KALP YETMEZLİĞİNE BAĞLI PLEVRAL EFÜZYONUN DİĞER EFÜZYON NEDENLERİNDEN AYIRIMINDA PLEVRAL SIVI VE SERUM NT-proBNP DÜZEYLERİNİN TANISAL DEĞERİ

TC Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Göğüs Hastalıkları Kliniği Şef: Doç. Dr. Güngör Çamsarı KALP YETMEZLİĞİNE BAĞLI PLEVRAL EFÜZYONUN DİĞER EFÜZYON NEDENLERİNDEN AYIRIMINDA PLEVRAL SIVI VE SERUM NT-proBNP DÜZEYLERİNİN TANISAL DEĞERİ Dr. MEHMET BAYRAM ( UZMANLIK TEZİ ) İstanbul 2007 i

TEŞEKKÜR; Asistanlığımın ilk gününden itibaren tüm çalışma sürem boyunca bizleri destekleyen, çalışmalarımızda ve hastalara yaklaşımımızda bizlere güvendiğini daima hissettiren, karşılıklı saygı temeline dayanan, disiplinli bir çalışma ortamı sağlayan; eğitimimde en önemli paya sahip olan saygıdeğer hocam Sn. Şef. Doç. Dr. Güngör Çamsarı ya, Birlikte çalıştığımız süre boyunca çalışmaktan zevk alınacak bir ortam oluşturan Şef Muavinimiz Sn. Dr. Aygün Gür e; güler yüzleriyle her zaman şevkle çalışmamızı sağlayan ve sabırla bilgilerini aktarmaya çalışan değerli uzmanlarımız Sn. Dr. Gülcihan Özkan a, Sn. Dr. Dilek Bakan a, Sn. Dr. Senem Elibol Bes e Hastanemizde yapılan bilimsel toplantı ve olgu sunumlarında bilgi ve en önemlisi değeri ölçülemez deneyimlerinden yararlandığım Sn. Şef Dr. Saadettin Çıkrıkçıoğlu na, emekli olan Sn. Şef Dr. Arman Poluman a, Sn. Şef Doç. Dr. Veysel Yılmaz a, Sn. Şef Dr. Emel Çağlar a, Sn. Şef Doç Dr.Filiz Koşar a, Sn. Şef Doç. Dr. Sedat Altın a, Sn. Şef Doç Dr. Esin Tuncay a, Sn. Şef Doç. Dr. Pınar Yıldız a; cerrahi konseylerde birikimlerini bizlerle paylaşan Sn. Şef Muavini Dr. İbrahim Dinçer e, Sn. Şef Doç. Dr. Atilla Gürses e, Sn. Şef Doç. Dr. Mehmet Ali Bedirhan a Rotasyonlarım sırasında, mesleki açıdan bana farklı yorumlar katan Sn. Şef Dr. Nail Erhan a, Sn. Şef Dr. Özcan Nazlıcan a, Sn. Şef Dr. Yıldıray Savaş a, Tez çalışmam sırasında büyük zahmet verdiğim ancak hiç şikâyet etmeyip büyük bir sabır ve özveri ile desteğini esirgemeyen, katkılarından dolayı minnettar olduğum Sn. Kard Dr. Erkan Öztekin e ii

Onları tanımaktan büyük mutluluk duyduğum, dostluklar paylaştığımız asistan arkadaşlarım Dr. Mesiha Babalık, Dr. Fatma Görgülü, Dr. Ayşe Yeter e, Dr. Barış Açıkmeşe ye Şu anda uzman olan arkadaşlarım Dr. Muhammet Tekeşin, Dr. Ramazan Çelik ve Dr. Reşat Kendirlinan a, Rotasyoner asistan arkadaşlarıma, diğer servislerde çalışan asistan ve uzman olmuş arkadaşlarıma, Asistanlığım süresi boyunca eğitimime katkıda bulunan hastanemizin diğer servislerinin şef muavini ve uzmanlarına, Daima işlerimizi kolaylaştırmaya gayret gösteren servisimizin ve hastanemizin tüm hemşire ve personeline, Beni bugünlere getiren, maddi manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen değerli anneme, babama ve kardeşlerime; Sevgi ve desteğini, tüm sıcaklığıyla, hep yanı başımda hissettiğim sevgili eşim Gülsemin e Sonsuz, teşekkür, saygı ve sevgilerimi sunarım. Dr. Mehmet BAYRAM iii

KISALTMALAR A: membran yüzey alanı ACE: ACTH: ADA: ANP: ARDS : ark: AT-II: BT: BNP : anjiyotensin-converting enzyme Adrenokortikotropik hormon Adenozin deaminaz Atrial Natriüretik Peptid akut respiratuar distres sendromu arkadaşları Anjiyotensin II Bilgisayarlı Tomografi B-tipi Natriüretik Peptid Cap: kapiller onkotik basınç, CA 19-9: Karbonhidrat Antijen 19-9 CA 15-3: Karbonhidrat Antijen 15-3 CA 125 : Karbonhidrat Antigen 125 CEA: : cgmp: Karsinoembriyojenik Antijen Siklik guanozil monofosfat CK: Kreatin Kinaz CNP: C-tip Natriüretik Peptid CYFRA 21-1 Sitokeratin 19 D: zarın solid süzme kat sayısını DNP: EAA : ECLIA: EDTA: GA: GFR: HB: Htc KKY: LDH: LVD : Lp: LVEF: MI: MRI : NP: Dendroaspis (D-tip) Natriüretik Peptid Eğri altı alan Electrochemiluminescence immunassay Etilendiamin tetraasetikasit Güven aralığı glomerül filtrasyon hızı hidrostatik basınç hematokrit Konjestif Kalp Yetmezliği laktat dehidrogenaz sol ventrikül disfonksiyonu filtrasyon katsayısı Sol Ventriküler Ejeksiyon Fraksiyonu Miyokard Enfarktüsü Manyetik Rezonans Görüntüleme Natriüretik Peptid iv

NPD: NSE: NT-proBNP: PA : PAS: Pcap: PPD: Ppl: Pl: PNL: P-KOL: P-LDH: P/S LDH: P/S PROT: QF: RAAS: ROC : Sd: SLE: SPAG: SPPG: Tbc: TSA: TPA: USG: VCSS: +LR: negatif prediktif değer Nöron Spesifik Enolaz BNP nin öncü hormonunun (probnp) N-Terminal fragmanı posteroanterior Para amino salisilik asit kapiller hidrostatik basınç pozitif prediktif değer plevral hidrostatik basınç plevral onkotik basınç Polimorf Nüveli Lökosit plevral sıvı total kolesterol değeri plevral sıvı LDH değeri plevral sıvı serum LDH oranı plevral sıvı serum protein oranı sıvı hareketi Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi İng.Receiver operating characteristic-türk. algılayıcı işletim eğrisi) Sınır değeri Sistemik Lupus Eritematozus serum plevral sıvı albümin gradiyenti serum plevral sıvı protein gradiyenti Tüberküloz Total Sialik Asit Doku Polipeptid Antijen Ultrasonografi Vena Cava Süperior Sendromu pozitif olasılık oranı v

İÇİNDEKİLER 1) GİRİŞ...... 1 2) GENEL BİLGİLER... 3-42 1. PLEVRAL EFÜZYON...3-30 I. Plevranın anatomisi..3 II. Plevranın embriyolojisi 3 III. Plevranın histolojisi...4 IV. Plevranın kanlanması...4 V. Plevranın lenfatik drenajı.....5 VI. Plevranın innervasyonu.....5 VII. Plevral sıvının fizyolojisi..5 VIII. Plevral sıvı oluşumu...6 IX. Plevral sıvı absorbsiyonu...8 X. Plevral efüzyonların patogenezi....8 XI. Plevral efüzyonlu hastalara yaklaşım 11 XII. Radyolojik değerlendirme 11 XIII.Torasentez.....13 XIV.Plevra sıvılarının değerlendirilmesi.14-29 A).Sıvının makroskopik görünümü ve hücresel değerlendirme 14 B) Biyokimyasal olarak değerlendirme.16 C) Plevra sıvısının mikrobiyolojikdeğerlendirilmesi....26 D) Plevra sıvısının sitolojik değerlendirilmesi. 27 E) Tanı konulamayan eksüdatif plevral efüzyonlarda invazif tetkikler 28 vi

2.NATRİÜRETİK PEPTİDLER.....30-42 I.Kardiyak natriüretik peptid sisteminin fizyolojisi.31 II.Natriüretik peptidlerin renal etkileri 34 III.ANP sekresyonu.34 IV.BNP sekresyonu...35 V.CNP sekresyonu...37 VI.DNP sekresyonu...37 VII.NP reseptörler ve natriüretik peptidlerin kandan temizlenmesi.38 VIII. Sol ventrikül disfonksiyonunda kardiyak natriüretik sistemi.39 IX. Sol ventrikül disfonksiyonu tanısında laboratuvar yaklaşım...41 3) MATERYAL VE METOT..42 4) BULGULAR...46 5) TARTIŞMA.....55 6) ÖZET VE SONUÇ.......60 7) KAYNAKLAR....62 vii

GİRİŞ Plevral sıvı (efüzyon) plevra boşluğunda anormal sıvı birikimi olarak tanımlanır. Birçok sistemik ve lokal hastalığın komplikasyonu olan plevral efüzyon kliniklerde sıkça görülmektedir. İç hastalıkları kliniklerine başvuran hastaların %4 ünü plevral efüzyon oluşturmaktadır [1-2]. Yurt dışı kaynaklı bir seride, iç hastalıkları kliniklerinde değerlendirilmesi gereken hastalığı bulunanların %10'unda plevral efüzyon gelişeceğini, bunların da %30-40'ında nedenin kalp yetersizliği olduğu belirtilmektedir [3-4]. Kalp yetmezliğine bağlı plevral efüzyonların diğer nedenlerden ayırımı; Light kriterlerine göre efüzyonun transüda olduğunun gösterilmesinin de katkısı ile klinik kriterlere göre yapılır. Eksüdatif sıvıların tespitinde çok yüksek sensitiviteye sahip olan bu kriterlerin transüdatif efüzyonların dışlanmasındaki gücü düşüktür [5-6]. Kalp yetmezliğine bağlı efüzyonların özellikle de diüretik tedavi alan hastalarda anlamlı derecede yanlış olarak eksüda tespit edildiğini bildiren çalışmalar mevcuttur [7-8]. Bu hastalarda eksüdatif efüzyonun tespit edilmesi genellikle ileri düzeyde gereksiz invaziv ve pahalı tanısal prosedürlerin uygulanmasına neden olabilir. Diğer taraftan tek başına torasentezin de komplikasyon riski vardır ve hasta için rahatsızlık verici bir işlemdir. Bu nedenle kalp yetmezliğine bağlı plevral efüzyonların belki de gereksiz olabilecek torasentezlerden ve/veya daha ileri tanısal prosedürlerden kaçınarak tanımlanması stratejisi oldukça cazip ve düşük maliyetli bir yaklaşım olarak görülmektedir. B-tipi natriüretik peptid (BNP) ağırlıklı olarak kalpten salgılanan bir vazoaktif peptidtir. Bu peptidin sentezi kalp ventrikül duvarlarının gerginliğinde artış ile stimüle olur. Prekürsör molekülü olan pro-bnp, inaktif N-terminal-pro-BNP(NT-proBNP) ve biyolojik aktif olan BNP ye bölünür NT-proBNP kardiyak disfonksiyonun tespitinde sensitif bir marker olup akut ve kronik, sistolik ve diyastolik sol ventriküler kalp yetmezliğinin tanısında faydalı bir yöntem olduğu kanıtlanmıştır [9 12]. 1

