BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Kardiyoloji Anabilim Dalı

BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Kardiyoloji Anabilim Dalı SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİNE GİREN HASTALARDA YENİ KARDİYOVASKÜLER OLAY VE ÖLÜM BELİRLEYİCİLERİNİN SAPTANMASI Uzmanlık Tezi Dr. Ezgi Polat Ocaklı Ankara, 2010

BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Kardiyoloji Anabilim Dalı SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİNE GİREN HASTALARDA YENİ KARDİYOVASKÜLER OLAY VE ÖLÜM BELİRLEYİCİLERİNİN SAPTANMASI Uzmanlık Tezi Dr. Ezgi Polat Ocaklı Tez Danışmanı Doç. Dr. İlyas Atar Ankara, 2010

Sürekli Ayaktan Periton Diyalizine Giren Hastalarda Yeni Kardiyovasküler Olay ve Ölüm Belirleyicilerinin Saptanması ÖZET Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalarda kardiyovasküler hastalıklar (KVH) ve kardiyovasküler nedenli ölümler sık görülmektedir. Biz bu çalışmada sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) yapan hastalarda yeni kardiyovasküler olay (KVO) ile ölümün gelişim sıklığını, belirleyicilerini ve KVH ların ölümün belirleyicisi olup olmadığını araştırdık. Çalışmaya SDBY tanısı ile en az 4 aydır SAPD programında olan 113 hasta alındı ve 2 yıl süreyle takip edildi. Toplam 110 hasta çalışmayı tamamladı. Koroner arter hastalığı (KAH), serebrovasküler olay (SVO) veya periferik arter hastalığı (PAH) tanılarından en az birinin olması KVH varlığı olarak tanımlandı. Hastalar kardiyovasküler sistem hastalıkları ve risk faktörleri olan yaş, cinsiyet, diyabetes mellitus (DM), hipertansiyon (HT) ve hiperlipidemi (HL) açısından tarandı. Bu hastalarda KVH ve ölüm gelişimini belirleyen faktörlerin değerlendirilmesi için tekli ve çoklu değişkenli analizler yapıldı. Hastaların ortalama yaşı 45±14 idi ve 64 ü kadındı. Takipte hastaların 19 unda (%17.2) yeni KVO geliştiği saptandı. Tekli değişken analizlerinde yaş (p=0.009), KAH öyküsü (p=0.001), revaskülarizasyon öyküsü (p=0.046), enfeksiyon varlığı (p=0.022) ve peritonit varlığının (p=0.020) SAPD hastalarında yeni KVO gelişimiyle anlamlı ilişkili olduğu görüldü. Ancak çoklu değişken analizlerinde yalnızca KAH öyküsü (p=0.028) ve peritonit varlığının (p=0.018) yeni KVO gelişiminde belirleyici olduğu saptandı. İzlemde 20 (%18.2) hastanın öldüğü görüldü. Tekli değişken analizlerinde yeni STEMİ (p=0.027), yeni SVO (p=0.032),yeni KVO gelişmesi (p=0.043), SVO öyküsü (p=0.041), kapak replasmanı öyküsünün olması (p=0.036), herhangi bir enfeksiyon (p=0.022) ve peritonit gelişmesi (p<0.001) durumları ölüm gelişimiyle anlamlı olarak ilişkili saptandı. Çoklu değişken analizinde ise yalnızca peritonitin (p=0.040) ölüm gelişimi için bağımsız belirleyici olduğu gösterildi. Sürekli ayaktan periton diyalizi hasta grubumuzda, bilinen KAH varlığı ve peritonitin yeni KVO gelişimi için belirleyici olduğu gösterilmiştir. Hasta grubumuzda sadece peritonit enfeksiyonunun ölümün belirleyicisi olduğu saptanmıştır ve KVH nın ölümün belirleyicisi olmadığı gösterilmiştir. Anahtar kelimeler: Son dönem böbrek yetmezliği, sürekli ayaktan periton diyalizi, yeni kardiyovasküler olay, kardiyovasküler hastalıklar, ölüm iii

Determination of The New Cardiovascular Events and Mortality in Patients with Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis ABSTRACT Cardiovascular disease (CVD) and cardiovascular mortality is more common in the patients with end stage renal disease (ESRD). In this study, we investigate the frequency of the new onset cardiovascular events (CVE), mortality and also predictors of them. Additionally we evaluated that whether CVD is the predictor of mortality or not. In this study, 113 ESRD patients who on continuous ambulatory peritoneal dialysis program (CAPD) minimum 4 months were included. The patients followed up for 2 years and 110 patients completed the study totally. Cardiovascular disease defined as one or more diagnosis of coronary artery disease, cerebrovascular event or peripheral artery disease (PAD). The enrolled patients included 64 females with a mean age of 45 ± 14 years. At the end of the study, the new CVE were seen in 22 (%19) patients. We determined that advanced age (p=0.009), preexisting CAD (p=0.001), preexisting revascularization (p=0.046), any infection (p=0.022) and peritonitis (p=0.020), were significantly associated with new onset CVE in univariate analysis. Multivariable cox regression analysis identified that preexisting CAD (p=0.028) and peritonitis (p=0.018) were the predictors of new CVE. Twenty patient (%18.1) deaths were observed totally. In univariate analysis developement of STEMI (p=0.027), new cerebrovascular event (p=0.032), preexisting CVE (p=0.043) preexisting cerebrovascular event (p=0.041), cardiac valve replacement surgery (p=0.036), any infections (p=0.022) and peritonitis (p<0.001) were associated with death significantly. But only peritonitis (p=0.040) was determined as a independent predictor of death. Preexisting CAD and peritonitis were identified as the predictors of new onset CVE on CAPD patients. In our study, only peritonitis was identified as a predictor of death and CVD was not predictor of death. Key Words: End stage renal disease, continuous ambulatory peritoneal dialysis, cardiovascular event, cardiovascular disease, death iv

İÇİNDEKİLER SAYFA ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER iii İNGİLİZCE ÖZET iv İÇİNDEKİLER v KISALTMALAR VE SİMGELER DİZİNİ vii ŞEKİLLER DİZİNİ ix TABLOLAR DİZİNİ x 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 2.1 Kronik böbrek yetmezliği ve replasman tedavileri.. 2.1.1 Böbrek nakli... 2.1.2 Hemodiyaliz... 2.1.3 Periton diyalizi... 2.2 Kronik böbrek yetmezliği klinik sonuçları ve kardiyovasküler hastalık ilişkisi.. 2.2.1 Kardiyovasküler hastalıklar için geleneksel risk faktörleri.. 2.2.1.1 Hipertansiyon.. 2.2.1.2 Diyabetes mellitus.. 2.2.1.3 Dislipidemi.. 2.2.1.4 Sigara... 2.2.1.5 Aile öyküsü. 2.2.1.6 Yaş ve cinsiyet. 2.2.1.7 Obezite ve metabolik sendrom 2.2.2 Kronik böbrek yetmezliği hastalarında kardiyovasküler risk faktörleri.. 2.2.2.1 İnflamasyon. 2.2.2.2 Kalsiyum/fosfor dengesizliği ve vasküler/kapak kalsifikasyonu. 2.2.2.3 Anemi... 2.2.2.4 Hiperhomosisteinemi.. 2.2.2.5 Sıvı yükü. v 2 2 3 3 4 4 6 6 6 7 8 8 8 9 9 9 10 11 11 12

2.3 Kronik böbrek yetmezliği hastalarında kardiyovasküler hastalıklar. 12 2.3.1 Koroner arter hastalığı... 12 2.3.2 Kalp yetmezliği ve asemptomatik ventrikül işlev bozukluğu 13 2.3.2.1 Sistolik işlev bozukluğu... 14 2.3.2.2 Diyastolik işlev bozukluğu.. 15 2.3.3 Sol ventrikül hipertrofisi 15 2.3.4 Ritm bozuklukları ve ani kardiyak ölüm... 16 2.3.5 İnme 17 2.3.6 Periferik arter hastalığı... 18 2.4 Son dönem böbrek yetmezliğinde ölüm ve ilişkili faktörler. 18 2.4.1 Enfeksiyon. 19 3. YÖNTEM 21 3.1 Hasta grubu ve çalışma protokolü. 21 3.2 Tanımlamalar ve son noktalar.... 22 3.3 İstatistiksel incelemele 26 4. BULGULAR. 27 5. TARTIŞMA.. 41 6. SONUÇ.. 48 7. KAYNAKLAR.. 49 vi

KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ DİZİN ACEİ: Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri AF: Atriyal fibrilasyon AHA: Amerikan Heart Association ALT: Alanin aminotransferaz APD: Aletli periton diyalizi Apo: Apolipoprotein ARB: Anjiotensin II reseptör blokerleri ASA: Asetil salisilik asit ATP III: Adult Treatment Panel III CABG: Koroner arter bypass cerrahisi CRP: C reaktif protein DM: Diyabetes mellitus EBT: Elektron beam komputerize tomografi EF: Atım oranı EKG: Elektrokardiyografi FMF: Ailevi akdeniz ateşi GFR: Glomeruler filtrasyon hızı GİA: Geçici iskemik atak HbA 1 C: Hemoglobin A 1 C HD: Hemodiyaliz HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein HL: Hiperlipidemi HT : Hipertansiyon IDL: Orta yoğunluklu lipoprotein Ig A: İmmünglobulin A KAH: Koroner arter hastalığı KAK: Koroner arter kalsifikasyonları KBY: Kronik böbrek yetersizliği KKB: Kalsiyum kanal blokeri KrKl: Kreatinin klirensi vii

KVH: Kardiyovasküler hastalık KVO: Kardiyovasküler olay KY: Kalp yetmezliği LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein MDRD: Modification of diet in renal disease MI: Miyokard infaktüsü NCEP: The National Cholesterol Education Program NKFDOQI: National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Inititive NSTEMI: ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü PAF: Paroksismal atriyal fibrilasyon PAH: Periferik arter hastalığı PCI: Perkütan koroner girişim PD: Periton diyalizi RAAS: Renin anjiotensin aldosteron sistemi SAP: Kararlı anjina pektoris SAPD: Sürekli ayaktan periton diyalizi SDBY: Son dönem böbrek yetmezliği SPSS: Statistical package for the social sciences STEMI: ST elevasyonlu miyokard infaktüsü SVH: Sol ventrikül hipertrofisi TG: Trigliserid USAP: Kararsız angina pektoris USRDS: United States Renal Data System VLDL: Çok düşük yoğunluklu lipoprotein viii

ŞEKİLLER DİZİNİ DİZİN SAYFA NUMARASI Şekil 2.1: Kronik böbrek yetmezliği sınıflaması 2 ix

TABLOLAR DİZİNİ DİZİN Tablo 4.1: Hastaların demografik ve klinik özellikleri Tablo 4.2: Hasta grubunda KBY etyolojisi dağılımı Tablo 4.3: Hastaların ekokardiyografi bulguları Tablo 4.4: Hastaların laboratuvar verileri Tablo 4.5: Hastaların almakta oldukları ilaç tedavileri Tablo 4.6: Takipte yeni gelişen kardiyovasküler olaylar ve sıklığı Tablo 4.7: Tekli değişken analizi: Yeni kardiyovasküler olay gelişimi, demografik ve klinik veriler Tablo 4.8: Tekli değişken analizi: Yeni kardiyovasküler olay gelişimi, ekokardiyografi bulguları Tablo 4.9: Tekli değişken analizi: Yeni kardiyovasküler olay gelişimi, laboratuvar bulguları Tablo 4.10: Çoklu değişken analizi: Yeni kardiyovasküler olay gelişimi belirleyicileri Tablo 4.11: Ölüm nedenleri dağılımı Tablo 4.12: Tekli değişken analizi: Ölüm gelişimi, demografik ve klinik veriler Tablo 4.13: Tekli değişken analizi: Ölüm gelişimi, ekokardiyografi bulguları Tablo 4.14: Tekli değişken analizi: Ölüm gelişimi, laboratuvar bulguları Tablo 4.15: Çoklu değişken analizi: Ölüm gelişimi belirleyicileri SAYFA NUMARASI 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 36 38 39 39 40 x

Kardiyoloji ihtisasımı yapmamda sağladığı imkanlar ve değerli katkılarından dolayı Başkent Üniversitesi Rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal a ve değerli hocamız, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanı ve anabilim dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. İ. Haldun Müderrisoğlu na, İhtisas sürem boyunca kardiyoloji eğitimimde çok büyük emeği olan değerli hocalarım Prof. Dr. Bülent Özin ve Prof. Dr. Aylin Yıldırır a, Tez çalışmamda ve asistanlığım boyunca gösterdiği bilimsel desteği, ilgisi, sabrı ve anlayışından dolayı tez danışmanın, kıymetli hocam, abim Doç. Dr. İlyas Atar a, Uzmanlık eğitimim süresince, bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, ekokardiyografi eğitimimde emeği olan hocalarım Doç. Dr. Melek Uluçam ve Doç. Dr. Elif Sade ye, İhtisas sürem boyunca her türlü desteklerini gördüğüm ve severek çalıştığım Yrd. Doç. Dr. Alp Aydınalp, Doç. Dr. Serpil Eroğlu, Doç. Dr. Bahar Pirat, Doç. Dr. Hüseyin Bozbaş ve Uzm. Dr. Egemen Tayfun na, Başkent Üniversitesi Adana, Konya ve İstanbul Hastaneleri nde görev yapan ve eğitimime katkıda bulunan tüm hocalarıma, Kendilerini tanımaktan ve aynı hastanede birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, Koroner yoğun bakım, kateter laboratuvarı ve poliklinik hemşireleri, teknisyenleri, sekreterleri ve yardımcı personeline, Bu günlere gelmem için bana tüm imkanları sunan ve her zaman destek olan ailem ve sevgili eşim Kaan a en içten teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ezgi Polat Ocaklı Ankara 2010

1.GİRİŞ VE AMAÇ Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalarda kardiyovasküler hastalıklar (KVH) en önemli morbidite ve mortalite nedenidir (1). Genel popülasyona göre SDBY hastalarında, hipertansiyon (HT), diyabetes mellitus (DM), kalp yetmezliği (KY), sol ventrikül hipertrofisi (SVH) ve dilatasyonu, iskemik kalp hastalığı dahil aterotrombotik damar hastalığının tüm formları daha sık görülmektedir. Bu hasta grubunda KVH nedenli ölümler tüm ölümlerin %50 sinden fazlasını oluşturmaktadır (2). Sürekli ayaktan periton diyalizine (SAPD) giren hastalarda da kardiyovasküler hastalık risk faktörleri sıklıkla bulunmaktadır (3,4). Ayrıca üremiyle ilişkili faktörler, kronik inflamasyon ve hipoalbuminemi dışında, daha sık rastlanan lipid metabolizma bozukluklarının da bu hasta grubunda KVH insidansında artışla birlikte olduğu görülmektedir (3,4). Bu hastalarda yükselen C-reaktif protein (CRP) ve fibrinojen değerlerinin (5,6), endotel hasarı (7) ve volüm yüküne bağlı zayıf kan basıncı kontrolünün (8) KVH riski oluşturduğu gösterilmiştir. Bu nedenle SAPD hasta grubunda da KVH lar sık görülmekte ve en sık ölüm nedenini oluşturmaktadır (1). Biz bu tez çalışmasında SDBY nedeniyle SAPD uygulanan hastalarında 2 yıllık takip sonucunda birinci olarak yeni kardiyovasküler olay gelişme sıklığı ve belirleyicilerinin belirlenmesi, ikinci olarak takipte ölüm gelişme sıklığı ve ölümün belirleyicileri ile KVH ların ölümün belirleyicisi olup olmadığının değerlendirilmesini amaçladık. 1

