NF 1 li Hastalarda Mental Gelişim ve İlişkili Sorunlar Dr. Gülşen Köse Sağlık Bilimleri Üniversitesi Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
NF1 Genetik hastalıklarda sinyal yolundaki değişikliklerin plastisitede oluşturduğu bozulma, klinikde bilişsel fonksiyonlarda ortaya çıkar. Bu durum tek-gen hastalıklarından en sık NF-1 de dikkati çeker. Onkojenik-NF1 geninin ürünü nörofibromindir. Nörofibromin;sinaptik plastisitenin düzenlenmesi ve sinyal dönüştürülmesinde, hafıza ve öğrenmede önemli rol oynar.
Nörofibromatosis Tip1 (NF-1) Öğrenme güçlüğü:% 50 Mental retardasyon:% 4.8-8 (IQ<70)(toplumdan %2 fazla)* % 18-38** Nöbet:% 6-10 Malign Tümör % 16-26 *Ferner ve ark. J Med Genet.1996 ** Mautner ve ark. J med Genet 2010,Descheemaeker ve ark. Am J Med Genet A 2004
Bilişsel bozukluk Öğrenme bozukluğu Dil bozuklukları DEH Otizm %4.8-8 %30-70 %27-48 %33-70 %17 Hildegard K-S. Hum Genet. 2017
Bilişsel bozukluklar Daha fazla görülen NF1 mikrodelesyon grubunda; Dismorfik yüz bulguları, Yaşa göre kısa boy Bilişsel fonksiyonlarda önemli gerilik
NF1 NF1 mikrodelesyonlu hastaların %30-70 inde öğrenme güçlüğü ve motor koordinasyon bozukluğu vardır. Hastaların IQ su normal yada normale yakın olsada başarı ve performans düşüklüğü tanımlanmıştır. NF tip 1 li %90 dan fazla hastanın okul döneminde bilişsel rehabilitasyon,akademik destek veya davranış tedavisine ihtiyacı vardır.
NF1 NF li çocuklarda oluşabilecek riskler bilinmesine rağmen; kimde nörolojik problem oluşacak ve nasıl gelişecek, prognozun nasıl olacağı belirlemek mümkün değil. Aynı ailede bile farklı tablo mümkün Sistematik çalışmalarda ağır MR olup delesyonu tanımlanmamışlar var. IQ 70-85 arasıda katılınca %18-38 oluyor.
NF-1 NF-1 li hastalarda öğrenme güçlüğünün daha çok çocukluk çağında problem olduğu gösterilmiş. Okul başarısızlıklığı olarak görülüyor. Okul çağındaki başarısızlık 1/3 oranında yetişkin çağda problem olmaktan çıkıyor* Desmurget ve ark. Exp Brain Res.2000
NF1(intrajenik) OMG gen oligodendrosit miyelin glikoproteinini oluşturur. Sinaptik plastisite regülasyonu ve yapısal değişiklikler üzerinde etkilidir. İntrajenik NF1 mutasyonunda %50 oranında bilişsel yavaşlama,hafıza bozuklukları, stratejik problem çözümünde zorlanma, visuo-spasiyal bozukluk ve motor koordinasyon bozuklukları bildirilmiş.
Fare modeli Davranış fenotipi Karşılık hastabulgusu Nf1+/- Suda şaşırma Çevreden korkma Taraf reaksiyon zamanı Hareket engellenmesi (Visual-spasiyal )özel öğrenme güçlüğü çalışma Silvave ark.1997 Cui ve ark.2008 Li ve ark.2005 Nf 1 23a-/- Suda şaşırma Etrafını şaşırma Rota kaybı (visual-spasiyal) özel öğrenme güçlüğü Motor defisit Costa ve ark.2001 NF 1flax+;synl-cre Bozuk davranış paterni Özel öğrenme güçlüğü Cui ve ark.2008 Nf1 flax+;dlx5 6-cre Gizli parkurda suda şaşırma Özel öğrenme güçlüğü Cui ve ark. 2008 Shilyansky ve ark. Annu. Rev Neurosci.2010
Nörofibromin Nörofibromin Ras aktivasyon zamanının azalması ve kısalmasında önemli anahtar rolünü üstlenmiştir.* Nörofibromin yetişkin nöronlarda NMDA res. üzerinden growth faktör reseptörlerini düzenliyor.hastalarda farklı yanıtların olması nörofibrominden daha çok hücreye Ca++ girişinin seviyesi ilgilidir.bu reseptör davranışla en çok da işlevsel hafıza ile ilişkilidir**. *Cichowski ve ark. Genes. Dev. 2003 **Bannerman ve ark.j.neurosci.2008
Nörofibromin Nörofibromin varlığında ; Fare deneylerinde GABA inhibisyonunda artış olduğu ve NMDA reseptörlerini bozulduğu gösterilmiş*. Fare deneylerinde SPECT te amigdaledeki mikroglial hücre artışı ve hiperpefüzyonun görülmesi öğrenme güçlüğünün nedeni gibi görülmüş**. *Costa RM.Trends Mol Med 2003 **Apostolova I.ve ark.j.of Cerebral Blood Flow & Met.2015
Nörofibromin Neurofibromin, sinaptogenesisi düzenler. VCP(valosin kontrol eden protein) ile birlikte çalışarak dendiritik spinlerin dansitesini kontrol ediyor. Wang H F ve ark. The J of Clinical Investigation 121(12)December 2011
