Hipertansiyon, ciddi komplikasyonlara neden olması ve toplumda sık görülmesi. Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi

DERLEME REVIEW Hacettepe T p Dergisi 2011; 42:53-64 Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi Mehmet Ali Nahit fiendur 1, Gülay Sain Güven 2 1 Uzm. Dr., SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümü, Ankara 2 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara ÖZET Son yıllarda ilaç tedavisinde sağlanan önemli gelişmelere rağmen hipertansiyon, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin en önemli sağlık sorunlarından biri olmaya devam etmektedir. Çok sayıda gözlemsel çalışma kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin hem sistolik hem de diyastolik kan basıncıyla sürekli bir ilişki içinde olduğunu göstermiştir. Hipertansiyon tedavisinde esas amaç kardiyovasküler hastalığı ve bununla ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmaktır. Dünya Sağlık Örgütü, prevalansının yüksek olması sebebiyle, hipertansiyonun dünyada ölüm nedeni olarak en önde yer aldığını açıklamaktadır. Bu nedenle hipertansiyon gelecekte de önemli sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaya devam edecektir. Bu nedenle güncel kılavuzlara sürekli gereksinim duyulmaktadır. Kılavuzlar klinisyene hipertansiyon tedavisi öncesi nelerin yapılması ve tedavinin nasıl planlanacağı konusunda yol göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, kılavuz, tedavi. ABSTRACT Treatment of hypertension according to current guidelines Despite significant developments in the treatment of hypertension, hypertension continues to be one of the most important health problem in the developed and developing countries in recent years. Lots of observational studies showed a continuous relationship with cardiovascular morbidity and mortality in both systolic and diastolic blood pressure. The main purpose of the treatment of hypertension is to reduce cardiovascular disease with morbidity and mortality due to cardiovascular disease. Because the high prevalence of hypertension, World Health Organization reports that high blood pressure is the leading cause of death worldwide. Therefore, hypertension in the future will continue to appear as a major health problem. Therefore continuously updated guidelines are needed. Hypertension guidelines aim to guide for diagnostic approaches and to devise a therapeutic approach. Key Words: Hypertension, guide, therapy. Hipertansiyon, ciddi komplikasyonlara neden olması ve toplumda sık görülmesi nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Son yıllarda ilaç tedavisinde sağlanan önemli gelişmelere rağmen hipertansiyon, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin en önemli sağlık sorunlarından biri olmaya devam etmektedir. Çok sayıda gözlemsel çalışma kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin hem sistolik hem de diyastolik kan basıncıyla sürekli bir iliş- Cilt 42 Say 2 2011 53

fiendur ve Sain Güven ki içinde olduğunu göstermiştir. Ayrıca, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncı kalp yetersizliği, periferik arter hastalığı ve son evre böbrek hastalığıyla kademeli ve bağımsız bir ilişki göstermektedir [1]. Buna göre hipertansiyon, bir dizi kardiyovasküler ve ilişkili hastalıklar için olduğu kadar, kardiyovasküler riskte belirgin bir artışa neden olan başlıca bir risk faktörü olarak kabul edilmelidir. Dünya Sağlık Örgütü raporunda hipertansiyon prevalansının yüksek olması sebebiyle dünyada en önde gelen ölüm nedeni olarak yer aldığı açıklanmaktadır [2]. Kan basıncının düzenlenmesi kardiyovasküler sistem, renal sistem, sinir sistemi ile endokrin sistem arasındaki etkileşimle dengelenmektedir. Kan basıncının uzun zaman yüksek seyretmesi zaman içinde organ hasarına neden olmakta; kalbe, böbreklere, göze ve kan damarlarına zarar verebilmektedir. Ancak uzun süren bu sürecin erken evrelerinde yüksek kan basıncı kardiyovasküler fonksiyon bozulmasına neden olmayabilir. Zaman içinde görülen bu fonksiyonel bozulmanın çoğu, yüksek kan basıncının neden olduğu kompensatuar mekanizmaların (vasküler-ventriküler hipertrofi) sonucunda veya vasküler sistemde olan değişiklikler (endotel fonksiyon değişikliği-ateroskleroz vb.) sonucunda olmaktadır. Hipertansiyon sıklığı yaşla birlikte artmakta; obezite, besin alımı, fiziksel aktivite ve diyabet gibi risk faktörleriyle hipertansiyon gelişimi arasında ilişki olduğu bilinmektedir [3]. Hipertansiyon sıklığı ırk ve coğrafyaya göre de değişim göstermektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve pek çok Avrupa ülkesinde erişkin nüfusun yaklaşık %25-30 unda hipertansiyon bulunmaktadır. Ülkemizde hipertansiyon prevalansı ile ilgili ilk geniş kapsamlı çalışma Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalıkları ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çalışmasıdır. Bu çalışmada, hipertansiyon prevalansının %33.7 olduğu, yaş ilerledikçe prevalansın arttığı saptanmıştır [4]. Daha yakın zamanda tamamlanmış olan Türk Hipertansiyon Prevalans Çalışması (Prevalence, awareness and treatment of hypertension in Turkey, PatenT), ülkemizde hipertansiyonun sıklığı, dağılımı, farkındalığı, tedavi ve kontrol oranları konusunda en güncel ve kapsamlı bilgilere erişmek amacıyla gerçekleştirilmiştir. Çalışmada erişkin yaş grubunda hipertansiyon prevalansı %31.8 olarak bulunmuştur. Prevalans kadınlarda %36.1 iken, erkeklerde %27.7 olarak rapor edilmiştir. Ayrıca, hipertansiyonlu hastaların sadece %40.7 sinin hastalıklarının farkında olduğu tespit edilmiş, %31.1 inin antihipertansif tedavi aldığı ve tedavi alanların sadece %20.7 sinin kan basıncının kontrol altında olduğu saptanmıştır [5]. H PERTANS YONDA TANIYA YÖNEL K DE ERLEND RME Tanıya yönelik işlemlerin hedefleri; kan basıncı düzeylerini belirlemek, hipertansiyonun ikincil nedenlerini saptamak, diğer risk faktörlerini, hedef organ hasarını ve eş zamanlı hastalıkları veya eşlik eden klinik durumları araştırarak toplam kardiyovasküler riski değerlendirmektir. Tanıya yönelik işlemler tekrarlanan kan basıncı ölçümlerini, tıbbi öyküyü, fizik muayeneyi, laboratuvar incelemeleri ve enstrümantal incelemeleri içerir. Kan basıncı hem gün içinde hem de günden güne, mevsimden mevsime