2. GENEL BİLGİLER 2.1 Kronik böbrek yetmezliği ve replasman tedavileri Kronik böbrek yetmezliği (KBY) tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu haline gelmektedir (9). Günümüzde HT ve DM, KBY etyolojisinde ilk sıralarda yer almaktadır (10,11) ve bu hastalıkların ilerlemesi ile KBY den SDBY ye geçiş riski artmakta hastaların diyaliz tedavisine ya da böbrek nakline ihtiyacı olmaktadır. Tüm dünyada yaklaşık 2 milyon SDBY hastasının olduğu tahmin edilmektedir (12). National Kidney Foundation - Kidney Disease Outcomes Quality İnititive (NKF-KDOQI) tarafından KBY tahmini glomeruler filtrasyon hızına (GFR) göre böbrek hasarı olsun ya da olmasın GFR nin en az 3 ay süre ile 60 ml/min/1.73 m 2 den daha az olması ya da en az 3 ay süreyle yapısal veya fonksiyonel olarak böbrek hasarının olması şeklinde tanımlanmıştır (13). Kronik böbrek yetmezliği sınıflaması şekil 1 de gösterilmiştir (13). Sınıf 1 Sınıf II Sınıf III Sınıf IV Sınıf V KBY risk faktörleri/hasar var, GFR korunmuş Hafif böbrek yetmezliği Orta derecede böbrek yetmezliği Ciddi böbrek yetmezliği Son dönem böbrek yetmezliği 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0 Böbrek fonksiyonları GFR ml/min/1.73 m² KBY: Kronik böbrek yetmezliği; GFR= Glomeruler filtrasyon hızı Şekil 1: Kronik böbrek yetmezliği sınıflaması Plazmanın glomerüllerden süzülme hızı GFR yi gösterir ve kan kreatinin düzeyine göre hesaplanabilir. Cockcroft-Gault eşitliği ile ya da modification of diet in renal disease (MDRD) eşitliği kullanılarak GFR hesaplanabilir. Kreatinin klirensi (KrKl) GFR den farklı olsa da pratik uygulamada GFR tahmininde sıklıkla kullanılan bir değerdir (13). 2

GFR (MDRD): 186.3 x (serum Kr -1.154 ) x (yaş -0.203 ) (Kadınlarda x0.742) KrKl (Cockroft-Gault): (140-Yaş) x (Ağırlık/72) x Serum Kreatinin (Kadınlarda x0.85) Normal GFR değerleri erkeklerde 115-125 ml/dakika/1,73 m 2, kadınlarda 90-100 ml/dakika/1,73 m 2 dir. Normal GFR değerleri yaş, cinsiyet ve beden ölçüsünden etkilenir ve yaşla azalır. Son dönem böbrek yetmezliği KBY nin en korkulan son aşamasıdır. En sık nedenler DM, HT, glomerulonefrit, ve ürolojik nedenlerdir. Böbrek yetmezliği hastalarında GFR düştükçe (özellikle de GFR 15 ml/min/1.73 m2 nin altına düştüğünde) hastaneye yatış KVH gelişim riski ve ölüm riski artmaktadır (14). Böbrek fonksiyonlarının ileri derecede bozularak kişinin hayatını idame ettiremez hale geldiği aşamada hastaya ileri tedavilerin başlanması gerekir. Bu dönemde başlıca tedavi seçenekleri böbrek nakli ve diyalizdir. Başlıca diyaliz yöntemleri ise hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizidir (PD). 2.1.1 Böbrek nakli Son dönem böbrek hastaları için böbrek nakli, en iyi tedavi yöntemidir. Nakil edilen böbrek eğer hasta kişinin hayatta olan yakınlarından alınır ise canlıdan, beyin ölümü gelişen bir kişiden alınır ise kadavradan böbrek nakli tedavisi olarak adlandırılır. Nakil işleminde önemli olan nakledilen böbreğin uzun yıllar boyunca çalışmasını sağlamaktır. Bu sayede hastalar daha uzun ve sağlıklı yaşayabilir. Geçmişte nakil yapılamayacağı kabul edilen birçok hastalıkta bugün rahatlıkla nakil yapılabilmektedir. 2.1.2 Hemodiyaliz Yarı geçirgen bir zar aracılığı ile kanda yüksek yoğunlukta bulunan bazı zararlı maddelerin yayılma yoluyla diyaliz sıvısına geçmesi prensibine dayanan bir tedavidir. Hemodiyaliz işlemi diyaliz makinesi ile yapılır. Vücuttaki fazla sıvıyı çekmek için de zarın su tarafına bir emme basıncı uygulanır. Hemodiyaliz genellikle haftada 2-3 kez ve her birinde 3-5 saat olarak uygulanır. Diyaliz süresi ve sayısı hastanın ihtiyacına göre hekim tarafından belirlenir. 3

2.1.3 Periton diyalizi Periton diyalizi, SDBY hastalarında hemodiyalize alternatif bir yöntemdir. Son yıllarda dünyada olduğu gibi ülkemizde de giderek artan sayıda hastaya uygulanmaktadır. Son verilere göre ülkemizde 1995 yılında PD (ayakta) tedavisi gören hasta sayısı 1030 iken 2007 yılı sonu itibariyle 5000 i geçmiştir (15). Yıllar içinde kullanılan solüsyonlar ile araç ve gereçlerin geliştirilmesiyle PD daha etkin bir tedavi yöntemi haline gelmiştir. Bu yöntemde periton bir diyaliz membranı görevi görür ve PD periton kapillerlerindeki kan ve diyalizat arasında solitlerin difüzyonu ve hipertonik sıvıların periton boşluğunda ultrafiltrasyona yol açmaları prensibine dayanır. Pratik olarak PD peritona girişi sağlayan bir yol ile periton boşluğuna diyalizatın verilmesi, belirli bir süre tutulması ve bu süre sonunda boşaltılması şeklinde olmaktadır. Periton diyalizinin pek çok farklı uygulama şekli olmakla birlikte yaygın olarak iki tipi kullanılmaktadır. Bunlar SAPD ve aletli periton diyalizidir (APD). Diyaliz işlemi SAPD hastalarında hasta tarafından günde 3-5 kez tekrarlanırken, APD evde makine aracılığıyla gece boyunca (8-10 saat) uygulanır. Bu zaman süresince kanda bulunan üre, kreatinin gibi atık maddeler ve fazla sıvı diyaliz solüsyonuna geçerek vücuttan uzaklaştırılır. Hastane bağımlılığı olmadan diyaliz işleminin evde yapılabilir olması PD yöntemin en önemli avantajıdır. Hasta bu sayede günlük yaşantısına devam edebilir. Ancak hastanın karnında diyaliz işleminde kullanacağı sürekli bir kateter bulunmaktadır. Günde 3-5 değişim olacağından olası enfeksiyonlar (katetere bağlı enfeksiyonlar ya da peritonit) açısından çok dikkatli olunması gerekmektedir. 2.2 Kronik böbrek yetmezliği klinik sonuçları ve kardiyovasküler hastalık ilişkisi Kronik böbrek yetmezliği tüm dünyada prevelansı giderek artan, yaşam kalitesini bozan, SDBY ne geçiş ile diyaliz veya transplantasyon tedavisi gereksinimi doğuran ve ciddi ekonomik yük getiren önemli bir hastalıktır. Kliniği böbrek yetmezliğinin derecesi ve gelişme hızı ile yakından ilişkilidir. Glomerüler filtrasyon hızı düştükçe hastalarda semptomlar ortaya çıkmaya başlar. Kronik böbrek yetmezliği neredeyse tüm sistem ve organları etkilemektedir. Yaşam süresi ile yakından ilişkili olmasından ötürü en önemli etkileri kardiyovasküler sistem üzerine olanlardır. Bu hastalarda artmış KVH risk faktörleri, subklinik KVH lar ve klinik KVH lar ile yakından ilişkilidir (16,17). Hastalığın 4