2004 yılından beri bu peptidler kalp yetmezliğine bağlı plevral efüzyonların tanısında marker olarak araştıran bazı araştırmalar yayınlanmıştır. Bu güne kadar dört çalışmada NT-proBNP ve bir çalışmada BNP nin kalp yetmezliğine bağlı efüzyonların diğer efüzyonlardan ayırımındaki değerleri incelenmiştir [13 16]. Bunlara ek olarak Türkiye'den bir çalışmanın ön sonuçları bildirilmiştir[17]. Bu çalışmalarda retrospektif dizayn [12], sadece seçilmiş 28 hastanın incelenmesi [13], bu peptidlerin sadece plevral efüzyondaki [12] veya sadece serumdaki değerlerinin bakılması [14] gibi çeşitli kısıtlılıklar mevcuttur. Bu alanda çok az araştırmanın yapılmış olması nedeniyle NT-proBNP nin tanısal doğruluğu, sensitivitesi, spesifitesi, optimal sınır değerinin belirlenmesi, Light kriterleri ve diğer biyokimyasal parametrelerle karşılaştırılması, plevral sıvı-serum seviyelerinin korelâsyonu gibi konuların daha net belirlenmesi için daha fazla çalışmanın yapılması gerektiği açıktır. Biz de bu yoldan çıkarak plevral efüzyonlu hastalarda serum ve plevral sıvı NT-proBNP değerlerinin tanısal doğruluğu, korelâsyonu ve Light kriterleri ve diğer parametreler ile karşılaştırıldığı bir çalışma planladık. 2

GENEL BİLGİLER 1. PLEVRAL EFÜZYON 1.I. PLEVRANIN ANATOMİSİ Plevra, göğüs kafesi, diyafragma, mediasten ve akciğer parankimini örten seröz bir zardır. Bu yapı parietal ve visseral plevra olarak ikiye ayrılır. Visseral yaprak akciğerlerin dış yüzü ve loblar arasındaki fissürleri sararken, parietal yaprak toraks boşluğunun iç yüzünü örter. Onu örten iç yüzeylere göre de kostal, mediastinal ve diyafragmatik plevra olarak alt gruplara ayrılmaktadır. İki yaprak akciğer hilusunda, pulmoner ve bronşiyal damarlar ile sinir ve lenfatiklerin eşlik ettiği ana bronşlar tarafından penetre edilerek devam ederler. Normalde parietal ve visseral plevralar arasında ince bir plevra sıvısı bulunur. Sıvının bulunduğu alana plevra boşluğu-plevral kavite denir. Plevra sıvısı, plevral boşluk içinde her iki plevra yaprağının kolayca birbiri üzerinde kaymasını sağlar ve yaklaşık 0,1 0,2 ml/kg kadar bulunur. Berrak, renksiz görünümde olan bu sıvıda 1,5 g/dl den az protein, çoğu monosit, az miktarda lenfosit, plevral makrofaj, mezotel hücreleri ile çok seyrek olarak polimorf lökositler olmak üzere yaklaşık 1500 hücre/ml mevcut olup eritrosit yoktur[18]. 1.II. PLEVRANIN EMBRİYOLOJİSİ Plevral, perikardiyal ve peritoneal boşluklar gestasyonel dönemin üçüncü haftasında mezodermden biçimlenmeye başlarlar. Plevral boşluk akciğerin büyümesinden bağımsız olarak genişler ve dokuzuncu haftada perikardiyal ve peritoneal boşluktan ayrılmış olur[18]. 3

1.III. PLEVRANIN HİSTOLOJİSİ Hem visseral, hem parietal plevra tek sıra mezotel hücreleri, bazal membran, kollajen ve elastik doku tabakalarının yanında mikro damarlar ve lenfatiklerden oluşur. Parietal ve visseral membranlar dış görünümleri açısından benzer olmakla birlikte, yüzeylerin altında önemli anatomik farklılıklar vardır. Parietal yüzeyin altındaki konnektif doku tabakası düzdür. Aksine visseral plevranın submezotelyal konnektif dokusu akciğerlerin içine doğru ilerleyen septalar oluşturur. Bu, septalar pulmoner parankime destek sağlarken, öte yandan gaz alışverişini kolaylaştıran alt bölmeler oluşturur. Mezotel hücreleri bazal membran üzerinde tek sıra halinde dizilmişlerdir. Bu hücreler pleomorfik olup yassıdan küboid veya kolumnar şekle kadar değişiklikler gösterebilirler. Yüzey çapları yaklaşık 16 40 mikrondur. Bu hücrelerin yüzeyinde yaklaşık 3 mikron uzunluğunda yüzeyel mikrovilluslar bulunur ve düzensiz olarak yayılmışlardır. Mikrovillilerin tam fonksiyonları kesin bilinmemekle birlikte plevra sıvısını emerek visseral plevranın kapasitesini arttırdığı veya özellikle toraks altı alanlarında sürtünmeyi azaltmak için göğüs duvarı ve akciğer arasında glikoprotein ağı ördüğü sanılmaktadır [18]. 1.IV. PLEVRANIN KANLANMASI Parietal plevra kanını sistemik kapillerlerden sağlar. İnterkostal arterlerin küçük dalları kostal plevrayı beslerken, mediastenal plevra özellikle perikardiofrenik arterden kan alır. Diyafragmatik plevra süperior frenik ve muskulofrenik arterlerden kan alır. Parietal plevranın venöz drenajı ise inferior vena cava veya brakiosefalik alana boşalan interkostal venler iledir. Visseral plevranın kan temini ise bronşial arterden olup venöz drenajı ise pulmoner venler iledir [18]. 4

1.V. PLEVRANIN LENFATİK DRENAJI Her iki plevral yüzeyin lenfatik drenajı oldukça farklıdır. Parietal lenfatik sistem, lenfin plevral boşluktan drene edilmesi için major yol olup, parietal plevranın mezotelyal yüzeyinde komşu submezotelyal tabakadaki lenfatik ağa lakunalar yoluyla bağlanan ve stomata denilen, 2 12 mikron büyüklüğünde açıklıklar mevcuttur. Plevral boşluğun değişik bölgelerindeki lenfatikler değişik lenf nodlarına drene olurlar. Kostal yüzeyden parasternal ve paravertebral lenf nodlarına, mediastenal yüzeyden trakeobronşial lenf nodlarına drenaj sağlanır. Parietal plevranın diyafragmatik yüzünün lenfatikleri karın içi lenfatikleriyle ilişkilidir ve lenfatik akım karından toraks içine olduğundan, karın içindeki infeksiyonlar kolayca toraksa yayılabilir. Parietal plevranın tersine visseral plevrada lakunalar ve stomatalar yoktur ve alttaki lenfatik damarlarının plevral boşluktan çok, pulmoner parankime drene olduğu düşünülmektedir [18]. 1.VI. PLEVRANIN İNNERVASYONU Parietal plevradaki konnektif dokuda visseral plevrada olmayan ağrı lifleri vardır. Bu liflerin orjinleri, innerve ettikleri toraks alanlarına göre farklıdır. Kostal ve diyafragmatik plevranın periferik kısmı interkostal sinirler tarafından innerve edilir. Bu bölgelerdeki ağrılı uyaranlar komşu göğüs duvarında hissedilir. Diyafragmanın merkezi kısmı ise frenik sinir tarafından innerve edilir ve bu alandaki uyarılar aynı taraftaki omuzda ağrı oluşturur. Visseral plevranın innervasyonu ise N. Vagus dalları ve sempatik trunkus tarafından sağlanır [18]. 1.VII.PLEVRAL SIVININ FİZYOLOJİSİ Plevral boşluk, mezotelyal hücrelerle kaplı olan parietal ve visseral plevra yaprakları arasında kalan alandır. Bu iki tabaka arasında bulunan sıvı, kayganlığı sağlayarak yaprakların birbirine sürtünmesini önlemektedir. Plevral boşluktaki negatif basınç ise 5

akciğer elastik rekoil/geri çekim gücüne karşı koyarak alveollerin sürekli açık kalmasını sağlamakta ve solunum işinin devamlılığını gerçekleştirmekte önemli rol oynamaktadır. Günümüzde plevral sıvı oluşumunda, sıvının geçtiği membran yüzeyine uygulanan hidrostatik ve onkotik basınçlar, sıvının geçtiği membran kalınlığı ve sıvı kaynağını oluşturan vasküler sistemin, plevral membrana uzaklığının rol oynadığı saptanmıştır. Normal koşullarda plevral sistemik damarlardan plevra boşluğuna ortalama 0.6 ml/saat hızla filtre edilen düşük protein içerikli plevral sıvı aynı hızla plevra lenfatiklerinden absorbe edilmektedir. Sağlıklı bir bireyde 0,1-0,2 ml/kg oranında bulunan plevral sıvının oluşumu ya da emilimi sırasında gelişecek bozukluklar plevral alanda aşırı sıvı birikimine neden olmaktadır. Sıvı içeriğinde ortalama 1700/mm3 beyaz küre bulunup, bunun %75 ni makrofajlar, %23 nü lenfositler oluştururken, sıvıdaki protein içeriğinin plazma protein düzeyine oranı %15 dolayındadır. 1.VIII.PLEVRAL SIVI OLUŞUMU 1-Plevral kapillerler ve plevral sıvı oluşumundaki rolleri Plevral kapillerler ile plevral boşluğu arasındaki sıvı hareketi Starling Kanununa göre olur [19]. Eğer bu kanun plevraya uygulanırsa aşağıdaki denklem ortaya çıkar. QF:Lp. A[(Pcap-Ppl)-d(cap-pl)] QF=sıvı hareketi, Lp=filtrasyon katsayısı, A=membran yüzey alanı Pcap=kapiller hidrostatik basınç, Ppl=plevral hidrostatik basınç, pl=plevral onkotik basınç, cap=kapiller onkotik basınç,d=zarın solid süzme kat sayısını ifade eder. Q sayısı sıfır ile bir (0 1) arasında değişkendir. Bir olduğu zaman solitlerin yarıçapı zarın porlarından daha büyüktür ve solit geçişi olmaz. Sıfır olduğunda ise porların yarıçapı solüt geçişine izin verecek kadar geniştir. 0<Q<1 ise solit geçişinde kısmi bir kısıtlama vardır[14]. 6

