Beyin Bağırsak Ekseni Psikiyatrik Hastalıklarda Yeni Bir Tedavi Hedefi Olarak Beyin Bağırsak Ekseni Uzm. Dr. Serhat Ergün Marmara Üniversitesi Psikiyatri AD
Beyin Bağırsak Ekseni Beyin ve gastrointestinal sistem arasında iki yönlü bir yolaktır. Bağırsaklarda yaşayan mikroorganizmaların bağırsak epitel ve bağışıklık sistemi hücreleri ile iletişim içinde olduğu, bu iletişim sayesinde başta otoimmün hastalıklar olmak üzere nöropsikiyatrik ve metabolik pek çok bozukluğun oluşmasında rolü olduğu düşünülmektedir.
Mikrobiyota; Vücudun farklı ekosistemlerinde bulunan mikroorganizma popülasyonlarını ifade etmek için kullanılır (ör: bağırsak mikrobiyotası, cilt mikrobiyotası..) Bağırsak mikrobiyotasında yaklaşık 40.000 çeşit bakteri türünün ve 10 14 (100 trilyon) mikroorganizmanın olduğu bildirilmiştir. Bu sayı toplam insan hücresinden 10 kat fazladır. Ayrıca bu mikroorganizmalar insan genomundan 150 kat fazla gen içermektedir. (Evrensel ve Ceylan 2015) Bağırsak mikrobiyotasının yavaş yavaş anlaşılmaya başlanan çeşitli mekanizmalar yoluyla beyinle iletişim kurabildiği bildirilmiştir.. Evrensel A, Ceylan ME. Bağırsak Beyin Ekseni: Psikiyatrik Bozukluklarda Bğırsak Mikrobiyotasının Rolü. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar-Current Approaches in Psychiatry 2015; 7(4):461-472
Mikrobiyota.. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Ottman et al., Front Cell Infect. Microbiol., 2012
İletişim Nasıl Oluyor? İmmun cevap & uyarılma / HPA aksı Bakteriyel metabolitler Nöral yollar ( N.vagus, otonom sinir sistemi, enterik sinir sistemi) Kısa zincirli yağ asitleri (SCFAs) Bağırsak hormonal cevabı (Enteroendocrine Signalling) Triptofan metabolizması Kennedy 2016
İmmun sistem, bağırsak mikrobiyotası ve beyin arasındaki önemli bir aracı olarak görev yapar. (Sherwin 2016) Bağışıklık sisteminin mediyatörleri olan sitokinler periferden beyne vagus siniri yoluyla sinyal gönderir veya direkt olarak sirkumventriküler organlar (nispeten geçirgen olan kan-beyin bariyeri bölgeleri) yoluyla beyne erişebilirler. Sitokinler immün sistem için güçlü düzenleyici ve iletişimi sağlayan moleküllerdir. Sitokinlerin doğal ve edinsel bağışıklık sistemi içinde immun sistemin diferansiasyonu ve homestazisi, lenfositlerin toplanması ve aktivasyonu gibi geniş kapsamlı rolleri vardır. Bunun yanında bazı sitokinlerin protein sentezi inhibisyonu, hücre apoptozunun indüksiyonu gibi bazı dengeleyeci mekanizmalara etkileri vardır. Gram-negatif bakteriler, hücre duvarlarının lipopolisakkarit (LPS) bileşeni toll benzeri reseptörler (TLR ler) aracılığı ile interlökin (IL)-6 ve IL-1b gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini uyarabilirler. (Sherwin 2016) Sherwin E, et al. CNS Drugs (2016) 30:1019-1041
İntestinal geçirgenliğin bozulduğu durumlarda.. (sızdıran bağırsak hipotezi) bağırsak lümeninden sistemik dolaşıma bakteriyel translokasyon.. patojenik antijenlerin dolaşıma karışması & inflamatuar cevap İnflamatuar cevap artışı birçok nöropsikiyatrik bozukluğun patofizyolojisinde suçlanmaktadır.