seyrinde KVH gelişim riski genel popülasyondan 10-20 kat daha fazladır ve kardiyovasküler mortalite ve morbidite oranları da yüksektir (16-18). Bu nedenle Amerikan Heart Association (AHA) 2003 yılında KBY varlığını KVH gelişimi yönünden yüksek riskli olarak kabul etmiştir (19). Kronik böbrek yetmezliği hastalarında artmış inflamatuar durum, hastalığa sıklıkla eşlik eden ateroskleroz, HT, hiperlipidemi (HL), DM ve insülin direnci, metabolik sendrom, hiperhomosisteinemi, gibi durumlar KVH gelişimine katkıda bulunmaktadır. Ayrıca KVH gelişimine neden olan ancak geleneksel KVH risk faktörü kabul edilmeyen üremi ilişkili risk faktörleri olan artmış sıvı yükü, proteinüri, kronik inflamasyon, anemi ve bozulmuş kalsiyum fosfor metabolizması, artmış oksidatif stres ve hiperparatiroidizm KVH gelişimine katkıda bulunmaktadır (20, 21-24). Hastalık seyrinde meydana gelen nörohormonal değişiklikler de sempatik sinir sisteminin kronik olarak aktivasyonu ile endotelin ve nitrik oksit arasındaki dengenin bozulması ile HT nin kötüleşmesi gibi mevcut risk faktörlerinin etkisini arttırmakta ve kardiyovasküler olay gelişimine katkıda bulunmaktadır (25). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sistolik kan basıncı, kan trigliserid düzeyi ve kandaki inflamatuvar belirteçlerin düzeyi yüksektir ve bu durum böbrek fonksiyonlarının derecesi ile de ilişkilidir (16,17,26). Glomeruler filtrasyon hızı düştükçe, böbrek fonksiyonlarında meydana gelen azalma ile hastalardaki risk profili daha da kötüleşmektedir. Kronik böbrek yetmezliği ve KVH lar arasındaki bu karmaşık ilişkide bilinen risk faktörlerinin hem KVH lar hemde KBY oluşumunda ve ilerlemesindeki yeri açıktır. Bunun yanı sıra düşük GFR nin tek başına KVH gelişimi için bağımsız bir belirleyici olup olmadığı açık değildir. Bundan sonraki bölümlerde öncelikle KVH için kabul edilmiş olan risk faktörleri ve bunların KBY hasta grubunda KVH lar ile ilişkisi; genel toplumda KVH için risk faktörü kabul edilmeyen ancak KBY hasta grubunda KVH larla ilişkili olduğu gösterilmiş risk faktörleri üzerinde durulacaktır. En son olarak da tek tek KBY hasta grubunda KVH lar ve ölüm sıklığı ve bu durumların risk faktörleri ile ilişkisi incelenecektir. 5

2.2.1 Kardiyovasküler hastalıklar için geleneksel risk faktörleri 2.2.1.1 Hipertansiyon Hipertansiyon ülkemizde ve dünyada sık görülen önemli bir hastalıktır ve KVH için önemli bir risk faktörüdür (27,28). Kalp yetmezliği, periferik arter hastalığı (PAH), SDBY (29-32) ve kardiyovasküler mortalite (33,34) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birçok böbrek hastalığı kan basıncını yükseltirken, kan basıncı yüksekliği de böbrek hastalıklarının ilerlemesine neden olur ve SDBY ne geçişi hızlandırır (35). KBY hastalarının da %75-85 inde HT bulunmaktadır ve KVH gelişimine katkıda bulunmaktadır (36). Amerika ve Avrupa ülkelerine benzer olarak ülkemizde de SDBY nin en sık nedeni diyabetik nefropati, 2. en sık nedeni ise HT dir (15). Hipertansiyon varlığı SVH, sol ventrikül dilatasyonu, artmış sol ventrikül duvar stresi, koroner kan akımının yeniden dağılımı, iskemi, miyokardiyal fibrosis, KY, artmi ve kardiyovasküler mortalite riskini arttırmaktadır. Kılavuzlara göre artan KVH gelişim riski ve ölüm riski nedeniyle SDBY ve HT u olan hastalarda hedef kan basıncı değeri 130/80 mmhg nin altı, optimal kan basıncı değeri ise 120/80 mmhg nin altı olarak kabul edilmiştir (37). 2.2.1.2 Diyabetes mellitus Diyabetes mellitus prevelansı hızla artan ve ciddi komplikasyonlara sahip olan kronik bir hastalıktır. İnsülin salınımında çeşitli derecelerde defekt ve periferik insülin direnci ile karekterizedir. Diyabetik hastalarda koroner kalp hastalığı (38) ve PAH riski 2-4 kat (39), inme riski 2-6 kat (40) artmıştır ve bu hastalıklar DM lilerde ölümlerin %70-80 inden sorumludur (41). Böbrek yetmezliği DM den bağımsız olarak insülin direnci ve glukoz intoleransı ile ilişkilidir. Glikolizasyon ürünlerinlerin artması, endotel hasarı ve aterosklerozun hızlanmasına katkıda bulunur (42). Diyabetik nefropati SDBY nin en önemli nedenlerindendir. Bu hasta grubunda KVH riski %65 oranında arttırmaktadır (43). Diyabet varlığında ateroskleroz erken başlar ve kötü seyirlidir. Kan basıncı yüksekliği, HL ve obezite de DM ye çoğu zaman eşlik etmektedir. 6

Diyabetik olmayanlarda PD ile oluşan glukoz yükünün insülin duyarlılığını kötüleştirdiği düşünülmektedir. Bununla beraber bu konuda farklı yayınlar bulunmaktadır ve PD diyabetik SDBY hastalarında da kullanılan bir yöntemdir. Kan şekeri kontrolünün sağlanması SDBY hastalarında çok önemlidir. Hemoglobin A 1 C de (HbA 1 C) %1 azalma ile mikrovasküler komplikasyonlar % 37, miyokard infaktüsü (MI) %14, inme %12, tüm nedenlere bağlı ölüm %14, DM ilişkili ölüm ise %21 oranında azalmaktadır (44). Bu nedenle açlık kan şekerinin 90-130 mg/dl ve HbA 1 C değerinin de %<7 olması hedeflenmektedir. 2.2.1.3 Dislipidemi Dislipidemi aterosklerozun önemli bir parçasını oluşturur. Hiperkolesterolemi de dislipideminin en önemli bileşeni olup, koroner arter hastalığında (KAH), en önemli ve değiştirilebilir risk faktörlerinin başında gelir. İlerleyici böbrek yetmezliği lipoprotein metabolizmasında değişiklikler ve dislipidemi ile ilişkilidir (45). Kronik böbrek yetersizliğinde ilk tariflenen lipoprotein anomalisi hipertrigliseridemidir. Üremiye bağlı lipolitik enzim aktiviteleri azalır. Buna bağlı olarak da trigliseritten (TG) zengin apo B lipoproteinlerin yıkımı azalır (45). Ayrıca diyaliz seansları sırasında heparin kullanımı ile de endotelyal yüzeyden lipoprotein lipaz salınımı artar ve zamanla lipoprotein lipaz seviyesi azalır. Lipoprotein (a), orta yoğunluklu lipoprotein (IDL), çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL), aterojenik alt grupları ile küçük dens LDL de artma, yüksek yoğunluklu lipoproteinde (HDL) ise azalma sıklıkla gözlenen diğer bulgulardır. Ayrıca apolipoprotein (apo) profilinde ve diğer lipoproteinlerin yapı ve miktarlarında da anormallikler olur (45-48). Aterojenik lipoproteinlerin artması HD hastalarında da aterosklerotik komplikasyonların gelişiminde önemli rol oynar ve artmış kardiyovasküler riski açıklamaya yardımcı olur (49). Periton diyaliz hastalarında HD ye giren hastalara göre LDL düzeyleri daha yüksek HDL düzeyleri ise daha düşük saptanmıştır (48-51). Bu durumun nedeni açık değildir, ancak PD hastalarında intraperitoneal glikoz birikimi ve peritondan protein kaybı olmasının etkisi olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle PD hastalarının HD hastalarına göre daha aterojenik bir lipid profiline sahip oldukları söylenebilir. Statinler genel popülasyonda ve 7