Nörofibromin &Bilişsel fonksiyon ilişkisi 1.Ras-GAP:İsoenzim I ve II.Nöron ve glialarda:memelilerde nöronal fonksiyonların regülasyonu sağlar 2.Dopamin regülasyonu 3.Adenil siklaz aktivasyonun azalması(sineklerde ve drosopfilyalarda) serotonin ve histamin reseptörleri üzerinden uyku bozuklukları ve günlük döngünün bozulmasına neden oluyor
NF1 Özel ve yüksek bilişsel fonksiyonlarda bozukluk var Deneysel çalışmalarda davranış bozukluklarının gen modifikasyonu ile değiştiği gösterilebiliyor*. Ancak olgu çalışmalarında bu fark yok**. Burada genin kendinde değil ekspresyonunda fark var. *Easton ve ark.am J human Genet.1993, **Sabbagh ve ark.hum. Mol. Genet.2009
Öğrenme güçlüğü %80-90 dan fazla Mental fonksiyonlarda ve güncel başarılarda eksikliğe bağlı Matematik(diskalkulü) Okuma(disleksia)(alıcı-verici),kelime hazinesi Yazma Nonverbal öğrenme(visuo-spasiyal ve spasiyal) Planlama İşlevsel hafıza Bilişsel kıvraklık İnhibitor kontrol konularında eksiklik mevcut. DSM-IV e göre
NF1 in Bilişsel Fonksiyon Bozukluğunda Cinsiyet NF 1 li fare çalışmalarında: Öğrenme ve hafıza bozukluğu sadece erkeklerde bulunmuş. Coude FX ve ark. Behav Genet 2006
NF&Cinsiyet Öğrenme güçlüğü daha çok kızlarda tedavi gerektirmesine rağmen erkeklerde daha sık oluyor. Statin tedavisi farelerde faydalı Coude FX ve ark. Behav Genet 2006
NF1 de eğitimdeki sorunlar %40 hastada akademik başarısızlık mevcut. Dikkat Planlama Yetenek organizasyonu Sosyal gelişim Sarsaklık Çekingenlik
NF li hastalarda Hastalarda; Otizm, MR ve epilepsi ile birlikte DE ise öğrenme güçlüğü ile birlikte görülmekte.
DE nin patofizyolojisi NF li çocuklarda:inf. Oksipital girusda, oksipital serebellum ve fusiform girusda,pre-supplementer motor alanda, inferior frontal girusda aktivasyon azalması gibi bir çok kortikal alanda anormal kortikal patern vardır. Sağ IFG nin aktivasyonu hızlı reaksiyon zamanı ile ilgilidir ve NF1 de bu alan DE den sorumludur. Pride NA. Cortex 2017
DEH Dikkatsizlik Huzursuzluk Dürtüsellik Özel fonksiyon bozuklukları Duygusal kontrolsüzlük DSM-5
NF-1 Öğrenme kapasitesi adölasan yada genç erişkin döneminde iyileşme gösterebilir.bu iyileşme MRG deki T2 hiperintensite ile paralellik gösterir: Korteks Bazal ganglionlar ve talamus, Hipokampus, Beyin sapı, Serebellum, İnternal kapsül Payne JM ve ark.am.j of Med. Genet A 2014
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite(DEH) NF 1 li çocuklarda DEH li olsun yada olmasın temel fonksiyon bozuklukları oluşur*. Dikkat Eksikliği(DE) olan hastalar Nogo hatalarında artış ve refleks parçalarında azalma gösterirken NF1 +DE li hastalar erken algılama ürünlerinde diğerlerinden farklılık gösterir.sonuçta NF 1+DE ile DE çok benziyor**. *Payne JM. Dev. Med.Child Neurol. 2012 **Blusche A ve ark. Sci Rep 2017
Tedavi Erken Tanı Çevre Şartları (Aile) Özel Eğitim İlaç tedavisi
Nörolojik bozukluk& ilaçla tedavisi 1. Dopamin seviyesinin artması 2.Ras inhibisyonu* Metilfenidat Statinler *Mainberger F. BMC Neurology 2013
Statinlerden biri olan Lovastain visuospasiyal öğrenmede etkili bulunmamış. Payne JM. Ve ark. Neurology.2016
İlaç Yaş aralığı İnk. kriterleri Tedavi süresi Ölçüm Sonuç MF 10.7 DEH 12 ay TOVA,CBCL Dikkatte düzelme S 8-16 yok 12 hf. Stroop CWT,Rey CFT,JLQ Plasebo ile aynı L 10-17 IQ>80,Öğrenme güç. L 19-44 Psikotropik ted. yok 12 hf. Tea-Ch, CVLT Verbal ve nonverbal hafızada iyileşme 4 g TAP;TMS-Pas/SICI Snaptik plastisitede artış S 8-16 Stimülan ted. yok 12 ay Plasebo ile aynı MF 7-13 IQ:N, DE,Okul problemi 4 hf. scprs,ctrs,staic Dikkatte düzelme MF:Metilfenidat L:Lovastatin S:Simvastatin
Akılda tutulması gerekenler NF-1 li hastalarda MR den daha önemli olan sorun öğrenme güçlüğüdür Hastalardaki bu sorunlardan nörofibromin sorumludur. Nörofibromin sinapslar üzerine etkisini Ras sistemi, dopamin seviyesi üzerinden gösterir Hastaların 1/3 ü yetişkin çağda bu konuda iyi hale gelirler. Tedavide eğitim ve ilaç seçenekleri değerlendirilmelidir.