büyük spontan dalgalanmalar göstermektedir. Bu nedenle, hipertansiyon tanısı, belirli bir zaman aralığında, farklı zamanlarda yapılan birden çok kan basıncı ölçümüne dayanmalıdır. Hastada kan basıncı yükselmesi belirginse, hipertansiyonla bağlantılı organ hasarı kanıtı varsa veya kardiyovasküler risk profili yüksek ya da çok yüksekse, kısa aralıklarla (haftalar veya günler) ölçümlerin tekrarlanması önerilmektedir. Genellikle, hipertansiyon tanısı her muayene ziyaretinde en az iki kan basıncı ölçümüne ve en az 2-3 muayene ziyaretine dayanmalıdır; ancak özellikle şiddetli olgularda tanı tek bir ziyarette elde edilen ölçüm sonuçları esas alınarak konabilir. Kan basıncı hekim veya hemşire tarafından muayenehanede veya klinikte ya da hasta veya bir yakını tarafından evde veya otomatik olarak 24 saat boyunca ölçülebilir. Farklı ölçümlerde hipertansiyon için kan basıncı eşik değerleri Tablo 1 de gösterilmiştir. H PERTANS YON SINIFLAMASI Hipertansiyonla ilgili kılavuzlarda tanım ve sınıflama bakımından yıllar içinde sürekli değişiklikler olmuştur. En son 2003 yılında yayınlanan ABD Birleşik Ulusal Kurul Kılavuzu (Joint National Commitee; JNC VII) nda hipertansiyon sınıflaması Tablo 2 de gösterilmiştir. Buna göre JNC VI da yer alan normal ve yüksek-normal hipertansiyon tanımları prehipertansiyon tanımı altında toplanmış; evre I hipertansiyon tanımı aynı kalmış, ancak evre II ve evre III hipertansiyon ise evre II tanımı Tablo 1. Farklı ölçümlerde hipertansiyon için kan basıncı eşik değerleri Sistolik kan Diyastolik kan basıncı (mmhg) basıncı (mmhg) Muayenehanedeki 140 90 24 saatlik 125-130 80 Gündüz 130-135 85 Gece 120 70 Ev 130-135 85 54 H ACETTEPE T IP D ERG S

Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi Tablo 2. JNC VII ye göre hipertansiyonun sınıflandırılması Sistolik Diyastolik Kategori (mmhg) (mmhg) İdeal < 120 ve < 80 Pre-hipertansiyon 120-139 ve/veya 80-89 Evre 1 hipertansiyon 140-159 ve/veya 90-99 Evre 2 hipertansiyon 160 ve/veya 100 olarak birleştirilerek 160/90 olarak tanımlanmıştır [6]. Avrupa Hipertansiyon Derneği ve Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESH/ESC) nin 2003 ve 2007 arteryel hipertansiyon tedavisi kılavuzlarındaki sınıflama, optimal, normal ve yüksek-normal kan basıncı yanında hipertansiyonu üç evrede incelemektedir [7]. 2007 ESH/ESC kılavuzunda, JNC VII de prehipertansiyon olarak tanımlanan kan basıncı değerleri, normal ve yüksek-normal olarak tanımlanmış ve bu iki grupta hipertansiyon gelişme riskinin farklı olması nedeniyle, aynı kategoride birleştirilmek istenmemiştir. JNC VII raporundan farklı olarak bu kan basıncı değerlerindeki hastaların hipertansif hasta kategorisine dahil edilmemesi, bunun yaratabileceği endişe ve gereksiz doktor kontrolü kaygısı ve çeşitli risk gruplarında bu kategorideki kan basıncı tedavisinin farklı olması gibi gerekçelerle 2007 ESH/ESC kılavuzunda JNC VII de önerilen prehipertansiyon kategorisi yer almamaktadır (Tablo 3). Tablo 3. ESH/ESC 2007 ye göre hipertansiyonun sınıflandırılması Sistolik Diyastolik Kategori (mmhg) (mmhg) İdeal < 120 ve < 80 Normal 120-129 ve/veya 80-84 Yüksek normal 130-139 ve/veya 85-89 Evre 1 hipertansiyon 140-159 ve/veya 90-99 Evre 2 hipertansiyon 160-179 ve/veya 100-109 Evre 3 hipertansiyon 180 ve/veya 110 İzole sistolik hipertansiyon 140 ve < 90 H PERTANS YON ve TOPLAM KARD YOVASKÜLER R SK 2003 ESH/ESC kılavuzundan itibaren kılavuzlar hipertansiyon tanı ve tedavisinin toplam kardiyovasküler riskin ölçülmesiyle birlikte olması gerektiğini vurgulamıştır [8,9]. Kardiyovasküler risk kavramı, hipertansif bireylerin yalnızca küçük bir bölümünde tek başına kan basıncı artışı olmasına rağmen, kan basıncındaki artışın şiddeti ile glukoz ve lipid metabolizmasındaki değişiklikler arasındaki ilişkiyle birlikte ek risk faktörleri bulunmasına dayanmaktadır [10,11]. Ayrıca, eş zamanlı bulunduğunda kan basıncı ve metabolik risk faktörleri sinerjistik etki oluşturarak daha büyük bir kardiyovasküler riske yol açmaktadır. Bu nedenle yüksek kardiyovasküler riske sahip bireylerde antihipertansif tedavi eşik ve hedeflerinin, daha düşük riskli bireylere uygulanacak olandan farklı olması gerektiği belirtilmektedir. Hipertansiyon tedavisinin etkinliğini en yüksek düzeye çıkarmak için toplam kardiyovasküler riskin belirlenmesi gerekmektedir [12]. Hipertansif hastalarda dismetabolik risk faktörlerine ve subklinik organ hasarına sık rastlanmaktadır. Toplam kardiyovasküler riskin değerlendirilebileceği birkaç yöntem bulunmaktadır; bunların hepsinin avantajları ve kısıtlılıkları vardır. Toplam kardiyovasküler riskin hesaplanmasında kullanılan risk olasılık modelleri arasında Framingham koroner kalp hastalığı risk modeli, Dünya Sağlık Örgütü Modeli, SCORE, JBS-2, QRISK ve ASSIGN gibi modeller bulunmaktadır. Toplam riskin düşük, orta derecede, yüksek ve çok yüksek ek risk olarak sınıflandırılması kolaylık sağlar (Şekil 1). H PERTANS YON TEDAV S NDE LAÇ DIfiI TEDAV YAKLAfiIMLARI Son yıllarda ortaya çıkan sosyoekonomik ve teknolojik gelişmeler yaşam tarzında belirgin değişikliklere yol açarak, sedanter bir gündelik hayat ve sağlıklı olmayan yeme-içme alışkanlıklarına neden olmuştur. Bu durum hipertansiyonun da dahil olduğu birçok hastalığın ortaya çıkmasında doğrudan rol oynayabildiği gibi, kan basıncının kontrol altına alınmasında da zorluklar yaratmaktadır. Kan basıncı düzeyi yüksek-normal ve ilaç tedavisi gerektiren hastalar da dahil olmak üzere yaşam tarzıyla ilgili önlemler tüm hastalarda alınmalıdır. Bunun amacı; kan basıncını düşürmek, diğer risk faktörlerini ve klinik durumları kontrol altına alarak kullanılması gereken antihipertansif ilaç sayısını ve dozunu azaltmaktır. Kan basıncını ve kardiyovasküler riski belirgin olarak düşüren yaşam tarzı değişiklikleri ve kan basıncı üzerine etkisi Tablo 4 te belirtilmiştir [6]. Sadece yaşam tarzı önlemleriyle takip edilen hipertansif hastalarda uzun dönemde uyum düşük olduğundan, bu hastalar zamanında ilaç tedavisi başlamak amacıyla yakın takip edilmelidir. H PERTANS YONDA FARMAKOLOJ K TEDAV Hem JNC VII raporu hem de 2007 ESH/ESC kılavuzunda sistolik kan basıncı 140 mmhg nın ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmhg nın üzerinde değerlerde tedavi önerilmektedir [6,7]. 2007 ESH/ESC kılavuzunda ve 2009 yeniden değerlendirme raporunda; antihiper- Cilt 42 Say 2 2011 55