DM hastalarında kardiyovasküler olay (KVO) insidansını düşürmektedirler. Bu ilaçlar PD hastalarında da HL tedavisinde güvenli ve etkili bulunmuşlardır (52). 2.2.1.4 Sigara Sigara, ateroskleroz ve KVH lıklar için temel bir risk faktörüdür ve kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile arasında doz bağımlı bir ilişki vardır (53). Endotel disfonksiyonu, trombosit agregasyonundaki artış, sempatik aktivitedeki artış ve koroner vazokonstriksiyona neden olur (54,55). Ayrıca KAH, PAH, inme, kanser, ani ölüm ve akciğer hastalığı riskini arttırır. Sigara diğer risk faktörleri ile sinerjistik etki gösterir ve KVH gelişim riskinin daha da artmasına neden olur (56). Kronik böbrek yetmezliği hastalarında da sigara kullanımı KVH gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur (57). 2.2.1.5 Aile öyküsü Ailede KAH öyküsü olması yeni KAH gelişimi için bağımsız bir risk oluşturmaktadır (58). Koroner hastalık için en güçlü aile hikayesi birinci derece bir yakında erken yaşta koroner kalp hastalığı öyküsü olmasıdır. Erken yaşta koroner kalp hastalığına sahip yakın birey sayısı arttıkça veya ailede koroner kalp hastalığına yakalanma yaşı azaldıkça, aile öyküsünün tahmin edici değeri artar. (59). Baba veya diğer birinci derece erkek akrabalarda 55 yaşından önce, anne veya diğer birinci derece kadın akrabalarda 65 yaşından önce erken KAH gelişiminin olması, o kişide ateroskleroz gelişim riskini arttırmaktadır (60). Aile öyküsü de SDBY hastaları içinde değiştirilemeyen KVH risk faktörleri arasında sayılmaktadır (61). Bu nedenle bu hasta grubunda da var olan ailesel risk faktörleri açısından kişinin ayrıntılı olarak taranması gereklidir. 2.2.1.6 Yaş ve cinsiyet İleri yaş, kardiyovasküler mortalite ve morbidite için önemli bir risk faktörüdür. Aterosklerozun erken lezyonlarının çocukluk çağında ortaya çıkmasına rağmen klinik olarak aşikar hastalığın görülmesi ileri yaşlarda artar. Erkeklerde 45 yaş, kadınlarda 55 yaş üzeri koroner kalp hastalığı için güçlü bir risk faktörüdür (62). Diğer risk faktörleri iki cinsiyet içinde benzerdir. Yaygın olan inanışa göre KAH görülme yaşının kadınlarda biraz daha ileridir ve bunda östrojen hormonunun menapoz öncesi koruyucu etkisini rolü vardır. Ancak yapılan çalışmalarda menapoz sonrası östrojen kullanımı ile bu yarar 8

gösterilememiştir (63). Yaşın ilerlemesi ile kardiyovasküler yapılar ve işlevlerinde birtakım değişiklikler meydana gelmektedir (64). Santral arter duvarlarında kalınlaşma, buna bağlı olarak sistolik kan basıncı ve nabız basıncında artış olmakta, SVH, konjestif KY, KAH, ani ölüm, inme ve atriyal fibrilasyon (AF) gelişim riski yaşla birlikte dramatik olarak artmaktadır (65). Bu artış SDBY hastalarında da KVH gelişim riskini ve mortaliteyi arttırmaktadır (66). 2.2.1.7 Obezite ve metabolik sendrom Obezite özellikle batı ülkelerinde önemli bir sağlık sorunudur. Diyabetes mellitus, HT, HL ve KAH gelişim insidansını arttırır (67-69). Mortalite ve morbiditede artışla ilişkilidir (69). Obez hastalarda tüm nedenlere bağlı ölüm riski %50-100 oranında artmakta, bu artışın büyük kısmını da KVH nedenli ölümler oluşturmaktadır (70,71). Metabolik sendrom; aterojenik dislipidemi, HT, hiperglisemi ile proinflamatuar ve protrombotik faktörlerin yüksekliği gibi KVH risk faktörlerinin beraberliğinden oluşan bir tablodur. Metabolik sendromlu hastalarda çeşitli derecelerde obezite görülmektedir. 2.2.2 Kronik böbrek yetmezliği hastalarında kardiyovasküler risk faktörleri 2.2.2.1 İnflamasyon İnflamasyon aterosklerozun başlangıcından itibaren tüm süreçte yeralan önemli bir faktördür. Aterosklerotik lezyonun gelişiminden hasara yanıt hipotezi olarak açıklanan vasküler endotelde oluşan kronik inflamatuvar reaksiyonlar sorumlu tutulmuş ve aterosklerozun kronik inflamatuvar bir hastalık olduğu öne sürülmüştür. Böbrek yetmezliği de yüksek derecede inflamatuvar bir durumdur. Bu nedenle SDBY hastalarında ateroskleroz hızlanmakta ve aterosklerotik plakların yırtılma riski artmaktadır (72). Periton diyaliz hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğunun yanı sıra inflamasyonu tetikleyen birçok faktör vardır. Bunlar arasında peritonit, derialtı PD kateter enfeksiyonu, sıvı yükü, diyalizat içindeki endotoksinlere maruziyet ve canlı dokuya uyumsuz solüsyonlar sayılabilir (73,74). İnflamasyon PD hastalarında arteryal sertleşme, SVH, sol ventrikül dilatasyonu ve sistolik işlev bozukluğu ile ilişkilidir (75). Ayrıca bir inflamasyon göstergeci olan, ateroskleroz ciddiyetini ve kardiyovasküler riski belirlemede yardımcı 9

olan CRP yüksekliği de SDBY hastalarında mevcuttur ve PD hastalarında da artmış KVH riskiyle ilişkili bulunmuştur (76). 2.2.2.2 Kalsiyum/fosfor dengesizliği ve vasküler/kapak kalsifikasyonu Hiperfosfatemi ve D vitamin eksikliği SDBY hastalarında sıkça görülen bir problemdir ve Amerika da HD hastalarının %40 ının serum fosfor değerinin 6.5 mg/dl nin üzerinde olduğu görülmüştür (77). Kan fosfor düzeyinin yükselmesi ikincil hiperparatiroidizm gelişimi, vasküler kalsifikasyon (özellikle aorta, koroner ve diğer orta büyüklükteki arterlerde) ve düz kas proliferasyonunda artışla birlikte koroner aterosklerozun hızlanmasına (78,79), myokard kalsifikasyonu ve fibrosisi tetiklemesi ile de koroner mikrodolaşımın olumsuz etkilenmesine (80) neden olur. Aterosklerotik kalsifikasyonlar erken dönemde, yağlı çizgilenmelerle beraber ortaya çıkmaya başlar (81). Vasküler kalsifikasyon yaygınlığı KVH gelişimi ve mortalite için belirleyicidir (82). Media tabakasına yerleşen kalsifikasyonlar arter duvarlarında sertleşmeye, kalbin ard yükünün artmasına ve SVH gelişimine neden olurlar (83,84). Sonuçta koroner akım rezervi azalır ve myokard iskemi riski artar. Koroner arter kalsifikasyonları (KAK) aterosklerotik arter duvarlarında hastalıklı koroner artere yerleşmektedir (81,85). Bu sebeple intimal yerleşimli kalsifikasyonlar nedeniyle tıkayıcı koroner arter lezyonları ve koroner iskemi gelişebilir (86). Eldeki verilere göre KAK ları diyaliz hastalarında %40-100 oranında görülmekte iken, PD hastalarında bu oran yaklaşık %60 tır (87). İleri yaş, diyaliz tedavisinin süresi, DM varlığı, artmış plazma fosfor düzeyi, kalsiyum ve fosfor değerlerinin çarpımının artması, kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılarının dozu, düşük HDL, yüksek TG, LDL ve total kolesterol düzeyleri ile inflamasyon, SDBY olan bireylerde KAK için en önemli belirleyicilerdir. Yapılan çalışmalarda kandaki fosfat düzeyi, paratiroid hormon düzeyi ve kalsiyum fosfor çarpımı ürünlerinin artması tüm nedenlere bağlı mortalite (77), kardiyak mortalite (78) ve ani ölüm (78) ilişkili bulunmuştur. Kalsifikasyon arteriyel media ve aterosklerotik plak dışında miyokard ve kalp kapaklarını da etkileyebilir. Özellikle SDBY olanlarda kapaklarda aşırı kalınlaşma ve kalsifikasyon sık görülmektedir (88). Sıklıkla aort kapağı ve mitral kapak etkilenir. Mitral anüler kalsifikasyon, aortik skleroz ya da ilerleyici darlıklar oluşabilir. Periton diyaliz hastalarının 10