Parietal plevrada hidrostatik basınç(hb) 30 cm H2O iken plevral basınç 5 cm H2O dur,böylece net HB [30-(-5)] = 35 cmh2o olup kapillerlerden plevral boşluğa sıvı hareketini sağlar (19). Normalde az miktardaki plevra sıvısı çok az miktarda protein içerir ve 5 cm H2O luk bir onkotik basıncı vardır. Plazma onkotik basıncı 34 cm H2O olup, net onkotik basınç gradienti 34-5=29cm H2O dur. Böylece net gradient 35 29=6 cm H2O dur. Bu da kapillerlerden parietal plevra boşluğuna sıvı akımına neden olur. Visseral plevrada beklenen sıvı akımı için net gradient 0 a yakındır [20]. 2-İnterstisyel boşluk ve sıvı oluşumundaki rolü Yüksek basınç veya yüksek permeabiliteli pulmoner ödem plevral sıvı birikimine neden olabilir. Oluşan plevra sıvısı direkt olarak wedge basınç yükselmesine bağlıdır. Plevra sıvısı birikmesi ancak pulmoner ödem geliştikten sonra ortaya çıkar. İnterstisyel sıvı artışı ile subplevral interstisyel basınç da artar. Visseral plevra kalın olmasına rağmen visseral plevradan sıvı hareketini engelleyecek bariyer zayıftır. Bu nedenle subplevral interstisyel basınç artınca, sıvı visseral plevrayı geçerek plevra boşluğuna girer[20,21]. 3-İntratorasik lenfatik veya kan damarları ve sıvı oluşumundaki rolü Eğer ductus torasikus hasara uğrarsa lenf sıvısı plevral boşlukta birikerek şilotoraksa yol açar. Toraksta büyük bir kan damarı, travma veya hastalık nedeniyle hasara uğrarsa plevra boşluğunda kan hızla birikerek hemitoraksa neden olur [20]. 4-Periton boşluğu ve sıvı oluşumuna etkisi Periton boşluğunda serbest sıvı mevcutsa ve diyafragmatik açıklıklar varsa plevra sıvısı oluşur. Bu durumlarda plevra boşluğundaki basınç periton boşluğundan az (daha negatif) olduğundan, sıvı periton boşluğundan plevra boşluğuna doğru akacaktır [20]. 7

1.IX.PLEVRAL SIVI ABSORBSİYONU Plevra boşluğu parietal plevradaki stomalar aracılığı ile parietal plevradaki lenfatik damarlarla irtibat halindedir. Bu tip stomalar visseral plevrada bulunmaz. Proteinler, hücreler ve diğer maddeler parietal plevradaki lenfatiklerle plevral boşluktan temizlenir [20]. Plevra lenfatikleri -10 cmh2o luk subatmosferik bir basınç oluşturabilirler, ayrıca plevra sıvısı hacim artışına bağlı olarak akım hızlarını 20 kat arttırabilirler [21]. Kısmen lenfatik damarların düz kaslarının miyojenik ritmik kontraksiyonu ve kısmen de solunum hareketleri ile ilgili doku basıncı değişikliklerine bağlı olarak lenfatik aktivite, pulsatil bir karakter gösterir. Drenaj da kendine ait bazı özellikler gösterir. Plevra boşluğunun aşağı kısımlarından daha fazla drenaj olur ki bunlar diyafragmatik yüzey ve mediastenal bölgelerdir. Filtrasyon ve absorbsiyon alanlarının ayrı olması plevral sıvının plevral boşluk içinde dolaştığını gösterir [19]. 1.X.PLEVRAL EFÜZYONLARIN PATOGENEZİ Plevra sıvı oluşumu absorbsiyon hızını geçtiği zaman, plevra sıvısı toplanmaya başlar. Plevra sıvısı oluşumunun artmasına veya absorbsiyonun azalmasına yol açan başlıca faktörler Tablo 1 de gösterilmiştir. Normalde devamlı olarak parietal plevra kapillerinden küçük bir miktar sıvı(0,01ml/kg/h) plevral boşluğa akar. Bu sıvının hemen hemen tamamı parietal plevradaki lenfatikler tarafından 0,002ml/kg/h hızla absorbe edilir [20]. Plevral sıvı hacim ve içeriği çok stabildir ve gerçekte plevral efüzyonlar ancak sıvı ve solüt hemeostazında büyük değişiklikler olduğunda ortaya çıkar. Bu durum plevral sıvı hacmi ve konsantrasyonunda çok sıkı bir kontrol mekanizması olduğunu gösterir[19]. 8

Tablo 1: Plevral efüzyonların nedenleri 1-Plevra sıvı oluşumunun artması Akciğerlerde interstisyel sıvı artışı Sol- ventrikül yetersizliği Pn-ömoni -Pulmoner emboli Plevral intravasküler basınç artışı -Sağ veya sol ventrikül yetersizliği -Vena cava süperior sendromu Plevrada kapiller permeabilite artışı Plevral- inflamasyon Vask-üler endotelyal büyüme faktörü artışı Plevral sıvı protein seviyesi artışı Plevral basınç azalması -Atelektazi Periton boşluğunda sıvı artışı PeritonAsit-- diyalizi Toraks içindeki kan damarı hasarı 2-Plevral sıvı absorbsiyonun azalması Parietal- plevradaki lenfatik drenajın obstrüksiyonu Sistemik- vasküler basınç artışı (sağ ventrikül yetm, VCSS) Plevradaki aquaporin sistemin hasarı 9

Plevral sıvı hacminin kontrolü lenfatik drenajla sağlanır. Plevral sıvı hacmi artışına cevap olarak plevra lenfatikleri akımlarını arttırabilirler. Lenfatikler, plevra sıvısı hacminin kontrolünde negatif bir feed back mekanizması gösterirler. Gerçekten de plevra filtrasyon hızındaki oldukça geniş değişiklikler, plevra sıvı hacminde minör sapmalara neden olurlar. Filtrasyon hızında 10 kat artış olduğunda plevra sıvı hacmi sadece %15 20 oranında artar ve radyolojik olarak saptanamaz [22]. Aynı düzenleyici mekanizma lenf akımı 10 kat azaldığında da durumu muhafaza eder. Gerçekten inflamasyon, sağ kalp yetersizliği gibi sık ve önemli iki patolojik durumdan kaynaklanan filtrasyon oranındaki artış, maksimal plevra lenf akımını geçen bir artış ve plevral efüzyonla sonuçlanır. Yani lenf akımı belirgin ölçüde artsa bile lenfatikler filtrasyon hızındaki masif artışla başa çıkamazlar. Bu nedenle lenfatik sistemin çoğunlukla ancak stabil durumlarda plevral sıvı hacmini kontrol etmede etkin olduğu düşünülür[19]. Plevral sıvının parietal plevra seviyesindeki lenfatikler aracılığı ile absorbe edilmesi gerçeğine dayanarak, plevra sıvı turn-over üzerine bir model geliştirilmiştir. Normal durumlarda visseral plevra sıvı drenajında etkili değildir. Kapiller ve mezotelyal sıvı permeabilitesinde aynı anda meydana gelen artış hipoonkotik sıvı gelişimine neden olur; eğer filtrasyon maksimal lenf akımını geçerse o zaman transüda niteliğinde plevral efüzyon olur. Eksüdalar sık olarak sistemik kapillerin protein permeabilitesi arttığında ortaya çıkar. Aynı şekilde mezotelyal protein permeabilitesindeki bir artış plevral sıvı protein konsantrasyonunda ancak hafif bir yükselmeye neden olur. Çünkü interstisyel protein konsantrasyonu zaten düşüktür. Eksüdatif tipte plevral efüzyonun ortaya çıkması için filtrasyon hızının maksimum lenf akımını geçmesi gerekir. Biyofiziksel açıdan bakıldığında; solitlere karşı geçirgenliğin artışı sıvıya göre geçirgenliğin artışı ile karşılaştırıldığında birinci durumda membranda daha ciddi bir lezyon vardır [19,22]. Sonuç olarak; ekstra plevral interstisyum, plevral filtrasyon hızındaki artışa karşı 10

tampon görev görür. Düşük kompliyansı nedeniyle artmış bir kapiller filtrasyon, interstisyel basınçta belirgin bir artışa yol açarak kapiller filtrasyonu engeller. 1.XI.PLEVRAL EFÜZYONLU HASTALARA YAKLAŞIM Plevral sıvının oluşum ve absorpsiyon mekanizmalarının herhangi bir noktasını bozan patolojilere bağlı olarak gelişen plevral efüzyonu, bir hastalıktan ziyade, birçok hastalıkta ortaya çıkabilen bir bulgu olarak ele almak gerekir [23]. Plevral efüzyonu olan hastalarda; öykü, belirti ve bulgular plevral efüzyona neden olan patolojiye ve sıvının miktarına bağlıdır. Plevral efüzyonlu hastaların semptomları, esas olarak sıvı birikimine neden olan hastalıkla ilgilidir. Pek çok hastanın efüzyona bağlı hiçbir semptomu olmayabilir. Semptomlar efüzyonla ilişkili ise plevranın inflamasyonu, pulmoner mekaniklerin bozulması, gaz değişiminde bozulma veya nadir olarak da azalmış kardiak output a bağlı olabilir. Plevral efüzyonlu olgularda sık görülen semptomlar; plöretik ağrı, nefes darlığı ve öksürüktür. Etyolojiye bağlı olarak ateş, siyanoz, çomak parmak ve diğer semptomlar da bulunabilir [24]. Plevral efüzyonlu hastalarda fizik muayene bulguları sıvının miktarı ile ilişkilidir. 300 ml altındaki plevral sıvılarda fizik muayene bulguları genellikle normaldir. Sıvı miktarı 300 ml üzerinde olduğunda sıvı olan tarafta göğüs hareketleri azalır, sıvı düzeyinde perküsyon ile matite alınır, vibrasyon Torasik ve solunum sesleri azalmış olarak duyulur veya hiç duyulmaz. Sıvı seviyesinin üstündeki alanlarda bronşial nitelikte solunum duyulabilir [25]. 1.XII.RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME Plevral efüzyonların radyolojik görünümü, tetkik esnasında hastanın pozisyonuna, sıvının serbest veya loküle olmasına ve miktarına göre değişir. Konvansiyel radyografi, ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi, plevral efüzyonların saptanmasında kullanılan görüntüleme yöntemleridir. İlk başvurulan görüntüleme yöntemi posteroanterior (PA) ve lateral göğüs grafileridir. İlave olarak dekübitis pozisyonunda radyografiler alınabilir. 11