fiendur ve Sain Güven KAN BASINCI YÜKSEKLİĞİ Hafif kan basıncı yüksekliği Düşük kardiyovasküler risk Belirgin kan basıncı yüksekliği Yüksek kardiyovasküler risk Düşük dozda tek ilaç Düşük dozda iki ilaçlı kombinasyon Hedef kan basıncına ulaşılamadı Tam doz önceki ilaç Düşük dozda farklı bir ilaca geçilebilir Tam doz önceki kombinasyon Düşük doz farklı bir ilaç ekle Hedef kan basıncına ulaşılamadı Tam doz 2-3 ilaç kombinasyonu Tam doz tekli tedavi Tam doz çoklu ilaç kombinasyonu (2-3) Şekil 1. Hipertansiyon tedavisinde tekli ve kombinasyon tedavisi yaklaşımları (ESH/ESC 2007 Hipertansiyon Tedavi Kılavuzundan uyarlanmıştır). Tablo 4. Hipertansiyonda yaşam tarzı değişiklikleri ve sağlanan kan basıncı değişiklikleri Değişiklik Öneri Sistolik kan basıncı azalması Kilonun azaltılması Normal vücut ağırlığını sağlamak (BKİ: 18.5-24.9 kg/m 2 ) 5-20 mmhg/10 kg DASH yeme planının Meyve, sebze ve total doymuş yağ içeriği az olan düşük yağlı süt 8-14 mmhg uygulanması ürünlerinden zengin diyet alınması Diyetteki sodyumun Besinlerle alınan sodyumu 100 mmol/gün den (2.4 g sodyum veya 2-8 mmhg azaltılması 6 g sodyum klorür) fazla olmayacak şekilde azaltmak Fiziksel aktivite Hızlı yürüme gibi düzenli aerobik fiziksel aktivite yapmak (günde en az 4-9 mmhg 30 dakika haftanın çoğu günlerinde) Alkol tüketiminin Erkeklerde günde iki kadehten fazla olmayacak şekilde, kadınlarda ve 2-4 mmhg azaltılması zayıf kişilerde bir kadehten fazla olmayacak şekilde sınırlamak BKİ: Beden kitle indeksi. tansif ilaç tedavisinin faydasının kullanılan ilacın cinsinden bağımsız olup, büyük ölçüde düşen kan basıncının kendisine ait olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle tekli veya kombinasyon tedavisi olarak tiyazid tipi diüretikler, kalsiyum kanal blokerleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ve beta-blokerlerin hepsi tedaviye başlarken, uygulama sırası fark etmeden kullanılabilmektedir. Kılavuza göre bu beş grup ilaç da ilk tedavi olarak kullanıldıklarında kan basıncında yeterli düşüş sağlayıp kardiyovasküler riski azaltabilmektedir. Antihipertansif ilaçlar farklı hasta gruplarında, kendi ilaç 56 grubuna ait farklı özellikler gösterebilmektedir ve bu kanıtların da unutulmaması gerekmektedir. Diüretikler Hipertansiyon tedavisinde 1970 li yıllarda diüretikler ilk basamak ilaçlar olarak tercih edilmiştir. Yeni ilaçların bazı hasta gruplarında daha etkin olduğunun gösterildiği çalışmaların artmasıyla birlikte, diüretikler hipertansiyon tedavisinde tekli tedavide tercih edilmemesine rağmen, son 2007 ESH/ESC kılavuzunda ve 2009 yeniden değerlendirme raporunda ilk tercih edilecek ilaçlar arasındaki yerini korumaktadır. Diüretiklerin H ACETTEPE T IP D ERG S

Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi etki mekanizmaları; plazma hacminin azalması, periferik vasküler dirençte azalma, katekolaminlere karşı vasküler yanıtta azalma ve arteriyol duvarındaki ödemin çözülmesine bağlı damar direncinin azalmasıdır. Diüretikler etki ettikleri alanlara göre kıvrım diüretikleri (furasemid, etakrinik asit, bumetanid, torsemid), tiyazidler ve türevleri (tiyazidler, hidroklorotiyazidler ve tiyazid benzeri diüretikler) ve potasyum tutucu diüretikler (triamteren, amilorid, spironolakton, epleronon) olarak sınıflandırılmaktadır. Özellikle tiyazid diüretikler, ucuz, etkin ve güvenilir olmaları nedeniyle hipertansiyonun uzun dönem tedavisinde kullanılabilecek ilaçların başında gelmektedir. Son yıllarda potasyum tutucu diüretikler de hipertansiyon tedavisinde kullanılabilmektedir. Diüretikler kan basıncının düşürülmesinde hem yüksek hem de düşük dozlarda etkin ilaçlar olarak kabul edilmektedir. Son yıllarda yapılan ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) çalışmasının sonuçlarına göre tiyazid diüretiklerin kan basıncı kontrolünde ilk basamak ve kombinasyonda etkin ilaçlar olduğu gösterilince JNC VII kılavuzunda diüretiklerin ilk basamakta kullanımı yer bulmuştur [6]. ALLHAT çalışma grubunun 2008 yılında yayınladığı beş yıllık izlem sonuçlarında, kan basıncı kontrolü yönünden diüretikler (klortalidon) ile, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitörleri arasında fark bulunamamıştır [13]. Diüretiklerin olumlu sonuçlarını gösteren birçok çalışma bulunmasına rağmen yakın zamanda tamamlanan ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) çalışmasında hipertansiyonda kombinasyon tedavisi olarak ACE inhibitörüne (benazepril), diüretik (hidroklorotiyazid) veya kalsiyum kanal blokeri (amlodipin) eklenmesi karşılaştırılmış ve primer son nokta (ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü, inme, anjina nedeniyle hastaneye yatış, ani kardiyak ölüm, koroner revaskülarizasyon) oranı diüretik içeren kombinasyon kolunda, kalsiyum kanal blokeri içeren gruba göre daha yüksek bulunmuştur [14]. 2008 yılında yayınlanan önemli çalışmalardan biri olan, 80 yaş üstünde izole sistolik hipertansiyonu olanlarda diüretik (indapamid) tedavinin plasebo ile karşılaştırıldığı ve hedefe ulaşılamadığında tedaviye perindoprilin eklendiği HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) çalışmasında primer son nokta olan ölümcül olan veya olmayan inme atakları ve kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği gelişimi ve herhangi bir nedene bağlı ölümlerde belirgin azalma sağlanmıştır [15]. ACCOMPLISH çalışmasının sonuçları kafa karıştırıcı olsa bile diüretiklerin hipertansiyonda ilk basamakta ve kombinasyon tedavisinde kullanımına dair güvenli kanıtlar bulunmaktadır. Cilt 42 Say 2 2011 Beta-blokerler Beta-blokerlerin temel etki mekanizması beta-adrenoreseptörleri bloke ederek kalp hızında ve debisinde azalma, miyokard kontraktilitesinde ve periferik vasküler dirençte azalma, renin salınımının inhibisyonu, kavşak öncesi beta reseptörlerini etkileyerek norepinefrin salınımını azaltmak ve egzersizle oluşan katekolamin yanıtını azaltmak olarak sıralanmaktadır. Beta-blokerlerin hipertansiyon tedavisine girmeleri, ilk betabloker olan ve anjina tedavisi için geliştirilen pronetalolün kan basıncını düşürdüğünün fark edilmesiyle başlamış ve yan etki profili daha iyi olan propranololün