da üçte birinde kalp kapak kalsifikasyonu olduğu görülmüştür (89). Bu hastalarda kalp kapak kalsifikasyonu, kalsiyum fosfor çarpımı ürünlerindeki artışın yanı sıra inflamasyon ve malnütrisyon ile de ilişkilidir. Kapak kalsifikasyonu tüm nedenlere bağlı ölümler ve kardiyovasküler ölümler için önemli bir belirteçtir (90). 2.2.2.3 Anemi Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda anemi sık görülmektedir. Tedavi edilmediği takdirde KBY hastalarında da doku oksijen dağılımı ve kullanımında azalma, kalp çıktısında artma, ventriküler dilatasyon, SVH, anjina ve KY gelişim riskini arttırmaktadır (91-93). Yapılan çalışmalarda anemi varlığının kardiyovasküler morbidite ve mortalite için bağımsız risk faktörü olduğu gösterilmiştir (94). Bu hastalarda aneminin en sık nedenleri başta yetersiz eritropoetin üretimi (95) olmak üzere demir eksikliği, vitamin B12/folik asit eksikliği, azalmış kemik iliği fonksiyonu, infeksiyon / inflamasyon, hiperparatiroidizm, yetersiz diyaliz, kan kaybı, hemoliz, hemoglobinopatiler, beslenme bozuklukları ve aluminyum birikimidir. Üremi kaynaklı aneminin eritropoetin ile tedavisi kardiyak performansı arttırmaktadır (96). Hemotokrit düzeyinin %30 un üzerine çıkarılması ile anginal yakınmalarda azalma olduğu gösterilmiş ancak kardiyovasküler olaylarda azalma olduğu gösterilememiştir (97). 2.2.2.4 Hiperhomosisteinemi Genel popülasyonda homosistein yüksekliği ile KVH ilişkisi olduğu gösterilmiştir (98). Son dönem böbrek yetmezliği hastalarında hiperhomosisteiemi prevelansı %85-90 civarındadır ve diğer risk faktörleri ile birlikte KVH riskini arttırmaktadır. Homosisteinin direkt endotel toksisitesine, trombositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin işlevlerinde bozukluklara serbest oksijen radikallerinin aşırı miktarda üretilmesine, antioksidan savunmada bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir (99,100). Ayrıca hiperhomosisteineminin endotel hücre proliferasyonunu ve endotel bağımlı vazodilatasyonu inhibe ettiği ve endotelin antitrombotik fonksiyonlarını bozduğu da bilinmektedir (100). Diyaliz hastalarında endotel fonksiyonlarında geri dönüşsüz bozukluklar oluşabilmekte ve buna bağlı olarak kalıcı vasküler hasar gelişebileceği düşünülmektedir (100). 11

2.2.2.5 Sıvı yükü Sıvı yükü PD hastalarında sık görülmektedir ve bu durum kötü kardiyak sonuçlarla ilişkilidir. Bu nedenle sıvı yükü gelişimi önlenmeli ya da iyi tedavi edilmelidir. İlk önceleri PD ile sıvı dengesinin sağlandığı görülmüş olsa da takiplerde çalışan böbrek fonksiyonlarının da bozulması ile tuz ve su atılımında sınırlanma ve HT önemli bir problem olarak ortaya çıkmaktadır. Bu durumun önüne geçebilmek için icodextrin solüsyonunun kullanımının yararlı olabileceğini gösteren çalışmalar vardır (101). 2.3 Kronik böbrek yetmezliği hastalarında kardiyovasküler hastalıklar 2.3.1 Koroner arter hastalığı Koroner arter hastalıklarının en sık sebebi olan aterosklerozun öncül lezyonları yağ toplanmaları ve fibröz plaklardır. Fibröz plaklar aterosklerozun en önemli patolojik lezyonudur. Hastalıkta görülen klinik bulguların kaynağıdır ve komplikasyonlardan sorumlu olan esas lezyonlardır. Başlıca komplikasyonlar ise trombüs gelişimine yol açan fissür/ülserasyon veya endotel disfonksiyonu gelişimi, anevrizma gelişimi, ikincil kalsifikasyon gelişimi veya en azından damarda darlığa yol açmaları ve bunlara bağlı olarak, ilgili damarın beslediği organ ve dokularda akut veya kronik iskemik hastalık ve fonksiyon bozukluklarının gelişmesidir. Oluşan lezyonların özelliklerine göre anginal sendromlar (kararlı ve kararsız angina), MI [ST elevasyonlu MI (STEMİ),ST yükselmesiz MI (NSTEMI)], sessiz iskemi, aritmiler, ileti bozuklukları, KY ve ani ölüm gelişebilir. Böbrek yetmezliği hastalarında KVH risk faktörleri sıkça bulunmaktadır. Diyabetes mellitus ve HT, KBY patogenezinde ilk sırayı alırken, lipid metabolizmasındaki değişiklikler, ileri yaş, sigara kullanımı ve diğer geleneksel olmayan risk faktörleri de böbrek fonksiyon bozukluğuna eşlik etmektedir. Tüm bu risk faktörlerinin fazlaca bulunması bu hastalarda ateroskleroz gelişim riskini arttırmakta, oluşan aterogenezi hızlandırmakta ve ciddi, kompleks koroner lezyonların oluşmasına neden olmaktadır (102,103). Bu nedenle KBY hastalarında genel topluma göre iskemik kalp hastalıkları, prognozları ve iskemik kalp hastalıkları kaynaklı ölümler genel popülasyondan daha fazladır (22,104). 12