Özellikle az miktarda plevra sıvısı olan vakaların tanısında lateral dekübitis pozisyonunda alınan grafiler, PA ve lateral grafilerden daha duyarlıdır[26, 27]. Plevral sıvı toraks kavitesinin en alt kısmında birikir. Yerçekimi ve akciğerlerin elastik geri çekilme özelliği, plevral aralıktaki serbest sıvının lokalizasyonunu kontrol eden ana etkenlerdir. Sıvı öncelikle hemitoraksın tabanına doğru hareket edip, akciğerin alt yüzü ve diyafragma arasında lokalize olur. Miktar arttıkça sıvı sırasıyla kostofrenik açıyı doldurup, akciğerin konkavitesi boyunca yukarıya doğru yayılır [28,29]. Plevra sıvısı tanısında; göğüs radyografilerinden en duyarlı olan lateral dekübitis grafisinde, 5 ml gibi çok az miktarda sıvılar bile saptanabilir. Lateral dekübitis grafilerinde sıvının derinliği 1cm den az ise torasentez yapılması güçtür [19]. Sıvı miktarı 75 ml yi aştığında lateral grafide posterior kostofrenik açının dolmaya başladığı ve homojen görünüm aldığı izlenir. Posteroanterior (PA) grafide sıvının görülebilmesi için ise en az 150-175 ml sıvının birikmesi gerekir. Sıvı miktarı 500 ml yi aştığında klasik plevral efüzyon radyolojisi oluşur. Bu görünüm açıklığı yukarı bakan homojen gölge koyuluğudur (Damoiseau Hattı) [28]. Az miktarda sıvı komşu akciğer parankiminde kompresyon atelektazilerine yol açabilir. Plevra sıvısı masif olduğunda ise aynı tarafta kollaps gelişir [30]. Bazen sıvı çok miktarda olmasına rağmen kosto-frenik açıların dolmadığı, sıvının göğüs duvarı boyunca yayılmadığı ve akciğerin inferior yüzeyi ile diyafragma arasında biriktiği görülür ki bu subpulmoner sıvı olarak adlandırılır [31 33]. Plevral sıvı plevral yapışıklıklardan dolayı ankapsüle olabilir ve plevra yaprakları arasında ya da fissürler arasında loküle şekilde bulunabilir [25, 34]. Ultrasonografi Ultrasonografinin, plevral sıvı tetkikinde önemli bir yeri vardır. Ultrasonografi; az ve loküle sıvıların saptanması ve yerleşiminin gösterilmesi, plevral sıvının plevral kalınlaşmadan ayırt edilebilmesi, torasentez, plevral biyopsi yapılabilecek veya toraks tüpü 12

takılabilecek en uygun lokalizasyonun belirlenmesi, subpulmoner efüzyonların ayırıcı tanısının yapılmasında önemlidir [34,35]. Bilgisayarlı Tomografi(BT) Bilgisayarlı tomografi günümüzde kullanılan, plevral boşluğu değerlendiren en iyi yöntemdir [28]. Konvansiyonel göğüs radyografisi ve ultrasonografiye göre plevral sıvıyı plevral kalınlaşmadan ayırmada ve plevral duvarı tutan fokal kitleleri saptamakta üstündür. Ayrıca BT ile pulmoner parankim ve mediasteni araştırma avantajı da mevcuttur. Ampiyem ile periferik akciğer apsesi ayırımında ve peritoneal sıvı koleksiyonunu, plevral efüzyondan ayırmada da yararlıdır [31]. Manyetik Rezonans Görüntüleme(MRI) Güvenli ve hassas bir görüntüleme tekniği olmasına rağmen, plevral efüzyonu göstermede BT ve USG den üstün değildir. Plevral sıvının karakterini değerlendirmek MRI ile mümkün olabilir fakat kardiak ve solunum hareketleri bu konuda kısıtlayıcıdır [28]. 1.XIII.TORASENTEZ Plevra boşluğundaki sıvının alınması işlemine torasentez denir. Tanı ve tedavi amaçlı olarak ikiye ayrılabilir. Tanı amaçlı torasentez sebebi bilinmeyen plevral efüzyonu olan tüm hastalara uygulanmalıdır. Lateral dekübitis grafide sıvının kalınlığı 10 mm den fazla ise torasentez yapılır. Ancak az miktardaki sıvılarda da lokalizasyon ultrason ile saptanarak sıvı elde edilebilir [36 38]. Tedavi amaçlı torasentez endikasyoları ise, plevral efüzyona sekonder gelişen dispneyi ortadan kaldırmak ve plevral sıvıyı ortadan kaldırarak alttaki akciğerin durumunu göstermektir. Tanısal torasentez için mutlak kontrendikasyon yoktur. Kanama diyatezi, sistemik antikoagulan kullanımı, çok az plevral sıvı, torasentez yapılacak bölgedeki deride piyodermi, herpes zoster gibi cilt hastalığı bulunması, hastayla kooperasyon kurulamaması rölatif kontrendikasyonlardır [37,39].Torasentezde en sık 13

rastlanılan komplikasyon pnömotorakstır (%5). Diğer komplikasyonlar; öksürük, ağrı, hipertansiyon, anksiyete, vasovagal reaksiyon, dispne, karaciğer rüptürü, dalak rüptürü, hemotoraks, lokal hematom, ciltte lokal ödem, abdominal kanama, hava embolisi, iğne yolundan tümörün yayılması, akciğer yaralanması, plevral aralığın enfeksiyonu ve nadiren ölümdür [37, 40, 41]. Torasentez yapılırken bir seferde 1000 1500 ml den fazla sıvı boşaltılmamalıdır. Eğer fazla miktarda sıvı kısa zamanda boşaltılacak olursa, bazı hastalarda pulmoner ödem ve ağır hipotansiyon gelişir. Genellikle 50 100 ml sıvı diagnostik çalışmalar için yeterlidir [42]. 1.XIV.PLEVRA SIVILARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Torasentezle alınan sıvı makroskopik, biyokimyasal ve mikrobiyolojik olarak değerlendirilmelidir. 1.XIV.A)- sıvının makroskopik görünümü ve hücresel değerlendirme 1)-Hemorajik Sıvı: Ponksiyon sırasında iğne ile oluşan travmaya bağlı kanamada sıvı, başlangıçta kanlı iken sonra rengi açılır veya başlangıçta kansız iken sonuna doğru kanlı gelebilir. Sıvı gerçekten hemorajik ise ponksiyonun başından sonuna dek kanlı gelir. Hemorajik sıvıda 5000/mm3 eritrosit bulunur. Sıvının hematokrit (Htc) değeri < % 1 ise klinik değeri yoktur. Htc > % 1 ise akciğer infarktüsü, plevranın primer veya metastatik tümörleri düşünülmelidir. Tbc nin başlangıç döneminde de sıvı hemorajik olabilir. Hemotoraks diyebilmek için plevra sıvısının Htc değeri, periferik kanın Htc değerinin %50 den fazla olmalıdır [43]. 2)-Pürülan Sıvı: Plevra yaprakları arasında irin, püy toplanmasına ampiyem denir. Bu durumda plevra sıvısı irinli, bulanık ve donuk renklidir. Bol miktarda dejenere lökosit içerir. Erkenden ankiste olma eğilimindedir. Pnömoni, akciğer absesi, tüberküloz plörezi, 14

karaciğer hidatik kisti veya absesi, subfrenik abselerde ampiyem oluşabilir, bu da aneorobik mikroorganizma ile oluşmuşsa kötü kokuludur [43]. 3)-Şilöz Sıvı: Plevra yaprakları arasında lenf sıvısının toplanmasına şilotoraks denir. Ductus thorasicus un travma ile rüptürü veya tümör ile tıkanması sonucu şilusun (lenf sıvısı) plevral boşluğa sızması sonucu gelişir. Şilotoraksta sıvı süt renginde ve opalesandır. Yıllarca ankiste kalan tbc, malignite veya romatoid artrite bağlı sıvılarda içerdikleri hücrelerin dejenerasyonları sonucu şilöz görünüm kazanabilirler. Buna şiliform veya psödoşilöz sıvı adı verilir [43]. 4)-Seröz Sıvı: Açık saman sarısı renginden koyu sarıya kadar değişen, berrak veya hafif bulanık sıvılara seröz sıvı adı verilir [43]. Hücre Sayımı İnsanlarda plevral sıvıdaki normal hücre dağılımı konusunda yeterli veri yoktur. Hayvan deneyleri ve insanlarda yapılan çalışmalardan derlenen bilgilere göre normalde 0.1-0.2/ml/kg volümündeki plevra sıvısının mm3 te toplam hücre sayısı 1000-5000; eritrosit bulunmamakta, beyaz küre sayısı mm3 te 1000 in altında, yüzdelik hücre dağılımı ise mezotel hücresi %3-70, monosit %30-75, lenfosit %2-30 olup, PNL ve eozinofil bulunmamaktadır [44]. Patolojik durumlarda bu tablo tamamen değişir. Eritrosit miktarının 5000 10000/mm3 olduğu durumlarda plevra sıvısı kırmızı renk almaya başlar. Belirgin hemorajik görünümde 100000/mm3 den fazla eritrosit bulunur. Torasentez sırasındaki travmaya bağlı kan karışabilir bu durumda sıvının rengi homojen değildir ve trombosit içerir. Torasentez öncesi eritrosit varlığı makrofajların hemoglobin inklüzyonları içermesiyle mikroskobik olarak ayrılır. Transüda niteliğindeki sıvılarda lökosit miktarı genelde 1000/mm3 ün altında iken, 10000/mm3 ün üzerinde lökosit sayısına genelde parapnömonik efüzyonlarda rastlanır, hâkim olan hücreler ise polimorf nüveli lökositlerdir. Akut pankreatit, pulmoner emboli, subfrenik abseye bağlı sıvılar ve tüberküloz plörezinin 15

akut dönemi ile transüda sıvılarının %10 kadarında polimorf nüveli lökosit hâkimiyetine rastlanabilir[20]. Tüberküloz ve malign efüzyonlarda lökosit sayısı 500-2500/mm3 arasındadır ve lenfosit oranı genelde %90 nın üzerindedir. Plevral sıvıda eozinofil (>%10) saptanan durumlarda sıklıkla neden saptanamayabilir. En sık rastlanan eozinofili nedeni plevral boşlukta kan ve hava bulunmasıdır. Ayrıca parazitik hastalıkta (kist hidatik, amebiazis, paragonimiazis ve askaris), pulmoner embolide, asbestoza bağlı efüzyonlarda ve ilaç reaksiyonlarında da (dantrolen, nitrofurantoin, bromocriptin) rastlanmaktadır [45]. Plevra sıvısında bazofil sayısı %10 dan fazla olduğunda ise lösemiler akla gelmelidir. Plevra sıvısında mezotel hücrelerinin %5 ten fazla olması tüberküloz dışı bir olayı gösterir. Plevra sıvısında LE hücreleri SLE nin plevral tutulumu için diagnostiktir. Plevra sıvısında çok sayıda plazma hücresi olması Multipl Myelomu akla getirmelidir [45]. 1.XIV.B)-BİYOKİMYASAL OLARAK DEĞERLENDİRME Plevral efüzyonlu bir hastada torasentez ile alınan sıvıda ilk adım transüda, eksüda ayırımını yapmak olmalıdır. Transüdada plevral hastalık veya hastalığın plevra tutulumu yoktur. Pulmoner veya sistemik hidrostatik basınç artışı veya plazma onkotik basınç azalmasından kaynaklanan bir durumdur. Bir transüdanın sebebi genel bir fizik muayene ile kolaylıkla ayırt edilebilir. Transüdatif sıvılar genelde sistemik olayların etkileşimi sonucu ortaya çıkar. Transüda karakterinde bir sıvının saptanması durumunda ileri tetkike gerek yoktur [20,44]. Eksüdalar inflamatuar veya malign proçesle plevral tutulumu gösterir. Plevral damarlarda permeabilite artışı veya lenfatik obstrüksiyon sonucu oluşur. Tanı için invazif işlemler gerekir [44 45]. Transüda eksüda ayırımında Light kriterleri kullanılır. Bu kriterler ile yaklaşık %99 olguda transüda-eksüda ayırımı yapılabilmektedir [46]. Light kriterleri: 1-Plevral sıvı protein/serum protein oranı > 0.5 2-Plevral sıvı LDH/serum LDH oranı > 0.6 16

