Çok Düşük Doğum Ağırlıklı Preterm Bebeklerde Lactobacillus Reuteri'nin Fungal Profilakside Kullanımı: Randomize Kontrollü Bir Çalışma Mehmet Yekta Öncel, Sema Arayıcı, Fatma Nur Sarı, Gülsüm Kadıoğlu Şimşek, Sadık Yurttutan, Ömer Erdeve, Sibel Saygan, Nurdan Uraş, Suna Oğuz, Uğur Dilmen Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı E.A.H, Yenidoğan Kliniği, Ankara ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01531192
Giriş İnvazif fungal enfeksiyonlar, yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde izlenen preterm bebeklerde ciddi morbidite ve mortalite nedenidir. Fungal enfeksiyonlar, <1500 g preterm infantlarda geç başlangıçlı sepsisin %12'sini oluşturur ve bunların yarısının nedeni C. albicans dır. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Pediatrics 2002
Yenidoğanlarda kandidemi %30 mortalite Fungal profilaksi ile kandideminin önlenmesi morbidite ve mortaliteyi azaltır.
Flukonazol Flukonazol profilaksisinin preterm bebeklerde invazif fungal enfeksiyon ve mantar kolonizasyon insidansını azalttığı bilinmektedir. Flukonazol yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al. N Engl J Med 2001
Nistatin & Flukonazol Ünitemizde daha önce yapılan bir klinik çalışmada preterm bebeklerde nistatin ile kandida profilaksisinin invazif kandida enfeksiyonlarını ve fungal kolonizasyonu önlemede flukonazol kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Aydemir C, Oguz SS, Dizdar EA, Akar M, Sarikabadayi YU, Saygan S, Erdeve O, Dilmen U. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011
Nistatin Nistatin in kullanımının kolay ve ucuz olması, iyi tolere edilmesi ve etkinliğinin flukonazol kadar iyi olması nedeniyle ünitemizde rutin olarak nistatin kullanılmaktadır.
Probiyotikler diğer mikroorganizmalarla bağırsaktaki bağlanma yeri ve substrat için yarışarak, mukozal IgA cevabını artırarak, mukozal bariyeri düzeltip geçirgenliği azaltarak, anti-inflamatuar sitokinleri artırarak, antimikrobiyal maddeler (bakteriyozin, mikrosin, hidrojen peroksit ve hidrojen iyonları vb.) üreterek etki ederler.
Probiyotikler & Kandida Normal bakteriyel flora kandidanın büyümesini ve çoğalmasını (adezyon bölgelerine yapışarak ve besinler için yarışarak) engeller. Bakteriyel florayı pozitif yönde etkileyeceği düşünülen probiyotiklerin kandida kolonizasyonunu azaltabileceği bilinmektedir.
Amaç Bu çalışma ile oral Lactobacillus reuteri kullanımının kandida kolonizasyonu ve invazif kandida enfeksiyonunu önlemedeki rolünün antifungal nistatin ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Materyal - Metot Gestasyonel yaşı 32 hafta ve doğum ağırlığı 1500 g olan preterm bebekler Major konjenital anomalisi olan ve aile onamı olmayan bebekler çalışmaya alınmadı
Gestasyonel yaşı 32 hafta ve DA 1500 g (360) Randomizasyon (323) Çalışmadan çıkarılan (37) Major konjenital anomali (3) Aile onamı alınmayan (32) Diğer nedenler (2) Probiyotik grubu (162) Nistatin grubu (161) Ölüm (8), Diğer (4) Ölüm (9), Diğer (2) Analiz edilen (150) Analiz edilen (150)
Hastalara ilk beslenmeden itibaren taburcu olana kadar Günde bir kez 100 milyon (5 damla) L. reuteri DSM 17938 (BioGaia AB, Stockholm, Sweden) anne sütü veya mamaya katılarak enteral yolla verildi. Diğer grubu ise hastanede yattıkları süre boyunca profilaktik nistatin (Micostatin; Bristol-Myers Squibb) 100000 U/ml dozunda günde üç kez (3x0.5 cc) verildi.
Tüm hastalardan haftada bir kez kandida kolonizasyonunu değerlendirmek için cilt sürüntüsü (koltuk altı ve kasıktan) ve gaita kültürü, invazif kandida enfeksiyonunu değerlendirmek için ise kan kültürü alındı.
Sonuçlar Parametreler Probiotik (n=150) Nistatin (n=150) Gestasyonel yaş, hafta 28.1 ± 2.4 27.7 ± 2.5 0.3 Doğum ağırlığı, g 1058 ± 270 1015 ± 320 0.2 Erkek cinsiyet 82 (54.7) 75 (50) 0.41 Sezeryan 120 (80) 110 (73.3) 0.17 Apgar 5. dk 8 (5-9) 8 (5-9) 0.29 Antenatal steroid 111 (74) 113 (75.3) 0.79 EMR >18 saat 29 (19.3) 26 (17.3) 0.65 Koryoamnioit 5 (3.3) 2 (1.3) 0.25 RDS 108 (72) 118 (78.7) 0.18 PDA 47 (31.3) 60 (40) 0.11 NEK evre 2 7 (4.7) 9 (6) 0.39 Ağır BPD 24 (16) 25 (16.7) 0.87 ROP (lazer tedavisi gerekli) 10 (6.7) 17 (11.3) 0.15 IVH (Grade III-IV) 5 (3.3) 11 (7.3) 0.12 p
Sonuçlar Birincil sonuçlar Probiotik (n=150) Nistatin (n=150) Ciltte kandida kolonizasyonu 21 (14) 18 (12) 0.6 Gaitada kandida kolonizasyonu 28 (18.7) 24 (16) 0.54 İnvazif mantar enfeksiyonu 2 (1.3) 1 (0.66) 0.56 İkincil Sonuçlar Klinik sepsis 33 (22) 37 (24.7) 0.58 Kanıtlanmış sepsis 11 (7.3) 22 (14.7) 0.032 Hastanede yatış süresi, gün 42.4 ± 24.1 48.4 ± 29.2 0.022 Mortalite 12 (8) 16 (10.7) 0.27 p
Tartışma Çalışmamız çok düşük doğum ağırlıklı (<1500 g) preterm bebeklerde fungal profilakside L. reuteri'nin etkisinin değerlendirildiği ilk klinik çalışmadır.
Probiyotik grubuyla nistatin grubu karşılaştırıldığında ciltte ve gaitada kandida kolonizasyonu, invazif kandida enfeksiyonu ve klinik sepsis oranları arasında istatistiksel anlamlı farklılık yoktu. Probiyotik grubunda kanıtlanmış sepsis oranı düşük ve hastanede kalış süresi azalmış olarak bulundu.
<37 gestasyonel hafta, <2500 g 249 preterm infant L. reuteri (n=83) L. rhamnosus (n=83) Kontrol grubu (n=83) Gastrointestinal kolonizasyona (gastrik aspirat ve gaita kültürü)
Çalışmamızın kısıtlayıcı noktaları; İlaçların farklı dozda verilmesinden ve renk farklılığı nedeniyle çalışmanın kör olmaması Profilaksi almayan kontrol grubunun olmaması (Etik kurul onayı alınamadı)
Sonuç olarak Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde izlenen preterm bebeklerde oral L. reuteri kullanımının kandida kolonizasyonu ve invazif kandida enfeksiyonunu azaltmada en az nistatin kadar etkili olduğu görüldü.
Teşekkür Ederim