Periton diyalizindeki hastalarda da sıklıkla eşlik eden komorbiditelerin varlığı (DM, HL, KY), inflamatuar hadiseler, malnütrisyon ve diğer değiştirilemeyen risk faktörleri KAH oluşumuna katkıda bulunmaktadır. Ayrıca SAPD hastalarında koagülasyon sisteminin düşük dereceli aktivasyonu ve fibrinojen düzeyinin artmasına bağlı da tromboz oluşumuna eğilim söz konusudur (105). Hemodiyalizle karşılaştırılan çalışmalarda KAH oranları benzer olarak saptanmıştır (47,106). 2.3.2 Kalp yetmezliği ve asemptomatik ventrikül işlev bozukluğu Kalp yetmezliği, kalbin, dokuların gereksinimi olan kanı pompalayamaması ya da bunu ancak artmış dolum basınçlarıyla yapabildiği klinik bir durumdur. Kalp yetmezliği gelişimine neden olan en önemli faktör kalp kası hasarıdır ve buna neden olan başlıca durumlar KAH, HT, kardiyomyopatiler, kapak hastalıkları ve DM gibi endokrin nedenlerdir. Son dönem böbrek yetmezliği de KY gelişimine katkıda bulunan önemli bir faktördür (107). Böbrek yetmezliği olan hastalar özellikle SDBY hastalarında, KY ne neden olan mekanizmalar artmış sıvı yükü, basınç yükü (HT ilişkili) ve kardiyomyopati varlığıdır. Hemodiyaliz hastalarının yaklaşık %20 si KY tanısı almaktadır (108). Kalp yetmezliği tanısı alan böbrek yetmezliği hastalarında saptanan KY nin ne kadarının sadece renal yetmezliğe bağlı kronik volüm yüküne bağlanabileceği, ne kadarının da sistolik veya diyastolik işlev bozukluğuna bağlanabileceği açık değildir. Sıvı dengesinden sorumlu olan asıl organ böbrektir ve böbrek, akut KY patofizyolojisinde önemli yer tutar. Kalp yetmezliği olan hastalarında %74 ünde HT, %44 ünde DM, en az %30 unda da KBY vardır (109). Kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği arasında karşılıklı bir ilişki vardır. Akut KY de böbreğin nörohormonal yolla aktivasyonu patolojik süreci başlatır. Nörohormonal etki ile glomeruler hasar ve skleroz gelişebilir. Endotelin aracılı vazokonstriksiyon ile su ve tuz alımında/geri emiliminde artış olur ve sonuçta da KY alevlenir. Düşük kalp çıktısı varsa böbreğe giden kan akımında azalma olacağından artan vazokonstriksiyon ile böbrek fonksiyonları daha da bozulabilir. Kalp yetmezliği tedavisinde verilen diüretikler de hipovolemiye yol açarak böbrek perfüzyonunda azalmaya ve böbrek fonksiyon bozukluğunda artışa neden olur. Böbrek yetmezliği KY nin kötüleşmesinde basit bir belirteç midir yoksa böbrek yetmezliğinin kötüleşmesiyle nedensel bir ilişkisi var mıdır tam olarak bilinmemektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan KY likli hastalar yüksek riskli grubu oluşturur ve bu hastalarda böbrek fonksiyon 13

bozukluğu olmayanlara göre yaklaşık %50 mortalite artışı vardır (110). Bu nedenle böbrek yetmezliği KY hastalarında kötü sonuçlar için güçlü bir belirteçtir (111). Uzun süreli PD tedavisindeki hastalarda sıklıkla hücre dışı sıvı artışına bağlı kötü sonuçlar izlenmektedir (112). Hücre dışı sıvı artışı nedenleri arasında sıvı alım kısıtlamasına uyulmaması, düşük direnaj hacmi, yüksek membran transport durumu ve DM varlığı sayılabilir (112). Artan sıvı yüküne bağlı sıklıkla SVH, sol ventrikül dilatasyonu ve işlev bozukluğunun birlikte izlendiği düşünülmektedir (113). Bu nedenle PD hastalarında sıkı volüm kontrolü SVH nin gerilemesi ve KVO riskini azaltmada önemli bir stratejidir. 2.3.2.1 Sistolik işlev bozukluğu Sol ventrikül sistolik işlev bozukluğu myokardın kasılmasının bölgesel ya da global olarak bozulmasıdır. Sistolik performans sol ventrikül kontraktilitesi, ön yük, ardyük ve kalp hızına bağlıdır. Her ne kadar yüklenme durumuyla yakından ilişkili olsa da, sol ventrikül atım oranı (EF) sistolik fonksiyonların tahmininde kullanılan kolay ve kullanışlı bir yöntemdir. İskemik kalp hastalıkları düşük ejeksiyon fraksiyonunun önemli bir nedenidir. Son dönem böbrek yetmezliği myokardın kasılması ve fonksiyonunu etkileyebilen kompleks bir durumdur (114). Ateroskleroza yatkınlık olduğundan bu hastalarda KAH sık olarak görülmektedir. Ayrıca üremik plazmada bulunan negatif inotrop ve kronotropik özellikteki toksinler ve bu toksinlere uzun süre maruz kalma ile miyositlerde fibrosis ve ölüm meydana gelebilir (115-118). Çeşitli nedenlerle oluşan SVH, kapak hastalıkları, metabolik dengesizlikler ve eşlik eden diğer hastalıklar (DM, enfeksiyon, vb. gibi) da sol ventrikül işlev bozukluğuna katkıda bulunabilir. Bazı yayınlarda SDBY hastalarında tedavi süresi uzadıkça EF nin azalmaya devam ettiği gösterilmiştir (119,120). Sol ventrikül sistolik işlev bozukluğunun eşlik ettiği KY, KBY hastalarında sistolik işlevi normal olan hastalara göre daha sıktır ve prognozu daha kötüdür (121). Böbrek yetmezliği hastalarında birçok nedenle bazen de anlaşılamayan nedenlerle sol ventrikül sistolik işlev bozukluğu ve kalp yetmezliği ortaya çıkabilir, bu hastalarda bu durumu tanımlamak için üremik kardiyomyopati terimi yaygın olarak kullanılmaktadır. 14

2.3.2.2 Diyastolik işlev bozukluğu Diyastol sırasında ventrikül doluşunun bozuk olmasına bağlı olarak yeterli düzeyde dolamayan sol ventrikülün normal basınçlarda yeterli kalp debisini sağlayamaması, bundan dolayı da ventrikül dolma basınçlarının ve (dolayısıyla da atriyum basınçları) pulmoner venöz basıncın yükselmesi olarak tanımlanır. Diyastolik işlev bozukluğu varlığında hastada kalp yetmezliği semptom ve/veya bulguları olabilir ve EF korunmuştur (122). Kalp yetmezliği olan hastaların yarısında ölçülen EF değeri %50 nin üzerindedir ve bu hastalarda da prognoz sistolik işlev bozukluğu olan hastalarla benzerdir ki bu da sol ventrikül diyastolik işlev bozukluğunun önemini göstermektedir (123,124). Ventrikülün diyastolde gevşeme düzenini bozan en önemli nedenler yaşlanma, HT ve KAH dır (125,126). Kronik böbrek yetmezliği hastalarında sol ventrikül diyastolik işlev bozukluğu %60-70 oranında görülmektedir (127). Bu durum KBY hastalarında erken doluşun uzamış olması ya da diğer önemli faktörlerin (KAH, DM, HT ve SVH) sıkça bulunmasına bağlıdır. Ekokardiyografi diyastolik fonksiyonları değerlendirmede en önemli yöntemdir. Mitral kapaktan geçen kan akımının hızı ölçülerek karar verilir. 2.3.3 Sol ventrikül hipertrofisi Sol ventrikül hipertrofisi SDBY hastalarında görülen major kardiyovasküler komplikasyonlardan biridir (128). Sol ventrikül hipertrofisi gelişiminde başlıca risk faktörleri HT, hipervolemi, ileri yaş, anemi ve arteriyovenöz fistüldür (128). Bazı üremik toksinler, hiperparatiroidizm ve aliminyum fazlalığınında SVH gelişimine katkısı olabileceği düşünülmektedir (129). Diyaliz hastalarında SVH prevelansı %60-80 olarak bildirilmiştir (130,131). Sol ventrikül hipertrofisi genelde kan basıncı yüksekliği ile birlikte görülse de, normal kan basıncı değerlerine sahip hastalarda da hipertrofinin zamanla arttığı görülmüştür (132). Böbrek yetmezliği hastalarında hipervolemiye ikincil gelişen ön yük artışıyla miyofibrillerde uzama ve egzantrik hipertrofi, yüksek periferik damar direncine bağlı gelişen ardyük artışıyla da, miyofibrillerde kalınlaşma ve konsantrik hipertrofi meydana gelir. Sol ventrikül hipertrofisi olan SDBY hastalarında, diyaliz sırasında sol ventrikül dolum basıncının düşmesine bağlı olarak hipotansiyon ve taşikardi meydana gelir. Buna ikincil gelişen sempatik aktivite artışıyla diyastol süresi kısalır ve koroner kanlanma azalır. 15