3-Plevral sıvı LDH>200U(veya serum LDH üst sınırının 2/3 ünden yüksek olmasıdır.) Yukarıdaki kriterlerden herhangi birinin bulunması sıvının eksüda olduğunu gösterirken, transüdalarda bu kriterlerden hiçbirisi bulunmaz [46]. TRANSÜDATİF PLEVRAL EFÜZYON NEDENLERİ 1-Konjestif kalp yetmezliği 2-Siroz 3-Nefrotik sendrom 4-Glomerulonefrit 5-Periton diyalizi 6-Böbrek yetmezliği 7-Ürinotoraks 8-Miksödem 9-Pulmoner emboli 10-Atelektazi 11-Sarkoidoz 12-Vena Cava Superior Sendromu 13-Meigs sendromu 14-Konstriktif perikardit 15-Hipoalbuminemi 16-Plevraya serebrospinal sıvı sızması 17

EKSÜDATİF PLEVRAL EFÜZYON NEDENLERİ 1-Neoplastik hastalıklar -Metastatik hastalık(akciğer, meme) -Mezotelyoma -Lenfoma 2-Enfeksiyöz hastalıklar -Bakteriyel infeksiyonlar(parapnömonik) -Tüberküloz -Fungal (Aspergillozis, blastomikozis, kriptokozis, histoplazmoz) -Viral -Paraziter (kist hidatik, amebiazis, askariazis, paragnomiyazis) -Diğer enfeksiyonlar (aktinomikozis, nokardiyozis, abdominal abseler) 3-Kardiyovasküler hastalıklar -Koroner arter bypass cerrahisi -Postkardiak injuri sendromu -Perikardial hastalık 4-Gastrointestinal hastalıklar -Pankreas hastalıkları (pankreatit, pankreas psödokisti) -Özofagus perforasyonu -Abdominal cerrahi -Diyafragma hernisi -Karaciğer transplantasyonu 18

-İntrahepatik,intrasplenik,subfrenik apse -Endoskopik varis skleroterapisi 5-Kollajen vasküler hastalıklar -Romatoid plörezi -Sistemik Lupus Plörezi -İlaca bağlı lupus -Sjögren Sendromu -Churg-Strauss Sendromu -Wegener Granulomatozu -Ailevi Akdeniz Ateşi -İmmunoblastik Lenfadenopati 6-Kadın Hastalıkları ve Doğum -Overin Hiperstümülasyon Sendromu -Postpartum plevral efüzyon -Meigs Sendromu -Endometriozis -Fetal plevral efüzyon 7-Lenfatik Sistem Hastalıkları -Şilotoraks -Sarı tırnak Sendromu -Lenfanjiomiyomatozis 19

8-İlaçlara Bağlı Plevra Hastalıkları -Nitrofurantoin -Dantrolen -Metiserjit -Amiodaron -Metotreksat -Prokarbazin -Ergot Alkoloidleri -Mitomisin -Bleomisin -Bromokriptin -Klozapin -İnterlökin-2 9-Diğer Hastalıklar -Asbest maruziyeti -Akciğer transplantasyonu -Kemik iliği transplantasyonu -Radyasyona maruz kalma -ARDS -Sarkoidoz -Üremi -Amiloidoz 20

-Whipple Hastalığı -Torakotomi -Ekstramedüller hematopoez -Sfiliz -İatrojenik Plevral Efüzyonlar -Mediastinal kist rüptürü -Elektrik yanıkları Biyokimyasal analizde bakılan parametreler: PROTEİN Tüm plevral efüzyonlarda protein oranı artmıştır. Bu nedenle iyi bir ayırıcı kriter değildir [28]. Transüdaların çoğu mutlak 3gr/dl nin altında total protein konsantrasyonuna sahipken, konjestif kalp yetmezliğinde tedaviye bağlı diürezin protein düzeylerini eksüdatif seviyelere yükselttiği gösterilmiştir [47]. Eksüdatif sıvılarda 3 gr/dl üzerinde protein değerleri olduğu bilinmekle beraber günümüzde en sık kullanılan parametre plevral sıvı/serum protein oranıdır. Bu oran 0.5 in üzerinde ise sıvı eksüda kabul edilir. Pek çok çalışmada total protein ölçümünün tek başına eksüda-transüda ve eksüdatif sıvıların ayırıcı tanısında yetersiz olduğu gösterilmiştir [48]. Bu nedenle protein ölçümünün diğer parametrelerle birlikte kullanılması klinikte yararlılığını arttırır. DANSİTE ÖLÇÜMÜ Plevra sıvısı incelemesinde kullanılacak basit,hızlı fakat oldukça yararlı bir yöntem hidrometre ile dansite ölçümüdür. Yaklaşık 3g/dl protein içeriğine karşılık gelen 1015, transüda-eksüda ayırımı için sınır değerdir[20]. 21

ph Normal sıvı ph ı serum plevra bikarbonat gradiyenti nedeniyle 7.60 civarındadır. Plevra sıvı ph nın 7.30 un altında olması, normal kan ph ı ile birlikte ise genelde düşük sıvı glikoz düzeyine eşlik eder. Transüdalarda ph genelde 7.40 7.50 arasında iken, eksüdaların çoğunda 7.30 7.45 arasındadır. 7.30 un altındaki ph durumlarında özofagus rüptürü, ampiyem, romatoid artrit, malignite ve tüberküloza bağlı plörezi düşünülmelidir [49]. Malign sıvılarda ph ın düşük olması genellikle kötü prognoz ve plöredezise yanıtsızlıkla birliktedir [46]. Parapnömonik sıvılarda da ph ın 7.0 den düşük olması tüp torakostomi endikasyonu iken, ph ın 7.2 den büyük olması prognozun iyi olacağını ve sıvının drenajına gerek olmadığını gösterir. Romatoid artrite bağlı sıvıların ph ı genelde 7,2 den küçük iken lupusa bağlı sıvılarda ph 7.35 in üzerindedir [50]. GLİKOZ Transüdaların tamamında ve eksüdaların çoğunda plevral sıvı glikoz düzeyi serum düzeyine paralellik gösterir. Plevral sıvı glikoz düzeyi ölçümü eksüdaların ayırıcı tanısında yardımcı olabilmektedir. Parapnömonik efüzyon, malign sıvılar, romatoid artrit ve tüberküloza bağlı sıvılarda glikoz düzeyi 60 mg/dl nin altında saptanır [20]. En düşük glikoz düzeyleri romatoid artrit ve ampiyemde saptanır [29]. LDH (Laktik Dehidrogenaz) Plevral sıvı LDH düzeyi eksüda-transüda ayırımında yararlı olmasına rağmen eksüdatif sıvıların ayrıcı tanısında yararlı bir parametre değildir. Çünkü tüm eksüdatif sıvılarda artmış olarak bulunur. LDH aktivitesi plevral sıvının hücresel içeriği ile ilişkilidir. Hemorajik ve nekrotik materyal içeren sıvılarda LDH düzeyi etkilenmektedir. Plevral sıvı LDH düzeyinin seri ölçümleri, tanı konulamayan plevral sıvılarda bilgi vericidir. Tekrarlayan torasentezlerde LDH düzeyi progresif olarak artıyorsa plevral aralıkta 22

inflamasyonun derecesi artmıştır ve tanıda agresif yaklaşım gerekmektedir, azalıyorsa öyle bir girişime gerek yoktur [51]. LİPİDLER Süte benzer efüzyon varlığında santrifüjden sonra mayi bulanık kalırsa hastada şilöz veya şiliform plevral efüzyon vardır. Şilöz veya şiliform sıvıların tanısı için plevra sıvısı lipid içeriğinin incelenmesi gerekir. Trigliserid miktarının 110 mg/dl nin üzerinde olması şilöz sıvılar için tanı koydurucudur. 50mg/dl nin altındaki trigliserid düzeyi ise şilöz sıvı tanısını ekarte ettirir. 50-110 mg/dl arasındaki değerlerde ise lipoprotein elektroforezi yapılmalıdır. Elektroforezde şilomikronların görülmesi şilöz sıvı için karakteristiktir, şiloform sıvılarda görülmez. Mikroskobik incelemede kolesterol kristallerinin görülmesi ise şiliform sıvılar için tipiktir. Şiloform sıvıların kolesterol düzeyi de 200 mg/dl nin üzerindedir [52]. AMİLAZ Plevral sıvı amilaz düzeyi pankreas hastalıklarında; akut pankreatit, pankreas psödokisti, özofagus rüptürü ve malign olaylarda serum düzeyinin üzerinde ya da plevra sıvısı/serum oranı>1 saptanabilir [53]. KREATİN KİNAZ(CK) CK-BB izoenzimi serumda çeşitli kanser türlerinde artmış olarak tespit edilmektedir. Adenokanserlerde ve anaplastik karsinomalı plevral sıvılı olgularda plevral sıvıda artmış CK-BB izoenzim düzeyleri bildirilmektedir [54]. LİZOZİM Düşük moleküler ağırlıklı bakteriyolitik bir enzimdir. Tüberküloz plörezilerinde, plevral sıvı lizozim aktivitesinin ve plevral sıvı/serum lizozim oranının malign sıvılardakinden, konnektif doku hastalığına ve kalp yetmezliğine bağlı sıvılardakinden yüksek olduğu bildirilmektedir [55, 56]. 23