geliştirilmesiyle sürmüştür [16]. Yıllar içinde, farklı özellikleri olan çok sayıda beta-bloker geliştirilmiştir. Beta-blokerler hipertansiyon tedavisinde, uzun süre diüretiklerle birlikte en sık kullanılan ilaçlar olmuş ve uzun yıllar çeşitli hipertansiyon kılavuzları tarafından birinci basamak tedavi olarak önerilmiştir. Beta-blokerlerin, iskemik ve iskemik olamayan kalp yetersizliğinde de morbidite ve mortaliteyi azalttığı açık bir şekilde ortaya konmuştur [17]. Beta-blokerlerin hipertansiyon tedavisinde kullanımları ile ilgili tartışma, komplike olmayan hipertansiyon tedavisinde kullanımı ile ilgilidir. Beta-blokerlerin antihipertansif etkinliğinin araştırıldığı ve diğer antihipertansiflerle karşılaştırıldığı birçok klinik çalışma mevcuttur. TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) çalışmasında beş antihipertansif ilaç grubu (asebutolol, klortalidon, doksazosin, amlodipin, enalapril ve plasebo) çift-kör olarak, dört yıl süreyle karşılaştırılmış; antihipertansif etkinlik, yan etkiler, yaşam kalitesi ve diğer sonlanım noktaları açısından ilaç grupları arasında fark bulunmamıştır [18]. LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) çalışmasında ARB ve diüretik (losartan + hidroklorotiyazid) ile beta-bloker ve diüretik (atenolol + hidroklorotiyazid) kombinasyonları karşılaştırılmıştır. Kan basıncında benzer düşüş sağlanmasına rağmen, primer sonlanım noktaları (kardiyovasküler mortalite, miyokard infarktüsü ve inme) losartan grubunda daha düşük bulunmuştur. Ancak, losartanın primer sonlanımdaki üstünlüğü inmedeki %25 lik azalmaya bağlıdır. Kardiyovasküler mortalite ve miyokard infarktüsündeki azalma iki grup arasında farklı değildir [19]. Hasta sayısı 19,257 olan ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiovascular Outcomes Trial) çalışmasında kardiyovasküler riski yüksek olan hipertansif hastalar amlodipin bazlı (amlodipin ± perindopril) veya atenolol bazlı (atenolol ± bendroflumetiyazid) tedavi kollarına randomize edilmiştir [20]. Çalışma sonucunda amlodipin kolunda atenolol tedavi 57

fiendur ve Sain Güven grubuna göre daha fazla kan basıncı düşüşü ile birlikte ölümcül olmayan miyokard infarktüsü, ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı, inme ve tüm nedenlere bağlı mortalitede istatistiksel olarak anlamlı azalma saptanmıştır. ASCOT ve LIFE çalışmaları sonrasında beta-blokerler 2006 yılında güncellenen İngiliz hipertansiyon kılavuzunda, tedavide ilk sırada kullanılan ilaçlar arasından çıkarılmıştır [21]. Lindholm ve arkadaşlarının yaptığı, 13 randomize çalışmayı ve 105,951 kişiyi içeren meta-analizde, beta-bloker tedavi grubunda diğer antihipertansif ilaçlara kıyasla inme riskinin %16 daha yüksek olduğu tespit edilmiştir [22]. Khan ve arkadaşlarının 2006 yılında yaptığı 145,811 hastanın incelendiği 21 çalışmanın yer aldığı meta-analizde beta-blokerlerin 60 yaşından büyük hastalarda primer hipertansiyon tedavisinde kullanılmaması gerektiği belirtilmiş, genç hastalarda ise kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azalttığı için kullanılabileceği belirtilmiştir [23]. Atenolol ile yapılan çalışmalarda elde edilen sonuçların daha güvenli olan karvedilol ve nebivolol için de geçerli olduğunu söylemek güçtür. Yeni kuşak beta-blokerlerin gerek insülin duyarlılığına etkisi gerekse sonlanım noktaları atenolole göre daha üstün olduğu bulunmuştur [24]. Bu nedenle yeni kuşak beta-blokerlerin (nebivolol, karvedilol) hipertansiyon tedavisinde ilk seçenek olabileceği, eski kuşak beta-blokerlerin ise ancak mevcut endikasyonlarda ilk seçenek olarak kullanılması önerilmektedir [8]. Avrupa Kardiyoloji Derneğinin en son 2009 yılında yeniden güncelleme yaptığı hipertansiyon kılavuzunda beta-blokerlerin uzun dönem takiplerinde kardiyovasküler sonlanımda diğer antihipertansiflerle aynı etkiye sahip olduğu ve kan basıncının düşürme etkisinin de diğer antihipertansiflerden daha düşük olmadığı belirtilmiş ve primer tedavide ilk seçenek olarak kullanılabileceği belirtilmiştir [8]. ACE inhibitörleri Renin anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) vücutta birçok dokuyu etkileyen kompleks bir endokrin sistemdir. RAAS temel olarak sıvı-elektrolit dengesini sağlayarak plazma hacminin ve kan basıncının düzenlenmesinde rol alır. RAAS ın çoğu fizyolojik etkilerinden sorumlu anjiyotensin II nin iki majör sistemik etkisi; sodyum ve su retansiyonu ile vazokonstrüksiyondur [25]. Ayrıca, anjiyotensin sempatik ganglion ve sempatik sinir uçlarından norepinefrin salınımını uyarmakta, norepinefrin geri alımını engellemekte, böylece tüm vücutta sempatik aktivite artışına yol açmaktadır. ACE inhibisyonu anjiyotensin II sentezini azaltarak kan basıncını düşürmektedir. Bunların yanında bradikinin, prostasiklin ve nitrik oksit düzeylerinin artması, endotelin sentezinin azalması da kan basıncındaki düşüşe yardımcı olmaktadır. ACE inhibitörleri diğer antihipertansiflere benzer şekilde kan basıncı düşüşü sağlamakla birlikte, diğer antihipertansiflere göre daha az yan etki profiline sahip olduğu ve sol ventrikül hipertrofisini daha fazla azalttığı gösterilmiştir [26]. 2007 ESH/ESC kılavuzunda ve 2009 yeniden değerlendirme raporunda ACE inhibitörlerinin diğer antihipertansifler ile benzer kan basıncı düşüşü sağladığı belirtilmektedir. Aynı kılavuzda sistolik fonksiyon bozukluğuna ikincil kalp yetmezliği, proteinürik böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği veya sistolik fonksiyon bozukluğu olan miyokard infarktüsü varlığında, ACE inhibitörlerinin ilk tercih edilmesi gereken antihipertansif ilaç grubu olduğu belirtilmiştir [7,8]. Bir hipertansiyon çalışması olmamakla birlikte, HO- PE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) çalışmasında kardiyovasküler hastalık yönünden yüksek riskli hastalarda ACE inhibitörleri (ramipril) ölüm, miyokard infarktüsü ve inmeyi belirgin derecede azaltarak sağkalımı artırmıştır [27]. 2008 yılında yayınlanan kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan hastaların incelendiği ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) çalışmasında ACE inhibitörü (ramipril) ile ARB (telmisartan) nin benzer kan basıncı düşüşü ve benzer primer kardiyovasküler sonlanım noktası gösterdikleri izlenmiştir [28]. Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ARB ler antihipertansif etkilerini anjiyotensin II tip 1 reseptörlerini bloke ederek gösterir. ARB ler iyi tolere edilen ve yan etkileri az olan ilaçlardır. Yapılan birçok çalışmada bu ilaçların hipertansiyon tedavisinde etkili oldukları ortaya konmuştur. Konuyla ilgili ilk çalışmalar 1970 li yıllarda başlamış ve ilk olarak saralazin bulunmuş, ancak oral biyoyararlanımın düşük olması ve parsiyel agonistik etkisi nedeniyle pratikte kullanılamamıştır. 1980 li yılardan itibaren peptid yapısında olmayan ARB lerin bulunmasıyla bu grup ilaçlar hipertansiyon tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Klinik kullanıma girmiş olan ARB ler; losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, olmesartan ve eprosartandır. ARB lerin başlıca etkileri; düz kas gevşemesi, natriüretik ve diüretik etki, plazma hacminde azalma, ventrikül hipertrofisinde azalma, diyastolik disfonksiyonda iyileşme, ventrikül aritmilerinde azalma ve mikroalbuminüride azalma olarak sıralanabilir. ARB lerin önemli bir özelliği 58 H ACETTEPE T IP D ERG S

Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi kan basıncını düşürürken kalp hızı ve kardiyak debide değişikliğe neden olmamalarıdır [29]. İlk dozdan itibaren iki saat içinde kan basıncında düşme gözlenir ve maksimum etki tekrarlayan dozlar ile 2-6 haftada ortaya çıkar. Bu ilaçların etkisi 24 saat devam eder, bu nedenle günde tek doz kullanılabilir. İlacın ani kesilmesi rebound hipertansiyona yol açmaz ve uzun süreli kullanımda taşifilaksi ve tolerans gözlenmez. ARB lerin antihipertansif etkinliği birçok çalışmada kanıtlanmıştır. LIFE çalışmasında sol ventrikül hipertrofisi olan 9000 den fazla hipertansif hastada atenolol ve losartan karşılaştırılarak morbidite ve mortalite değerlendirilmiş, ortalama kan basıncı her iki grupta benzer şekilde azalırken beş yıllık izlemde losartanla tedavi edilen hastalarda majör kardiyovasküler olaylarda %13, inme insidansında %25 lik anlamlı bir azalma gözlemlenmiş ve sol ventrikül hipertrofisini daha fazla gerilettiği gösterilmiştir [19]. Ölümcül olmayan inmede anlamlı bir azalma SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) çalışmasındaki yaşlı hastalarda bildirilmiştir. Bu hastalara kandesartan tedavisi verilmiş ve kan basıncında plaseboya ve diğer tedavilere oranla daha fazla düşüş gözlenmiştir [30]. VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) çalışmasında yüksek risk altındaki 15,000 den fazla hipertansif hasta randomize edilerek valsartan veya kalsiyum antagonisti amlodipin tedavisi gruplarına ayrılmıştır. Beş yıllık izlemde, amlodipinle tedavi edilen hastalarda, hafifçe daha düşük kan basıncı değerleri saptanmıştır. Kardiyak olay ve ölüm insidansında iki grup arasında fark saptanmamış ancak amlodipin grubunda miyokard infarktüsünde anlamlı bir azalma ve inme insidansında azalma yönünde anlamlı olmayan bir eğilim tespit edilmiş, öte yandan, kalp yetersizliği riski valsartan grubunda daha düşük izlenmiştir [31]. Anjiyotensin reseptör antagonistlerinin miyokard infarktüsünde, diğer antihipertansif ilaçlara göre daha az koruma sağlayacağına ilişkin yayınlar mevcuttur. 2008 yılında yayınlanan ONTARGET çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler riski yüksek olan hastalar ramipril, telmisartan veya telmisartan-ramipril kombinasyonu ile tedavi edilmiştir [28]. Yaklaşık beş yıllık takip sonunda üç grup arasında birleşik son nokta (kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışı) açısından fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar, kardiyovasküler koruma amaçlı olarak telmisartanın da kullanılabileceğini göstermiştir. Son dönemde yayınlanan meta-analizlerde ACE inhibitörleri ile ARB lerin miyokard infarktüsünü önleme etkisinin benzer olduğu belirtilmiştir [32]. Cilt 42 Say 2 2011 Kalsiyum kanal blokerleri Kalsiyum kanal blokerleri fenilalkilaminler (verapamil), benzodiyazepinler (diltiazem) ve dihidropiridinler (nifedipin ve benzerleri) olarak sınıflandırılmaktadır. Dihidropiridin grubundan olmayan diltiazem ve verapamilin sinoatrial ve atriyoventriküler düğüm üzerine olan etkileri daha belirgin iken, dihidropiridin grubundakilerin vasküler etkileri ön plandadır. Dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokerleri vasküler düz kas hücrelerinde L-tipi kalsiyum akımını engelleyerek ve nitrik oksit salınımı yoluyla vazodilatasyona neden olmakta, bu etkileri antihipertansif özelliklerinin temelini oluşturmaktadır. Kalsiyum kanal blokerleri hipertansiyon tedavisinde hem tekli hem de kombinasyon olarak etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmış, uzun yıllar boyunca kullanılan ilaçlardandır. Kalsiyum kanal blokerleri her yaş grubunda kullanılmakla birlikte özellikle izole sistolik hipertansiyonun hakim olduğu yaşlı hastalarda ilk tercih edilecek ilaçlar arasında gösterilmektedir. Bu amaçla yapılan STONE (Shangai Trial of Nifedipine in the Elderly Study) çalışmasında, nifedipin yaşlı hipertansif hastalarda güvenli ve etkin bir antihipertansif ajan olarak bildirilmiştir [33]. Turnbull ve arkadaşları tarafından yapılan 29 randomize çalışmanın metaanalizinde farklı antihipertansif ilaç grupları arasında ACE inhibitörü ve kalsiyum kanal blokerlerinin majör kardiyovasküler son noktaları en fazla azalttığı ve kardiyovasküler risk azalmasının kan basıncı düşüşüyle orantılı olduğu bildirilmiştir [34]. Birinci basamak hipertansiyon tedavisinde optimal ilaç tedavisinin araştırıldığı en büyük çalışmalardan olan ALLHAT çalışmasında ise klortalidon, amlodipin ve lizinopril arasında birincil sonlanım noktası olan ölümcül-ölümcül olmayan koroner arter hastalığı yönünden fark bulunmamış, ancak ikincil sonlanım noktalarından kalp yetmezliğinde klortalidona göre lizinopril ve amlodipin tedavisi alanlarda artış gözlenmiştir [35]. PRE- VENT (The Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) ve ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) çalışmalarında farklı kalsiyum kanal blokerlerinin kan basıncını düşürücü etkisinden bağımsız olarak karotid aterosklerozunda azalmaya yol açtığı gösterilmiştir [36,37]. Bu bilgiler ışığında 2007 yılında yayınlanan ve 2009 yılında yeniden değerlendirilen ESH/ESC Arteriyel Hipertansiyon Kılavuzunda kalsiyum kanal blokerleri ACE inhibitörleri, ARB, beta-blokerler ve diüretiklere ek olarak hipertansiyon tedavisinde ilk basamakta kullanılabilecek ilaçlar arasında yer almaktadır. 59