İskemi, aritmi ve ani ölüm riski artışı ortaya çıkar (133-135). Bu nedenle SVH, hemodiyaliz hastalarında yaşam süresini etkileyen önemli etmenlerden birisidir. Periton diyaliz tedavisindeki hastalarda da yüksek oranda (%70-90) SVH saptanmıştır (75). Derin anemi, eritropoetin yapımında azalma, ciddi hipoalbüminemi, yüksek arteryal kan basıncı, diyalizle temizlenemeyen üremik toksinler ve koronmuş böbrek fonksiyonlarının kaybıyla oluşan sıvı yükü PD hastalarında SVH gelişimi için en önemli risk faktörleridir (136,137). Bu hastalarda da SVH mortalite belirteci olduğundan önemlidir. 2.3.4 Ritm bozuklukları ve ani kardiyak ölüm Birçok faktör SDBY hastalarında aritmi prevelansında artışa neden olmaktadır. Böbrek yetmezliği hastalarında üremi, hiperkalemi, asidoz ve kalsiyum fosfor denge bozuklukları atriyal ve ventriküler aritmilerle yüksek oranda ilişkilidir (138). Ciddi ventriküler aritmiler genel popülasyona benzer olarak SDBY hastalarında da ani ölümün en önemli nedenidir. Bu hastalarda SVH, sol ventrikül dilatasyonu, KAH, KY ve kapak hastalığı bulunması, DM, HT, anemi, artmış sıvı yükü, koroner mikrodolaşım anormallikleri, koroner rezervin bozulması, aortik kompliansın azalması, metabolik asidoz, elektrolit düzensizlikleri, sempatik hiperaktivite ve renin anjiotensin aldosteron sisteminde (RAAS) de aktivite artışı aritmilerin ve ani ölümün gelişme riskini arttırır (138-139). Supraventriküler aritmiler hastaların %20-88 sinde (140), ventriküler erken atımlar hastaların %76-100 ünde, kompleks ventriküler atımlar ise %13-36 sında görülmektedir (141). Atriyal fibrilasyon klinikte en sık rastlanan sürekli ritm bozukluğudur (142). Son dönem böbrek hastalarında sıkça görülen kardiyovasküler ve dejeneratif değişiklikler DM, KAH, HT, SVH, kalp kapak hastalığı, ileri yaş, konjestif KY ve diyaliz ilişkili hemodinamik ve metabolik dengesizlikler bu hasta grubunda artmış AF gelişimiyle ilişkilidir (143-145). Bu hastalarda sempatik aktivenin kontrolü, RAAS blokajı ve elektrolit dengesizliğinin önlenmesi ciddi aritmiler ve kardiyovasküler korumada önemlidir (139). Hemodiyaliz hastalarında aritmi gelişimi ile ilgili çok sayıda veri mevcutken PD hastalarında aritmi varlığı açısından sınırlı sayıda çalışma vardır. Yapılan küçük çaplı çalışmalarda SAPD nin 16

aritmojenik olmadığı; aritmi oluşumunu tetiklemediği ya da arttırmadığı gösterilmiştir (146-148). 2.3.5 İnme İnme ya da serebrovasküler olay (SVO), beyine giden damarlarının pıhtı ile tıkanması ya da yırtılmasına bağlı olarak kan akımının engellenmesidir. Etkilenen kan damarının beslediği beyin dokusuna yeterli kan sağlanamayacağından hasar oluşur. İnmenin klinik bulguları beyinin en fazla hasar gören bölgesine bağlı olarak görülür. Beyinde oluşan fonksiyon bozukluğu 24 saatten uzun sürelidir ve ani ölüme neden olabilir. Amerika Birleşik Devletleri nde inme, ölüm nedenlerinin arasında 3. sırada yer almaktadır (149). İnme ile diğer kardiyovasküler olaylar yakından ilişkilidir. İnmeye neden olan risk faktörleri KVH ve PAH risk faktörleri ile örtüşmekte ve kardiyovasküler olaylar inme nedenlerinin başında gelmektedir. Beyindeki patolojik zedelenmenin tipine göre inmeler tıkayıcı (iskemik) tip veya hemorajik tip olarak ikiye ayrılır. İnmelerin yaklaşık %80 i tıkayıcı tipte, %15-20 si ise hemorajik tiptedir. Tıkayıcı tipteki inmeler, trombotik olaylar ya da emboli kaynaklıdır. İnme gelişimine neden olan risk faktörleri arasında AF, HT, DM, sigara, dislipidemi, obesite, fiziksel inaktivite, aile öyküsü, karotis darlığı, alkol kullanımı ve otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı sıklıkla yer almaktadır (150,151). Atriyal fibrilasyon kalp kaynaklı embolilerin %50 sinden sorumludur ve inme riski hastanın kardiyovasküler durumuna, koroner anatomisine ve yaşına bağlıdır (152,153). Kronik böbrek yetmezliği de artmış inme riski ile ilişkilidir (154-156). Diyaliz hastalarında inme riski genel popülasyona göre 5 kat fazladır (155). Bunun nedeni inme gelişim riskini arttıran faktörlerin böbrek hastalarında da sıklıkla bulunmasıdır. İnme genel popülasyona benzer olarak KBY hastalarında da yüksek mortalite oranı ile ilişkilidir (156-158). İnmenin önlenmesi için geleneksel risk faktörlerinin agresif tedavisi gerekmektedir. İnmenin önlenmesi için etkin kan basıncı kontrolü, dislipidemi ve anemi tedavisi önemlidir (150). 17

2.3.6 Periferik arter hastalığı Periferik arter hastalığı, alt extremite ya da üst extremiteyi besleyen arterlerde tıkanıklık olmasını ifade eder. Periferik arter hastalığının en sık nedeni aterosklerozdur. Periferik arter hastalığı 40 yaş ve üstündeki insanlarda yaklaşık %4 ünde, 65 yaş ve üzerindeki kişilerin ise yaklaşık %15-20 sinde görülmektedir. Koroner ateroskleroz için bilinen risk faktörleri periferik ateroskleroz için de risk oluşturmaktadır (31). Periferik arter hastalığı olan hastalarda sıklıkla KAH ve serebrovasküler hastalıklar mevcuttur (159,160). PAH lı hastaların yaklaşık %60-80 inde anjiografik olarak önemli KAH vardır (160). Ciddi extremite iskemisi olan hastaların yaklaşık %25 i 1 yıl içinde kaybedilir. Periferik arter hastalığı nedeniyle ekstremite ampütasyonu yapılan hastaların 1 yıllık mortalitesi %45 den fazladır (159). Diyaliz hastaları da periferik damar hastalıkları yönünden risk altındadır ve yaklaşık %15 hasta periferik damar hastalığı tanısı almaktadır (161,162). Genel popülasyona benzer olarak diyaliz hastalarında da periferik vasküler hastalıklar kardiyovasküler mortalite için güçlü bir belirleyicidir (163,164). Periton diyalizi hastalarında PAH varlığı ile yapılan çok az sayıda bilimsel yayın vardır. Eldeki verilere göre geleneksel ve diyalize özgü kardiyovasküler risk faktörlerinin PAH gelişimini etkilediği gösterilmiştir. İleri yaş, DM, KVH varlığı ve malnutrisyon PD hastalarında PAH gelişimi için önemli risk faktörleri olarak bulunmuştur. Ayrıca korunmuş böbrek fonksiyonlarının kaybı, düşük hipoalbüminemi ve hiperhomosisteineminin de PAH gelişiminde bu hasta grubunda etkili olabileceği gösterilmiştir (165). 2.4 Son dönem böbrek yetmezliğinde ölüm ve ilişkili faktörler Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda KVH lar en önemli ölüm nedenidir. Glomeruler filtrasyon hızı 60 ml/min/1.73 m 2 nin altında olan hastalarda KV ölüm riski artmaktadır ve bu risk, GFR nin 60 ın altında düşmeye devam etmesiyle artmaya devam etmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar SDBY hastalarında genel popülasyona göre daha sık görülmektedir ve bu hastalarda KVH lar ve serebrovasküler hastalıklar morbidite ve mortalitenin en önemli nedenleridir (166-168). Yapılan çalışmalarda GFR de 1ml/dk/1.73 m 2 lik artışın tüm nedenlere bağlı ölümler ve kardiyovasküler ölümleri %50 oranında azalttığı gösterilmiştir (169). 18