ADENOZİN DEAMİNAZ (ADA) Adenozin deaminaz pürin yıkım yolunda bulunan adenozinin inozine, 2 - deoksiadenozinin deoksinosizine irreversibl ve hidrolitik deaminasyonunu katalize eden bir enzimdir. Vücudun tüm doku ve sıvılarında yaygın olarak bulunur. Plevral sıvı ADA düzeyleri özellikle tüberküloz tanısı için kullanılmaktadır. Tüberküloz dışında romatoid sıvılarda ve ampiyemde de yükselebildiği gösterilmiştir [57, 58]. Plevral sıvı lenfosit/nötrofil oranının 0,75 den büyük olması durumunda ADA yüksekliğinin tüberküloz için spesifitesi artmaktadır [59]. 70U/L üzerindeki plevral sıvı ADA düzeyinin romatoid artrit ve ampiyemin olmadığı durumlarda tüberküloz için tanı koydurucu olduğu, 40U/L üzerinde olmasının ise büyük olasılıkla tüberkülozu düşündürmesi gerektiği ileri sürülmektedir [20]. KOLİNESTERAZ Gerçek kolinesteraz (asetilkolin esteraz), akciğerde, dalakta, eritrositlerde, sinir uçları ve beyin gri maddesinde bulunur. Sinir uçlarından salınan asetil kolinin hidrolizinden sorumludur. Plevra kolinesterazının, serum kolinesterazına oranına göre transüda ile eksüda ayırımı yapıldığında, eksüdalardan tüberküloz plörezide, malign plöreziye oranla daha yüksek bulunmuştur. HİYALÜRONİK ASİT Plevral sıvı hiyalüronik asit düzeyi özellikle malign mezotelyomalı hastalarda artmaktadır. 0.2-0.8 mg/dl arasındaki plevral sıvı hiyalunorik asit düzeyleri malignite dahil olmak üzere çeşitli tip eksüdalarda saptanırken; 0.8mg/dl nin üzerindeki değerler sadece malign mezotelyomada bulunur[51]. TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Malign plevral sıvı tanısı, sitolojik değerlendirme ya da plevral biyopsi örneğinde malign hücrelerin görülmesi ile konmaktadır. Bu incelemelere rağmen %20 olguda plevral 24

sıvının tanısı konamamaktadır. Son yıllarda malign plevral sıvılarda tanısal duyarlılığı arttırmak için tümör belirteçleri kullanılmaktadır. 1-Karsinoembriyojenik Antijen(CEA): Plevral sıvıların tanı ve prognozunun belirlenmesinde en sık kullanılan belirteçlerden birisidir. Benign-malign sıvı ayırımında CEA için sınır değerin 2.5-20 ng/ml arasında değiştiği bildirilmektedir. Malign sıvılarda benign sıvılara göre daha yüksek değerlerde CEA saptanmaktadır. Malign mezotelyomalı olgularda düşük CEA düzeyleri tespit edilirken, adenokanserlerde CEA artmakta olup bu iki kanser tipinin ayırımında yol gösterici bir parametre olarak kabul edilmektedir[60 62]. 2-Karbonhidrat Antijen 19-9(CA 19-9): Malign-benign sıvı ayırımında düşük duyarlılığa sahip olduğu ancak akciğer kanserine bağlı plevral sıvılarda, malign mezotelyomaya bağlı sıvılardan daha yüksek olduğu bildirilmektedir [60, 63]. 3-Karbonhidrat Antijen 15-3(CA 15-3): Malign-benign sıvı ayırımında yararlı bir parametre olduğu bildirilmektedir. Akciğer kanseri ve malign mezotelyoma ayırımında CEA ve CA 19-9 un seviyeleri normalken CA15-3 değerlerinde yükseklik saptanması halinde malign mezotelyomanın öncelikle düşünülmesi önerilmektedir [60, 64]. 4- Karbonhidrat Antigen 125(CA 125): Yüksek molekül ağırlıklı bir glikoprotein yapısında olan CA 125 embriyonik solomik epitelden köken alan bazı hücrelerin yüzeyinden salgılanır. Malign-benign sıvı ayırımında CA 125 düzeyleri arasında fark bulunmazken bazı çalışmalarda anlamlı fark saptanmıştır. Hakim olan görüş malignbenign sıvı ayırımında tek başına katkısı olmadığıdır [63,65]. 5- Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1): Akciğer kanserleri başta olmak üzere epitelyal tümörlerin hücre stoplazmasından salınmaktadır. Malign-benign sıvı ayırımında yararlı bir tümör belirteci olduğu bildirilmektedir. Squamöz hücreli akciğer kanserinde diğer histopatolojik tiplere göre daha yüksek seviyelerde saptanırken, malign mezotelyomada 25

da yüksek değerler gösterdiği ve survi için iyi bir gösterge olduğu bildirilmektedir [60, 66, 67]. 6-Nöron Spesifik Enolaz(NSE):Nöroendokrin kökenli tümörlerde arttığı bilinmektedir. Ancak malign-benign sıvı ayırımında tanı değeri düşüktür [60]. Küçük hücreli akciğer kanserinde diğer histopatolojik tiplere göre daha yüksek NSE düzeyleri saptanmaktadır [68]. 7-Doku Polipeptid Antijen (TPA): Hücre siklusunun S ve M fazında sentezlenmekte ve kan akımına proliferasyondan sonra salgılanmaktadır. Antijenin konsantrasyonu, hücre bölünmesinin ve tümörün agresifliğinin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Malign-benign sıvı ayırımında yararlı olup olmadığı konusunda değişik çalışma sonuçları mevcuttur. Malign sıvılarda benign sıvılara göre daha yüksek TPA düzeyleri tespit edilirken bazı çalışmalarda anlamlı bir fark bulunamamıştır [65,69]. 8-Ferritin: Malign sıvılarda ferritin düzeyleri yüksek bulunmasına karşın bazı çalışmalarda yararlı olmadığı saptanmıştır[69]. 9-Total Sialik Asit(TSA):Plevrayı implante eden malign hücreler tarafından salgılanan siyalik asit plevral kapillerlerden difüzyonla plevral sıvıya geçmektedir. TSA nın malign-benign sıvı ayırımında yararlı olabileceğini bildiren çalışmalar olduğu gibi fark bulamayan çalışma sonuçları da mevcuttur [60, 70]. 1.XIV.C) PLEVRA SIVISININ MİKROBİYOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ Eksüda karakterindeki plevral sıvılarda ayırıcı tanı açısından mikrobiyolojik incelemeler yapılmalıdır. Plevra sıvısı normalde steril olduğundan, santrifüj edilen sıvıda gram, asid-fast ve fungal boyalarla bakteri-mantar saptanması veya aerobik, anaerobik, tüberküloz veya fungal kültürlerde mikroorganizmaların üretilmesi, plevral enfeksiyonun kesin kanıtıdır. Kültür şansını attırmak için laboratuara 100-1000ml plevra sıvısının 26

gönderilmesi ve sıvının santrifüj edildikten sonra sedimentin kültüre ekilmesi önerilmektedir. Plevra tüberkülozunda plevral sıvıda aside rezistan bakteri boyanması %0 10 pozitifken, sıvı kültürleri % 13 65 oranında pozitiftir [71,72]. 1.XIV.D) PLEVRA SIVISININ SİTOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ Plevral sıvı altta yatan nedene bağlı olarak mezotel hücresi, lenfosit, eozinofil lökosit veya nötrofil lökosit gibi hücresel elemanlardan zengindir. Tüberküloz plevral sıvıda nispeten karakteristik görünüm oluşturabilir. Mezotel hücre proliferasyonu olmaksızın bol lökosit saptanması tüberküloz ile uyumlu kabul edilmektedir. Lenfositler genelde T lenfosit niteliğindedir. Artmış T lenfositleri immün cevaba bağlı ortaya çıkar. Tüberküloz dışında lenfoma, sarkoidoz ve romatoid hastalıkta da lenfositoz saptanır. Eozinofil lökosit infiltrasyonu pnömotoraks, enfarktüs, hemotoraks, fungal enfeksiyonlar, paraziter hastalıklar, ilaç kullanımı veya asbest plörezisi gibi nedenlerde görülür. Eğer efüzyon büyük oranda plazma hücresi içeriyorsa multipl miyelom akla gelmelidir. Tümör hücrelerinin malign sıvıda gösterilmesi malign efüzyon tanısı koydurur. Ancak alınan negatif sonuç tümör olasılığını ekarte ettirmez. Plevral maligniteye bağlı efüzyonlarda ilk sitolojik incelemede %60 a varan malign hücre görülebilir. Eğer üç ayrı sıvı gönderildiyse tanı şansı %90 a kadar çıkabilir. Plevral sitolojilerde primer veya metastatik tümörler için belirlenen sitolojik kriterler olmakla beraber, reaktif mezotel hücreleri tanıda yanılmalara sebep olabilir. Çapları ve nükleusları büyüyen hücreler hem malign mezotelyoma hem de metastatik tümörleri taklit edebilir. Plevra biyopsisi ayrıcı tanı da yararlıdır. Ancak yine de tanı konulamayan durumlarda sitolojik preparatlar histokimyasal ve immünohistokimyasal olarak PAS, müsikarmen, keratin, CEA, CD15 ile boyanarak ayırıcı tanıya gidilmelidir. Keratin ile boyanan tümörün epitelyal kökenini, müsikarmen, CEA ve CD15 pozitifliği adenokarsinomu kanıtlar [73]. 27

1.XIV.E)TANI KONULAMAYAN EKSÜDATİF PLEVRAL EFÜZYONLARDA İNVAZİF TETKİKLER Tanı konulamayan plevral efüzyonu olan hastada plevral iğne biyopsisi, bronkoskopi, torakoskopi ve açık biyopsi yapılabilecek invazif tanı tetkikleridir. Bunlara rağmen plevral efüzyonların %20 de hiçbir tanıya varılamaz ve çoğunluğu da spontan olarak rezorbe olur [36]. Plevra İğne Biyopsisi Plevranın iğne biyopsisi ile mikroskobik ve mikrobiyolojik değerlendirme için Cope veya Abram biyopsi iğneleriyle parietal plevradan küçük bir biyopsi alınması işlemidir. Plevra biyopsisi hemen daima eksüdatif plevral efüzyonu olan ve tanısı bilinmeyen hastalarda yapılmalıdır. Transüda vasfında sıvısı olan hastalarda çok nadiren yararlı bilgi sağlar. Tüberküloz plörezi olgularında sıvının kültürü ile ancak %25 oranında tanı konabilirken, iğne biyopsisinin mikrobiyolojik ve histopatolojik değerlendirilmesi ile tanı şansı %90 a ulaşır. Malign sıvılarda sitoloji ile tanı şansı %50 iken, sıvının sitolojik incelemesi negatif olan vakaların sadece %20 de biyopsi tanı verebilir. Bunun nedeni malign plörezilerde daha çok visseral plevranın tutuluyor olmasıdır. Biyopsi torasentez ile sıvı alınabilen her olguya yapılabilir; aynı zamanda birden fazla materyal alınabilir ve gerekirse tekrarlanabilir. Plevra biyopsisinin ana kontrendikasyonu kanama diyatezi ve antikoagülan tedavidir. Diğer kontrendikasyonlar; ampiyem varlığı, hastayla kooperasyon kurulamaması piyodermi ve Herpes Zoster gibi lokal kutanöz lezyonlardır. Kapalı plevra biyopsisi sonucu en sık gelişen komplikasyon pnömotorakstır(%3-15). Diğer komplikasyonlar hemotoraks, ağrı, vasovagal reaksiyon, hipotansiyon, hematom, ateş, ampiyem, tümör yayılımı, karaciğer, dalak, böbrek yaralanmaları ve cilt altı amfizemidir [51, 72]. 28