HPA aksı.. Stres.. Hipotalamus CRH.. Hipofiz ön lobu ACTH.. Adrenal korteks glukokortikoid.. *metabolizma, bağışıklık, nörogenez gibi birçok önemli süreci etkiler.. Çalışmalarda germ-free olan farelerde strese maruz kaldıklarında artmış ACTH ve kortikosteron düzeyleri ile birlikte spesifik patojen free olan farelere kıyasla hipokampuslarında glukokortikoid reseptör ekspresyonunun daha düşük olduğu gösterilmiştir. Bu farelerde mikrobiyota yeniden oluşturulduğunda strese karşı artmış bu HPA aks cevabının kısmen geriye döndüğü görülmüştür. (daha çok genç farelerde!) Mikrobiyotadaki değişiklikler stres cevabını değiştirdiği gibi stresin kendisinin de (erken yaşam, prenatal stres, psikolojik stresörler gibi) mikrobiyota yapısını değiştirdiği bildirilmiştir. (Kennedy 2016) Kennedy, P.J., Cryan, J.F., Dinan, T.G., Clarke, G., Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis, Neuropharmacology (2016)
Triptofan Metabolizması Triptofan serotonin sentezinde gerekli olan esansiyel bir aminoasittir. Kanıtlar bağırsak mikrobiyotasının triptofan metabolizmasını düzenleyebildiğini göstermektedir. Bunun sonucunda 5-HT ve diğer metabolitlerin düzeyleri etkilenmektedir. (Sherwin 2016)
5-HT mood, iştah, agresyon ve uyku süreçlerinde temel nörotransmitterdir. Triptofan metabolizmasındaki diğer yolaklar sonucu meydana gelen metabolitlerin şizofreni, depresyon gibi önemli psikiyatrik hastalıklarda rolü olabileceği düşünülmektedir. KYNA santral sinir sistemi içinde bulunan tek endojen NMDA reseptör blokörüdür. Aynı zamanda KYNA α7nachr blokörüdür. Deneysel şizofrenide kullanılan fensiklidin de bir NMDA reseptör blokörüdür. Benzer şekilde ketamin de NMDA reseptörleri üzerinden etkisini göstererek benzer psikotik semptomlara neden olabilmektedir. Nikotinik asetilkolin reseptörlerinin ise dopamin ve glutamatı da içeren çeşitli nörotransmitter sistemlerin regülasyonunda ve kognitif fonksiyonlarda görevleri olduğu bildirilmiştir. (Martin 2007) QUIN (kinolinik asit) ve 3-OHKY (3-hidroksikinürenin) nin nörotoksik özellikleri vardır. Martin, L.F. and R. Freedman, Schizophrenia and the α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor. International review of neurobiology 2007. 78: p. 225-246.
Yapılan hayvan çalışmalarında germ-free fareler ile kolonize fareler karşılaştırıldığında triptofan düzeylerinde ve triptofanın serotonin ve diğer metabolitlere dönüşüm oranlarının değişiklik gösterdiği (Sherwin 2016) Eklenen probiotik tedavilerinin de triptofan metabolizmasında değişiklikler meydana getirdiği gösterilmiştir. (Desbonnet 2008) **ör; uzun süre bifidobacterium infantis verilen ratlarda artmış triptofan düzeyleri, azalmış kinürenin-triptofan oranları **Bifidobacterium infantis verilen ratların frontal kortekslerinde daha düşük 5-HIAA düzeylerinin olduğu, bir derecede de olsa santral serotonorjik transmisyonu etkileyebildiği tartışılmaktadır. Perifer ve santral kinürenin metabolitlerinin artışı otizm, şizofreni, depresyon, Alzheimer gibi hastalıklarda bildirilmiştir.! (Sherwin 2016) Mikrobiyotanın triptofan/kinürenin yolağını regüle edebilmesi dikkate alındığında yeni bir tedavi hedefi olarak mikrobiyota karşımıza çıkmaktadır.. Desbonnet L. et al. The probiotic Bifidobacteria infantis: an assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res. 2008;43(2):164 74.
Şizofreni.. İnflamasyon hipotezi
Şizofreni hastaları, hastaların şizofreni olmayan 1.derece yakınları ve sağlıklı kontrol grubu ile yapılan bir karşılaştırma çalışmasında şizofreni hastalarının sağlıklı kontrol grubuna göre sil-2r, IL-6, TNF-α ve IFN-gama düzeylerinde, 1.derece yakınlarında da sil-2r, IL-6, TNF-α düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir yükselme gösterilmiştir (I.Martinez-Gras ve ark, 2012) Martinez-Gras, I., et al., Altered immune function in unaffected first-degree biological relatives of schizophrenia patients. Psychiatry Res, 2012. 200(2-3): p. 1022-5.
Şizofreni ve sağlıklı kontrol grubu ile yapılan karşılaştırma çalışmalarında şizofreni hastalarında beyin omurilik sıvısında KYNA ve kinürenin düzeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir. (Linderholm ve ark 2012 ; Erhardt 2001) Linderholm, K.R., et al., Increased levels of kynurenine and kynurenic acid in the CSF of patients with schizophrenia. Schizophr Bull, 2012. 38(3): p. 426-32. Erhardt, S., et al., Kynurenic acid levels are elevated in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia. Neurosci Lett, 2001. 313(1-2): p. 96-8.
Bağırsak Hastalıkları??