fiendur ve Sain Güven Direkt renin inhibitörleri Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin, öncü maddesi olan renin düzeyinde baskılanması uzun yıllardan beri üzerinde çalışılan bir konudur. Daha önceki yıllarda bulunmuş olan peptid yapısındaki renin inhibitörlerinin oral emilimi iyi olmadığı için klinik yararı sınırlıydı. Otuz yılı aşkın süren çalışmalar sonucunda bulunan aliskiren, peptid yapısında olmayan ve oral yoldan etkili bir direkt renin inhibitörüdür; renin molekülünün aktif bölgesine bağlanır ve anjiyotensinojenin parçalanarak anjiyotensin oluşmasını önler. Aliskiren, plazma renin aktivitesini baskılar ve hem anjiyotensin I in hem de anjiyotensin II nin oluşumunu engeller [38]. Aliskiren bugüne kadar üretilen en güçlü insan renin inhibitörüdür [38]. RAAS ın inhibisyonunu yapan direkt renin inhibitörlerinin klinik kullanımı daha çok yenidir. 2007 yılında Food and Drug Administration (FDA) onayı alan ve ilk oral preparat olan aliskirenin plasebo kontrollü çalışmalarda 75 mg/gün üzerindeki dozlarda anlamlı kan basıncı düşüşü sağladığı görülmüştür [39,40]. Tip 2 diyabeti, hipertansiyonu ve proteinürisi olan hastalarda aliskiren tedavisinin hem 24 saatlik sistolik kan basıncını hem de albuminüriyi anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir [41]. Tip 2 diyabete bağlı nefropatisi olan hastalarda yapılan ve 599 hastanın dahil edildiği AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) çalışmasında, aliskirenin albuminüriyi azaltıcı etkisi araştırılmıştır. Çok merkezli ve çift-kör olan bu çalışmada hastalar iki farklı gruba randomize edilmiştir. Bir grup hasta standart tedavi olarak günde 100 mg dozunda losartan alırken, diğer gruba losartana ek olarak günde 300 mg dozunda aliskiren verilmiştir. Altı aylık tedavi sonrasında aliskiren grubunda albuminüride %20 oranında istatistiksel olarak anlamlı ek bir azalma olduğu gözlenmiştir. AVOID çalışması, ideal renoprotektif tedavinin üzerine eklenen aliskiren tedavisinin proteinüriyi azaltıcı etki göstermesi açısından önemlidir [42]. Direkt renin inhibitörleri ülkemizde henüz kullanıma girmemiştir. Aldosteron antagonistleri Aldosteron anjiyotensin II den bağımsız olarak ilerleyici kardiyovasküler ve renal hastalıkların patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Aldosteron antagonistlerinin (spironolakton, epleronon, amilorid) dirençli hipertansiyon tedavisinde, hiperkalemi açısından da dikkatli olunacak şekilde kullanılması önerilmektedir [43]. Diğer antihipertansif ilaçlar Santral etkili sempatolitikler vazomotor merkezi uyararak santral sinir sistemi kaynaklı sempatolitik etki göstermektedir (klonidin, guanfasin, guanabenz, alfa metildopa). Selektif α-1 reseptör blokerleri (prazosin, doksazosin, terazosin, alfuzolin ve uradipil) özellikle periferik vasküler direnci azaltarak etki gösterir. Bu grup ilaçların prototipi olan doksazosinin de olduğu ALL- HAT çalışmasının verileri ilacın etkinliği konusunda net değilse de THOMS çalışmasında doksazosinin olumlu metabolik etkilerinin olduğu gözlenmiştir [18,44]. Son kılavuzlarda bu ilaçların diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyon tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir. Birçok yeni antihipertansif ajan ile ilgili etkinlik araştırmaları devam etmektedir. Bu ilaçlar; nitrik oksit deriveleri, vazopresin antagonistleri, AT 2 anjiyotensin reseptör agonistleri, nötral endopeptidaz inhibitörleri ve endotelin reseptör antagonistleridir. Bu ilaçların kan basıncı düşüşü kanıtlanmış olmasına rağmen, klinik çalışmaları devam ettiğinden henüz klinik kullanıma girmemiştir. H PERTANS YONDA TEDAV ALGOR TMASI Bütün hipertansiflerde, hipertansiyon tanısı konulur konulmaz yaşam tarzına ilişkin önerilerde bulunulmalıdır. Hastalarda tedavinin hemen başlatılıp başlatılmayacağı ise toplam kardiyovasküler risk düzeyine bağlıdır. Tekrarlanan kan basıncı ölçümleriyle ikinci veya üçüncü derece hipertansiyonun gösterildiği tüm hastalarda antihipertansif tedaviye hemen başlanmalıdır, çünkü 2007 ESH/ESC kılavuzunda da belirtildiği üzere çok sayıda plasebo kontrollü çalışmada, kan basıncı değerleri bu düzeyde olan hastalarda kan basıncını düşürmenin, kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi kardiyovasküler risk düzeylerinden (orta, yüksek veya çok yüksek) bağımsız olarak azalttığı gösterilmiştir. 2007 ve 2009 ESH/ESC kılavuzları her ne kadar ilk basamakta diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, ARB ler ve kalsiyum kanal blokerlerinin kullanılabileceğini belirtse de hastaların tıbbi durumu bazı ilaçların öncelikle tercih edilmesine neden olabilmektedir. Özel durumlarda tercih edilmesi gereken antihipertansif tedaviler Tablo 5 te belirtilmiştir. Antihipertansif tedavi ne zaman başlatılmalı Antihipertansif tedaviye başlama kararı, sistolik ve diyastolik kan basıncı düzeyi ve toplam kardiyovasküler riske göre belirlenmelidir. Bütün hipertansiflerde, hipertansiyon tanısı konulur konulmaz ya da hipertansiyondan şüphelenildiğinde yaşam tarzına bağlı deği- 60 H ACETTEPE T IP D ERG S

Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi Tablo 5. Bazı antihipertansif ajanların diğerlerine tercih edilmesi gereken özel durumlar Durum Subklinik organ hasarı Sol ventrikül hipertrofisi Asemptomatik ateroskleroz Mikroalbuminüri Böbrek işlev bozukluğu Klinik olay Daha önceki inme Daha önceki MI Anjina pektoris Kalp yetersizliği Atriyal fibrilasyon Yineleyen Kalıcı ESRD/proteinüri Periferik arter hastalığı İzole sistolik hipertansiyon (ileri yaşta) Metabolik sendrom Diabetes mellitus Gebelik Tercih edilen ajan ACEI, KKB, ARB KKB, ACEI ACEI, ARB ACEI, ARB Kan basıncını düşüren herhangi bir ilaç BB, ACEI, ARB BB, KA Diüretikler, BB, ACEI, ARB, antialdosteron ilaçlar ARB, ACEI BB, dihidropiridin dışı KKB ACEI, ARB, kıvrım diüretikleri KKB Diüretikler, KKB ACEI, ARB, KKB ACEI, ARB KKB, metildopa, BB ACEI: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: Anjiyotensin reseptör blokerleri, BB: Beta-blokerler, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri, ESRD: Son dönem böbrek yetersizliği, MI: Miyokard infarktüsü. şiklikler başlanmalıdır. Farmakolojik tedavinin hemen başlatılması kararı ise toplam kardiyovasküler risk düzeyine bağlıdır. Tekrarlanan kan basıncı ölçümleriyle evre II hipertansiyonu olan tüm hastalara antihipertansif tedavi başlanmalıdır. Evre I hipertansiyonu olan ve kardiyovasküler risk skoru düşük-orta olan hastalarda ise yaşam tarzı değişikliklerine rağmen hedef kan basıncı değerlere ulaşılamayan hastalara da antihipertansif tedavi başlanmalıdır [9]. Başlangıç kan basıncı düzeyi yüksek-normal olan hastalarda (130-139/85-89 mmhg), antihipertansif tedavi başlamak risk düzeyine bağlıdır. İdrarda protein atılımı artmış diyabetik hastalarda kan basıncının düşük düzeylere (< 125/75 mmhg) inmesinin, mikroalbuminüri veya proteinüride azalmayla ve proteinürik düzeylere ilerleme hızında azalmayla ilgili olduğu yönünde kanıtlar bulunmaktadır [45]. Bu durum, başlangıç kan basıncı değerlerinin 140/90 mmhg nın altında olduğu ve reninanjiyotensin sistemi blokerleri gibi antiproteinürik etkiye sahip ilaçların kullanıldığı durumlarda izlenmiştir. Ancak 2007 ESH/ESC kılavuzunda belirtilen tüm diyabetik hastalarda kan basıncı 130/80 mmhg nın altına çekilmeli önerisi, 2009 yılındaki kılavuzda, kanıtların yetersiz olması sebebiyle değiştirilmiştir. ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) çalışması kardiyovasküler riski yüksek olan diyabetik hastalarda sıkı kan basıncı kontrolünün majör kardiyovasküler olaylar üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışmadır. Bu çalışmada 4.7 yıl sonunda sıkı kan basıncı kontrolü sağlanan hastalar ile normal kan basıncı kontrolü sağlanan hastalar arasında ölümcül olan veya olmayan kardiyovasküler olaylarda fark izlenmemiştir [46]. ACCORD çalışması ile kardiyovasküler riski yüksek olan hastalarda kan basınçları hedeflerinin yeniden belirlenmesi gerekliliğini ortaya çıkarmıştır. Tedavi hedefi Hipertansiyon tedavisindeki esas amaç uzun dönemdeki toplam kardiyovasküler morbidite ve mortalitedeki en yüksek düşüşü sağlamaktır. Bu da hipertansiyon tedavisi ile birlikte tüm kardiyovasküler risk faktörlerinin birlikte değerlendirilerek tedavi edilmesini gerektirmektedir. Kan basıncı, tüm hipertansif hastalarda 140/90 mmhg ya (sistolik/diyastolik) ve tolere edildiğinde, daha düşük değerlere düşürülmelidir. 2007 ESC kılavuzuna göre hedef kan basıncı diyabet hastalarında Cilt 42 Say 2 2011 61

fiendur ve Sain Güven ve ilişkili klinik durumların (inme, miyokard infarktüsü, böbrek işlev bozukluğu, proteinüri) bulunduğu hastalar gibi yüksek veya çok yüksek risk taşıyan hastalarda ise < 130/80 mmhg olarak hedeflenmelidir [9]. Tekli tedavi Beta-blokerler Diüretikler AT 1 -reseptör blokerleri Hipertansiyon tedavisine tek antihipertansif ilaçla başlamak çoğunlukla kan basıncı kontrolünü sağlamasa da özellikle evre I hipertansif hastalara tekli tedavi başlanabilmektedir. İlacın tam dozu ile başlanmadığında ve kan basıncı hedefine tedavi ile ulaşılamadığında ya aynı ilacın tam dozu ile kontrol sağlanmaya çalışılmalı ya da farklı grup bir ilaca geçilmelidir. İlk ilacın yeterli kan basıncı düşüşü sağlayamaması veya yan etkilerinin oluşması durumunda farklı gruptan bir antihipertansif ilaca geçilmesi gerekmektedir. Evre I hipertansiyonu olan hastaların dışında tekli tedavi ile kan basıncı kontrolü hastaların ancak %20-30 unda sağlanabilmektedir [47]. Dolayısıyla hipertansiyon tedavisine gerekli durumlar dışında tekli ilaç tedavisi ile başlanılmasının kan basıncı kontrolünün sağlanması ve hasta uyumu açısından olumsuzluklar yaratabileceği akılda tutulmalıdır. Kombinasyon tedavisi Birçok klinik çalışmada tekli tedavi ile kan basıncı kontrolünün sağlanamaması sonucunda çoklu tedavi gündeme getirilmiştir. ASCOT çalışmasının kan basıncı kontrolü kolunda yüksek riskli hipertansiflerde hedef kan basıncına ulaşmak için her 10 hastadan dokuzuna kombinasyon tedavisi verilmesi gündeme gelmiştir [20]. Hipertansiyon tedavisinde çoklu ilaç kullanımının başlangıçtaki kan basıncı değerleri dışında hastaların kardiyovasküler riskiyle de ilişkili olduğu göz önüne alındığında diabetes mellitus, kronik böbrek hastalığı, aterosklerotik vasküler hastalık veya yüksek kardiyovasküler riske sahip hastalarda kombinasyon tedavisine daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır [20]. 2007 ESH/ESC Hipertansiyon Kılavuzunda kombinasyon tedavisinin ilk seçenek olarak kullanılması önerilen durumlar; başlangıçta belirgin kan basıncı yüksekliği olan hastalar (sistolik kan basıncının normalin üst sınırının > 20 mmhg, diyastolik kan basıncının normalin üst sınırının > 10 mmhg olduğu hastalar), kardiyovasküler riski yüksek olanlar, subklinik organ hasarı varlığı, diyabet ve kronik böbrek yetmezliği olan hastalardır. Bu hastalarda tekli tedavi ile hedeflere ulaşmak son derece güç olduğundan, tedaviye doğrudan kombinasyon tedavisi ile başlanabilmekte ve gerekirse ilaç sayısı artırılabilmektedir. Şekil 2 de tekli ve kombinasyon ilaç yaklaşımları belirtilmiştir. Bu kılavuzda önerilen antihipertansif ilaç kombinasyonları; tiyazid + ACE inhibitörü, Alfa-blokerler ACE inhibitörleri Kalsiyum antagonistleri Şekil 2. Bazı antihipertansif ilaç sınıfları arasındaki olası kombinasyonlar. Hipertansif topluluk genelinde tercih edilen kombinasyonlar kalın çizgilerle gösterilmiştir (ESH/ESC 2007 Hipertansiyon Tedavi Kılavuzundan uyarlanmıştır). tiyazid + ARB, kalsiyum kanal blokerleri + ARB, kalsiyum kanal blokerleri + ACE inhibitörü, kalsiyum kanal blokerleri + tiyazid, beta-blokerler + kalsiyum kanal blokerleri (dihidropiridin) nden oluşmaktadır (Şekil 2). Bu kombinasyonlar dışında beta-bloker tiyazid diüretiği kombinasyonu uzun yıllardır kullanılmasına karşın, metabolik etkileri de göz önüne alınarak, metabolik sendromlu hastalarda ve yeni diyabet ortaya çıkma riski taşıyan hastalarda yüksek doz tiyazid içeren kombinasyonlar tercih edilmemektedir. Sonuç olarak; kombinasyon tedavileri ilaçların yüksek dozlardaki yan etkilerinden korunmayı sağlayan ve tedavi başarısını artıran bir tedavi şeklidir. SONUÇ Mevcut kılavuzlar hipertansiyon tedavisinde risk faktörlerini de göz önüne