteria for Mania with minimum number of symptoms, duration, and severity) 3 Present and moderate (some pressure to respond to voices, or is somewhat bothered by voices) Present and moderate (some pressure to act upon beliefs, or is somewhat bothered by beliefs) Present and moderate (speech often difficult to follow and/or frequent bizarre behavior) Present and moderate (frequent abnormal motor behavior) Present and moderate decrease in facial expressivity, prosody, or gestures Present and moderate in selfinitiated behavior Present and moderate (clear reduction in cognitive function below expected for age and SES, b/w 2 and 3 SD from mean) Present and moderate (meets criteria for Major Depression with somewhat more than the minimum number of symptoms, duration, and/or severity Present and moderate (meets criteria for Mania with somewhat more than the minimum number of symptoms duration, and/or severity) 4 Present and severe (severe pressure to respond to voices, or is very bothered by voices) Present and severe (severe pressure to act upon beliefs, or is very bothered by beliefs) Present and severe (speech almost impossible to follow and/or behavior almost always bizarre) Present and severe (abnormal motor behavior almost constant) Present and severe decrease in facial expressivity, prosody, or gestures Present and severe in self initiated behavior Present and severe (severe reduction in cognitive function below expected for age and SES, > 3SD from mean) Present and severe (meets criteria for Major Depression with many more than the minimum number of symptoms and/or severity) Present and severe (meets criteria for Mania with many more than the minimum umber of symptoms and/or severity
SONUÇ Klozapinin amilsülprid, ziprasidon veya aripiprazolle kombinasyonu umut verici Diğer AP kombinasyon stratejileriyle ilgili yeterli kanıt yok Affektif semptomların ve şizoaffektif boz. varlığında DDD lerle olumlu kanıtlar mevcu Kognitif semptomlara yönelik çalışmalar henüz çok deneysel Farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler önemli Şizofrenide boyutsal yaklaşım agmentasyon stratejilerinin başarısında önemli olabilir