Bronkoskopi Düzelme izlenmeyen ve tanı konulamayan olgularda şu durumlardan biri veya birkaçı varlığında bu tetkikin yapılması faydalıdır. 1-Akciğer grafisi veya Bilgisayarlı Tomografi de pulmoner infiltrasyon varlığında 2-Hemoptizi varlığında(genelde endobronşial lezyon varlığını destekler.) 3-Masif plevral efüzyon varlığında(bir hemitoraksın 3/4 den fazlasını kaplıyorsa) 4-Mediasten sıvının olduğu tarafa yer değiştirmişse (Sıvı tarafındaki plevral basıncın diğer tarafa kıyasla daha negatif olduğunu gösterir; muhtemelen endobronşial lezyon mevcuttur.) Bu dört durumdan hiçbirisi yoksa bronkoskopinin tanıya hiçbir katkısı yoktur ve uygulanmamalıdır[20,73]. Torakoskopi (Plöroskopi) Plevra sıvısı sitolojisi veya plevral biyopsinin iki veya daha fazla negatif kaldığı durumlarda, hastada malignite düşündüren klinik bulgular varsa veya hastanın semptomları giderek kötüleşiyorsa tanı sağlamak amacıyla torakoskopi uygulanmalıdır [33, 48]. Torakoskopi, torakotominin maliyetini ve morbiditesini azaltmak ve kapalı plevra biyopsisinin sensitivitesini arttırmak amacıyla son zamanlarda gündeme gelmiştir. Rijid ya da fiberoptik bronkoskop ile göğüs boşluğuna girip tüm plevra görülebilir. Visseral plevradan biyopsi olanağı verir ve frozen suction uygulanabilir [33]. Son yıllarda video destekli torakoskopi yöntemi tercih edilmektedir. Torakoskopi ile malign plevral efüzyon tanı oranı %92 dir. Bir avantajı da girişim esnasında plöredez uygulanmasıdır. Torakoskopinin mutlak kontrendikasyonları ileri derecede plevral yapışıklıklar olması ve tek akciğerin solunumu tolere edemediği olgulardır. Bunun dışında diğer kontrendikasyonlar plevral efüzyona bağlı olmayan hipoksemi, ateş, kontrol edilemeyen 29

öksürük ve düzeltilememiş kanama diyatezidir. Bu işlemin komplikasyonları ise nadir görülen ölümdür(%0,012). Bunun dışında işlem sonrası ateş (%10 20), işlem yerinde lokal enfeksiyon(%2), uygun olmayan teknik ile trokarın pulmoner parankimi perfore etmesi, geçici hipotansiyon, taşikardi, aritmi, amfizem, ampiyem, cilt altı amfizem ve mediastinal amfizem olarak sayılabilir. Geç bir komplikasyon olarak tümör hücrelerinin implantasyonu özellikle mezotelyomada ortaya çıkabilir[73]. Açık Plevra Biyopsisi Kapalı plevra biyopsisi ve torakoskopik girişim ile tanı konulamadığında torakotomi ile açık plevra biyopsisine başvurulur [36,73]. Genel anestezi altında uygulanır. Direk gözlemle geniş görüş alanı sağlaması, en uygun yerlerden biyopsilerin alınmasına imkân vermesi, gerektiğinde cerrahi müdahale şansı vermesinden dolayı özellikle malign mezotelyoma şüphesi olan ve tanı konulamayan vakalarda kullanılmaktadır [36,73]. 2.NATRİÜRETİK PEPTİDLER (NP) Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur[74]. Elektron mikroskobu atriyal miyositlerde ile endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir [75]. 1988 yılında Sudoh atriyal nariüretik peptid (ANP) benzeri bir natriüretik peptidin domuz beyninde varlığını göstererek beyin natriüretik peptid (BNP) adını vermiştir [76]. Takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak miyositlerde sentezlendiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir [77]. Bilinen diğer natriüretik peptid olan C-tipi natriüretik peptidin (CNP) kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir hormon sınıfıdır. Bu ailenin üyeleri Atriyal / A tipi Natriüretik peptid (ANP), B tipi Natriüretik peptid (BNP), C tipi Natriüretik 30

peptiddir (CNP). Öncü prohormonların her biri ayrı genler tarafından kodlanır. BNP nin Brain Natriüretik Peptid olarak adlandırılması yanıltıcı olabilir. Bunun nedeni, BNP nin ilk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmiş oluşudur. Oysa BNP öncelikli olarak kalp kaynaklıdır ve yüksek konsantrasyonlarda miyokardda bulunur. ANP, BNP, CNP de bulunan 17 aminoasitlik halkasal yapı yüksek bir benzerlik göstermektedir ve reseptör etkileşimi için şarttır. Bu yapı, iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfit bağı ile şekillenmiştir. (Şekil 1) [78]. Şekil-1: Halkasal Yapılı Natriüretik Peptitler [78] Vazorelaksan, diüretik ve natriüretik etkileriyle volüm yüklenmesi ve hipertansiyonda vücudu koruyucu görev üstlenen natriüretik peptidler (NP), prohormon olarak sentezlenirler. Plazmada C-terminal aktif peptit ve N-terminal prohormon fragmanlar şeklinde bulunurlar [79]. 2.I.KARDİYAK NP SİSTEMİ FİZYOLOJİSİ ANP ve BNP renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) doğal antagonistleridir. Mineralokortikoid ve tuz uyarımlı hipertansiyon ve volüm yüklenmesine karşı vücudun savunmasında yer alarak kan basıncı, kan volümü ve sodyum dengesinin düzenlenmesini sağlarlar. NP ler; aşırı su ve tuz tutulmasını, vazokonstriktör peptidlerin sentezlenmelerini, etkilerini ve sempatik aktiviteyi inhibe ederek damar gevşemesine 31

katkıda bulunurlar. ANP sentezinin genetik yolla inhibisyonu ya da natriüretik peptid reseptör-a nın (NPR-A) devre dışı edilmesi, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisine yol açar [80,81]. RAAS da vazopressin ve sempatik sinir sistemi, sodyum ve su tutulumunu arttırarak kan basıncını yükseltirler. Buna karşılık ANP ve BNP, kan basıncı yükseldiğinde aktive olurlar. Merkezi sinir sisteminde ACTH salınımını ve sempatik sinir sistemini inhibe ederler; periferde ise glomerül filtrasyon hızı, diürez ve natriürezi arttırıp, sistemik vasküler direnci ve plazma volümünü düşürerek akut volüm yüklenmelerinde kalbi korurlar (Şekil 2) [80]. 32

Şekil 2: Kardiyak NP lerin Uyarılma Mekanizmaları ve Fizyolojik Etkileri (80) 33

2.II.NP LERİN RENAL ETKİLERİ NP ler, böbrek üzerinde natriüretik ve diüretik etkilidirler. Özellikle ANP ve BNP primer olarak glomerül ve toplayıcı kanaldan etki yaparlar. Glomerülde aferent arteriyol dilatasyonu ve eferent arteriyol konstriksiyonu oluşturarak GFR yi (Glomerüler filtrasyon hızı) arttırırken, toplayıcı kanalda sodyumun reabsorbsiyonunu azaltarak, atılımını artırırlar. Aynı zamanda renin, AT-II ve aldosteron düzeylerini baskılarlar[81]. 2.III.ATRİYAL NATRİÜRETİK PEPTİD SEKRESYONU ANP primer olarak atriyumda sentezlenir. Sol ventrikül disfonksiyonu ve ventriküler hipertrofide, ventriküllerden de sentezlenir [82]. Damar içi volüm artışı nedeniyle atrium duvar geriliminin artışı ANP sentezini uyarır. Bunun yanında arjinin, vazopressin, katekolaminler gibi maddeler de ANP salınımını direkt yoldan uyarırlar. Atriyumdaki kardiyomyositler içindeki granüllerde depo halde bulunur. Depodaki proanp, salgılanma sırasında membrana bağlı bulunan atriopeptidaz tarafından C terminal ve N-terminal parçalara ayrılır. 28 aminoasitten oluşan C-terminal-ANP fizyolojik aktif formdur. N- terminal-proanp (NT-proANP), yüksek molekül ağırlığa sahiptir ve natriüretik, diüretik, damar gevşetici etkilere sahip küçük parçalara ayrıldığı düşünülmektedir. Plazmada küçük parçalar halindeki NT-proANP varlığını bildiren yayınlar mevcuttur. Kalp yetmezliğinde ANP nin antiparalel dimeri olan beta- ANP, miyokard ve plazmada tespit edilmiştir (Şekil 3) [83]. 34

Şekil 3: ANP nin Sentez, Depo ve Sekresyonu [83] 2.IV. B TİPİ NATRİ ÜRETİK PEPTİD SEKRESYONU BNP, 32 aminoasit içeren bir polipeptiddir. Plazmadaki BNP nin kaynağı kalp ventrikülleridir. Miyosit içinde sentez edilen preprobnp, 134 aminoasitten oluşur. ProBNP oluşturmak üzere 26 aminoasitlik bir sinyal peptidi ayrılır. Atriyal miyositlerde sentezlenen ANP nin, granüllerde depo edilmesi ve egzersiz gibi atriyum duvar gerilimini değiştiren herhangi bir durumda yüksek düzeylerde kana salınmasına karşılık, preprobnp geninin nükleik asit dizilimi, mrna yapım-yıkım hızının yüksekliğine ve peptidin sekretuar granüller içinde depo edilmeyip direkt sentez edildiğine işaret eder. Salınım, ventrikül genişlemesi ve basınç yükü ile doğru orantılı olarak artar[84]. Kısacası, probnp, proanp nin aksine, sekretuar granüller içinde paketlenmez. probnp, kan içine salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. Böylece; BNP konsantrasyonları, ANP gibi hızlı ve düzensiz olarak değişmez. Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda 35

probnp kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon BNP ile inaktif bir metabolit olan N terminal BNP ye parçalanır [85]. probnp (108 aminoasit), proanp gibi granüllerde depo edilmez (Şekil 4). Bununla beraber akut BNP sentez ve salgılanması, gen düzeyinde düzenlenir. İnsanda BNP geni, 1. kromozomda yerleşmiştir ve bir prohormon olan 108 aminoasitlik probnp yi kodlar [86]. probnp nin C-terminal-BNP (32 aminoasit, biyolojik aktif form) ve NT-proBNP parçalarına ayrılması, salgılanım sırasında mı yoksa sonradan serumda mı gerçekleştiği kesin değildir. NT-proBNP ve BNP nin kardiyomiyositlerde varlığını bildiren yayınlar vardır [79,86]. NT-proBNP nin işlevi kesin olarak bilinmemektedir [79]. İn vitro deneylerde probnp nin NT-proBNP ve BNP ye ayrılmasında furin adlı proteolitik bir enzimden yararlanılmaktadır (Şekil 4 5). B tipi natriüretik peptid, ventriküler volüm genişlemesine ve basıncın fazla yüklenmesine cevap olarak kardiyak ventriküllerden salınan bir nörohormondur. Salınan BNP miktarının ventriküler volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru orantılı olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir [78,80 84]. Şekil 4: BNP nin Sentez ve Sekresyonu [85] 36