alarak, bireyselleştirilmiş tedavi planı yapılmasını önermektedir. Kan basıncını ve kardiyovasküler riski belirgin olarak düşüren yaşam tarzı değişiklikleri ve beslenme alışkanlıkları her kontrolde mutlaka gözden geçirilmelidir. Tüm hastalarda hedeflenen kan basıncı düzeyine ulaşırken, hedef organları ve metabolik parametreleri koruyacak bir tedavi şeması çizilmeli ve hastaların önemli bir kısmında çoklu kombinasyon tedavisine gereksinim duyulacağı unutulmamalıdır. Son dönemde yayınlanan ACCORD çalışmasına göre sıkı kan basıncı kontrolü yapılan hastalarla normal kan basıncı kontrolü sağlanan hastalar arasında ölümcül olan veya olmayan kardiyovasküler olaylarda fark izlenmemiştir [46]. ACCORD çalışması, kardiyovasküler riski yüksek olan hastalarda kan basınçları hedeflerinin yeniden belirlenmesi gerekliliğini ortaya çıkarmış olmakla beraber yeni kılavuzlara da ihtiyaç olduğunu göstermiştir. En son 2003 yılında yayınlanan JNC VII den sonra 2011 yılının son çeyreğinde JNC VI- II kılavuzunun açıklanması beklenmektedir. 62 H ACETTEPE T IP D ERG S

Güncel k lavuzlar eflli inde hipertansiyon tedavisi Kaynaklar 1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-13. 2. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360:1347-60. 3. Keil U, Kuulasmaa K. WHO MONICA project: risk factors. Int J Epidemiol 1989; 18(3 Suppl 1):S46-55. 4. Onat A, Karabulut A, Yazıcı M, Can G, Sansoy V. Türk yetişkinlerde hiperkolesterolemi ve hipertansiyon birlikteliği: sıklığına ve kardiyovasküler riski öngördürmesine ilişkin TEKHARF çalışması verileri. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 2004; 32:533-41. 5. Altun B, Arici M, Nergizoglu G, Derici U, Karatan O, Turgan C, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Turkey (the PatenT study) in 2003. J Hypertens 2005; 23:1817-23. 6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42:1206-52. 7. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87. 8. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009. 9. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28:1462-536. 10. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM, Bean K, Guize L, Benetos A. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37:1256-61. 11. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Polo Friz H, Grassi G, Giannattasio C, et al. Relationship of office, home, and ambulatory blood pressure to blood glucose and lipid variables in the PAMELA population. Hypertension 2005; 45:1072-7. 12. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10:1-10. 13. Cushman WC, Ford CE, Einhorn PT, Wright JT Jr, Preston RA, Davis BR, et al. Blood pressure control by drug group in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10:751-60. 14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417-28. 15. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358:1887-98. 16. Struijker-Boudier HA. The right drug and the right dose. J Hypertens 2003; 21(Suppl):S31-6. 17. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM. Beta-blocker therapy in heart failure: scientific review. JAMA 2002; 287:883-9. 18. Neaton JD, Grimm RH, Jr., Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 1993; 270:713-24. 19. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:1004-10. 20. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906. 21. Sever P. New hypertension guidelines from the National Institute for Health and Clinical Excellence and the British Hypertension Society. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7:61-3. 22. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-53. 23. Khan NA, McAlister FA, Rabkin SW, Padwal R, Feldman RD, Campbell NR, et al. The 2006 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: Part II-Therapy. Can J Cardiol 2006; 22:583-93. 24. Poirier L, Cleroux J, Nadeau A, Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19:1429-35. 25. Quan A, Baum M. Regulation of proximal tubule transport by angiotensin II. Semin Nephrol 1997; 17:423-30. 26. Materson BJ, Preston RA. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension. A dozen years of experience. Arch Intern Med 1994; 154:513-23. 27. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-53. 28. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-59. 29. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355:637-45. 30. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21:875-86. Cilt 42 Say 2 2011 63

fiendur ve Sain Güven 31. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-31. 32. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, Verdecchia P. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a metaanalysis. J Hypertens 2008; 26:1282-9. 33. Gong L, Zhang W, Zhu Y, Zhu J, Kong D, Page V, et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996; 14:1237-45. 34. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362:1527-35. 35. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-97. 36. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102:1503-10. 37. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106:2422-7. 38. Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, Grutter MG, Cohen NC, Rasetti V, et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2003; 308:698-705. 39. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005; 111:1012-8. 40. Oh BH, Mitchell J, Herron JR, Chung J, Khan M, Keefe DL. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1157-63. 41. Persson F, Rossing P, Schjoedt KJ, Juhl T, Tarnow L, Stehouwer CD, et al. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes. Kidney Int 2008; 73:1419-25. 42. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358:2433-46. 43. Zannad F. Aldosterone antagonist therapy in resistant hypertension. J Hypertens 2007; 25:747-50. 44. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JA- MA 2000; 283:1967-75. 45. Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G, Champion de Crespigny PJ, et al. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005; 45:281-7. 46. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362:1575-85. 47. Dickerson JE, Hingorani AD, Ashby MJ, Palmer CR, Brown MJ. Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999; 353:2008-13. 64 H ACETTEPE T IP D ERG S