Vagus Siniri 10. kranial sinir olan nervus vagus beyin ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki çift yönlü iletişimin kurulmasında önemli rol oynar. Abdominal kaviteden beyine giden ana afferent yolak.. **Ör: Probiotiklerin yara iyileşmesi üzerine yararlı etkilerinin oluşmasında aracıdır.. Lactobacillus reuterinin hipotalamustan oksitosin salınımını arttırarak yara iyileşmesini arttırdığı gösterilmiş olup vagotomi sonrası bu etkinin engellendiği gösterilmiştir. (*Poutahidis 2013) **Bununla birlikte n.vagusun mikrobiyotanın davranış üzerine etkilerini düzenlediği bildirilmiştir. Hayvan çalışmasında LPS ile indüklenen sosyal izolasyon defisitinin geçici dorsal vagal kompleksin inaktivasyonu ile azaldığı gösterilmiştir. (**Marvel 2004) *Poutahidis T, et al.microbial symbionts accelerate wound healing via the neuropeptide hormone oxytocin. PLoS One. 2013;8(10) **Marvel FA, et al. Reversible inactivation of the dorsal vagal complex blocks lipopolysaccharide-induced social withdrawal and c-fos expression in central autonomic nuclei. Brain Behav Immun. 2004;18(2):123 34
Kısa Zincirli Yağ Asitleri (SCFAs) Asetik asit, propionik asit, bütirik asit.. Bağırsak bakterilerinin ürettiği ana SCFA metabolitleridir Nörotransmisyon modülasyonu Hem bütirik asit hem de propiyonik asitin dopamin ve noradrenalin sentezinde hız sınırlayıcı enzim olan tirozin hidroksilazın ekspresyonunu arttırdığı SCFA ların dopamin noradrenalin dönüşümünden sorumlu dopamin-ß-hidroksilaz ekspresyonunu azalttığı Propionik asitin triptofan hidroksilaz ekspresyonunu arttırdığı ( serotonorjik transmisyon) gösterilmiştir. (Nankova 2014) Bunların yanında mikroglia ve astrositler üzerinden nöroinflamatuar cevabın düzenlenmesinde etkilerinin olduğu preklinik çalışmalar ile gösterilmiştir! (Sherwin 2016) Histon deasetilaz inhibisyonu ve glukoz metabolizması üzerine etkileri + Nankova BB, et al. Enteric bacterial metabolites propionic and butyric acid modulate gene expression, including CREB-dependent catecholaminergic neurotransmission, in PC12 cells-possible relevance to autism spectrum disorders. PLoS One. 2014;9(8):e103740
Nörotransmitterler Bağırsak mikrobiyotasında bulunan mikroorganizmaların nötransmitterleri üretebildikleri, nörotrofik faktörlerin (BNDF gibi) eskpresyonunu etkileyebildikleri literatürde gösterilmiştir. (Sherwin 2016) Lyte 2011
Lactobacillus brevis ve Bifidobacterium dentium un GABA sentezi SSS e benzer şekilde gerçekleşir ( glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ile L-glutamatın GABA ya irreversible alfa-dekarboksilasyonu yoluyla) Bağırsak mikrobiyotasından elde edilen bu GABA nın GABAerjik nörotransmisyonu nasıl etkilediği henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Kan beyin bariyerini difüzyonla? aktif transportla? geçip geçemediği tartışma konusudur. (Sherwin 2016)
Germ-free farelerin çekum lümeninde daha düşük düzeyde dopamin-na bulunduğu, mikrobiyotanın katekolamin kaynağı olabileceği bildirilmiştir. (Asano 2012) Fakat periferdeki dopamin santrale geçemediği bilinmektedir. Bununla birlikte yine de mikrobiyotanın santral katekolaminerjik transmisyonu modüle edebileceği düşünülmektedir. * Germ-free farelerin beyin metabolitlerinin analizinde tirozin amino asidinin (NA ve dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı substrat) mikrobiyotalı farelere oranla düşük düzeyde oluşu, dopamin ve NA düzeylerinin ise artışı mikrobiyotanın yokluğunun katekolamin düzeylerini beyinde arttırabildiği yönünde veriler sunulmuştur. (Matsumoto 2013) Yeniden mikrobiyota ile doldurulan bu farelerin prefrontal korteks ve hipokampuslarında dopamin ve NA turnoverlarının arttığı gösterilmiş ve mikrobiyotanının katekolaminerjik transmisyonu düzenleyici etkisinin olduğu yönünde kanıtlar sunulmuştur. (Nishino 2013)
ÖZETLE ; Beyin Bağırsak Ekseni Beyin ve gastrointestinal sistem arasında iki yönlü bir yolaktır. Bağırsaklarda yaşayan mikroorganizmaların bağırsak epitel ve bağışıklık sistemi hücreleri ile iletişim içinde olduğu, bu iletişim sayesinde başta otoimmün hastalıklar olmak üzere nöropsikiyatrik ve metabolik pek çok bozukluğun oluşmasında rolü olduğu düşünülmektedir.
Teşekkürler..