Şekil 5: probnp nin Biyolojik Olarak Aktif BNP ve İnaktif NT-proBNP ye Enzimatik Dönüşümü [78] 2.V. C TİPİ NATRİ ÜRETİK PEPTİD SEKRESYONU ANP ve BNP dolaşımdaki esas kalp kökenli hormonlar iken CNP damar dokusu üzerinde antiproliferatif ve vazorelaktan etkiye sahip parakrin bir faktördür. 22 aminoasitten oluşan CNP; plazma, böbrek epiteli ve damar endotel hücrelerinde etkin olan şekildir ve 53 aminoasitlik CNP den daha etkilidir. CNP nin plazma konsantrasyonu saptanamayacak kadar düşük düzeydedir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) hastalarında yükselmediği saptanmıştır[79]. 2.VI.DENDROASPİS NATRİÜRETİK PEPTİD SEKRESYONU Dendroaspis natriüretik peptid (DNP) 38 aminoasitten oluşan en son bulunan natriüretik peptittir. Yeşil Mamba (Dendroaspis angusticeps) venomundan izole edilmiştir ve insan kardiyak natriüretik peptitleri ile yapısal benzerlikler gösterir. 17 aminoasitlik disülfit halkası diğer 3 natriüretik peptit ile ortak, ancak N- ve C- terminal bölgeleri farklı yapıdadır. DNP geni, gerek yılan gerekse memelilerden henüz klonlanmamıştır. Yakın geçmişte, DNP benzeri peptit insan plazma ve atriyumdan izole edilmiştir. Ancak 37

insandaki varlığı hala tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar, DNP nin, ANP ve BNP ye dönüşen primitif bir kardiyak natriüretik peptit prekürsörü olduğunu ileri sürmektedirler [81 88]. Tablo 2: Natriüretik peptitlerin özellikleri (81) 2.VII. NP RESEPTÖRLER VE NATRİÜRETİK PEPTİDLERİN KANDAN TEMİZLENMESİ Guanilat siklaz bağlantılı reseptörler, NP işlevlerinde aracılık görevi görürler. Siklik guanozil monofosfat (cgmp) ise NP lerin ikincil habercisidir. Üç farklı natriüretik peptit reseptörü (NPR-A, B ve C) tanımlanmıştır. NPR-A ve NPR-B, guanilat siklaz aktivitesine sahiptir. NPR-A ya NP lerin afiniteleri ANP > BNP, NPRB ye NP lerin afiniteleri CNP > ANP şeklindedir. NPR-A, büyük damarların endotelinde NPR-B ise damar düz kasında en sık bulunur. BNP ye özgü bir reseptör henüz tanımlanmamıştır. NPR-C, NP lerin bilinen fizyolojik etkilerinde görev almaz, NP lerin plazma konsantrasyonlarının düzenlenmesi, 38

dolaşımdan temizlenmesinde esansiyel rolü olduğu düşünülmektedir. ANP nin NPR-C ye afinitesi BNP den daha yüksektir. Bu durum, BNP nin biyolojik yarı ömrünün daha uzun olmasına yol açar. Böbrek ve damar dokularındaki reseptörlerin % 95 inden fazlası klirens reseptörleridir. Bağlanan NP ler, ligand-reseptör kompleksi şeklinde hücre içine alındıktan sonra enzimatik yıkıma uğrarlar. Reseptörler ise hücre yüzeyine geri dönerler. NP ler nötral endopeptidaz aracılı enzimatik yıkım yoluyla da dolaşımdan uzaklaştırılırlar. Nötral endopeptidaz, özellikle akciğerler ve böbreklerde yüksek düzeyde bulunur. NP lerin bu enzime afiniteleri CNP > ANP > BNP şeklindedir. Bu da BNP nin yarı ömrünün uzun olmasına yol açar. Bununla birlikte nötral endopeptidaz aracılı enzimatik yıkım, BNP nin uzaklaştırılmasında esas metabolik yol alarak düşünülmektedir. ANP 3 dakika, BNP 20 dakika, N-terminal-proANP 1 saat, N-terminal-proBNP ise yaklaşık 1 2 saatlik yarı ömre sahiptir [79]. NP sistemi, ventrikül işlev yetersizliğinde en yüksek düzeyde aktive olur. Bununla beraber, böbrek yetmezliği ve pulmoner hipertansiyonda da kandaki düzeyleri yükselir. NP ve prohormon fragmanlar içerisinde BNP, rutin tanıda en sık kullanılandır. BNP, sol ventrikül işlev yetersizliğinde ve MI sonrası subakut fazda tanı ve prognoz tayininde diğer nörohormonlardan üstündür. Yüksek riskli hastalarda negatif prediktif değeri mükemmeldir [88]. 2.VIII.SOL VENTRİKÜL DİSFONKSİYONUNDA KARDİYAK NATRİÜRETİK SİSTEM Kalp yetmezliği, pompalama yetersizliği sonucu azalmış kalp atım hacmi ve sonrasında oluşan venöz konjesyonla seyreden hemodinamik bir bozukluktur. Nörohormonal aktivasyon mevcuttur. Prognoz genellikle kötüdür. Konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) nörohormonal hipotez, hastalığın ilerleyişinde sistemik ve lokal salgılanan hormonların önemli rol oynadığını düşündürür. Nöropeptidler, kalp yetmezliğinde görülen hemodinamik değişimlere karşı oluşan kardiyak, vasküler ve renal 39

uyum mekanizmalarında görev alırlar. Semptomsuz sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) : NP ler, kalp yetmezliğinin kompansasyonunu sağlayarak KKY yi geciktirirler. Semptomsuz sol ventrikül disfonksiyonunda, NP ve NT prohormonlar sıklıkla kanda yüksek düzeylerde bulunurlar. Bu nedenle NP ler, kalp yetmezliğinde yararlı erken belirteçler olarak kullanılırlar. Erken evre kalp yetmezliğinde, kalp atım hacminin düşmesi ile sempatik sistem ve RAAS, baroreseptörler aracılığıyla aktive olurlar. Atriyumların gerilmesi ve sol ventrikül basıncının artması sonucu ANP ve BNP salınır. Sempatik aktivasyona rağmen plazma nörepinefrin düzeyleri bu evrede referans aralık içinde seyreder. Katekolaminler ise sadece ileri kalp yetmezliğinde artarlar ve tanıda kullanımları, özgüllüklerinin düşük olması nedeniyle sınırlıdır. Ayrıca tedavi edilmemiş semptomsuz sol ventrikül yetmezliği hastalarında RAAS hormonları, NP lerin baskılaması sonucu yükselmezler. Bununla beraber, diüretik alan semptomsuz LVD hastalarında tedaviye sekonder yükselme görülür. Semptomlu LVD: Hastalığın ilerlemesiyle NP ler, sempatik sistemi ve RAAS ı baskılamakta yetersiz kalırlar. Vazokonstriktör etkiler ön plana geçer ve semptomlar ortaya çıkar. Renal perfüzyon azalır ve NP lerin böbrek üzerinden oluşturdukları fizyolojik etkiler ortadan kalkar. Su ve tuz tutulumu gerçekleşir. İleri kalp yetmezliğinde, RAAS hormonları ve nörepinefrin plazmada yükselir. Bununla beraber, ileri kalp yetmezliğinin klinik tanısı, semptomsuz LVD kadar zor değildir. KKY de ANP ve BNP salınımları: KKY de ventrikül yüklenmesinde ise ANP düzeyi daha fazla yükselir. Kalp yetmezliği hastalarında BNP düzeyleri, ANP düzeylerini aşabilir (Tablo-3). 40

Tablo-3: KKY de Altta Yatan Nedene Göre Değişen NP lerin Salınım Düzeyleri Öncelikli Yüklenme Örnek ANP BNP Atriyum Mitral stenoz ++ + Ventrikül Sol ventrikül HOKMP* + ++ Atriyum+ Ventrikül Dilate KMP** ++ ++ * Hipertofik Obstrüktif Kardiyomyopati ** Kardiyomyopati 2.IX.SOL VENTRİKÜL DİSFONKSİYONU TANISINDA LABORATUVAR YAKLAŞIM KKY nin esas nedenleri; koroner arter hastalığı ve hipertansiyondur. KKY nin ortalama prevalansı % 1 dir. Prevalans, yaşla beraber artar ve >70 yaş insanlarda %20 ye ulaşır. KKY, yaşlılarda hastaneye başvuruların önemli bir nedenidir. Prognoz kötüdür ve mortalite hastalığın şiddeti ile artış gösterir. Orta dereceli KKY de 5 yıllık sağ kalım oranı sadece % 50 dir. Zamanında tanı ve uygun tedavi, yaşam kalitesini ve prognozu iyileştirir. ACE (anjiyotensin-converting enzyme) inhibitörleri tedavisi ile belirgin kalp yetersizliğine ilerleyişin yavaşladığı gösterilmiştir. Bununla beraber, semptomsuz LVD hastalarının büyük çoğunluğu tanı konmadan atlanmakta ve sadece KKY hastalarının küçük bir yüzdesi tedavi edilmektedir (kalp yetmezliğinde buz dağı olgusu). KKY de dispne, anahtar semptom olamkla beraber solunumsal hastalığı bulunan, sedanter yaşayan yaşlı ya da obez hastalarda dispne, non spesifiktir. Sonuç olarak, kalp yetmezliğinde duyarlı ve özgül bir erken belirteç, klinik açıdan yararlı olacaktır. Rutin tanıda kullanılan ölçüm yöntemleri: BNP ve NT-prohormon ölçümü yapan, tam kan örneklerinde çalışılabilen birçok metot mevcuttur. Günümüzde bu metotların standardizasyonu gerçekleşmediğinden 41

metotlar arası sonuçlarda belirgin farklılık görülür. BNP ölçümü; KKY tanısında ve akut koroner sendromlarda kullanılan prognostik bir belirteçtir. Hasta başı testi olarak kullanılabilmesi, klinik kolaylık sağlar. <100 pg/ml düzeyindeki BNP, KKY de yüksek negatif prediktif değere sahiptir. Bununla beraber BNP; akut dekompanse KKY nin kısa süreli tedavisinin etkinliğinin ayarlanmasında kullanılır. Ani kardiyak ölüm tahmininde bağımsız ve güvenilir bir belirteçtir. Normal böbrek fonksiyonu varlığında; NT-proBNP nin de KKY de hastalığın ağırlığı ile ilişkili olarak tanısal, ani kalp ölümünde prediktif ve akut koroner sendromda prognostik değer taşıdığı gösterilmiştir [84]. NP lerin in vitro stabilitesi: EDTA lı kanda oda sıcaklığında ANP, stabil değildir. Aprotinin eklenmesi, çok az etki oluşturur. Buna karşılık, NT-proANP EDTA lı kanda birkaç gün dayanır. BNP ve NTproBNP, EDTA lı tam kanda, oda sıcaklığında en az 6 saat, bazı yayınlara göre 2 3 gün stabil kalır [89 91]. Bu nedenle BNP, NT-proANP ve NT-proBNP nin in vitro stabiliteleri rutin klinik kullanım için uygundur. NP ölçümünde kan alma koşulları: Katekolamin ya da RAAS hormonlarının ölçümü için kan alımında uyulması gereken kurallar, NP ler için de geçerlidir. Aynı hastadan alınan ardışık kan örneklerinde hasta hep aynı pozisyonda olmalıdır (yatar ya da oturur). Kan alımı standart sürede istirahat sonrası alınmalıdır, çünkü ANP egzersiz sonrası yükselir. Çalışmaların çoğunda kan alımı, yatar pozisyonda 10 dakikalık istirahat sonrasında gerçekleştirilmiştir. Gün içi farklılıklar düşünülerek, takip hastalarında kan örnekleri günün aynı saatlerinde alınmalıdır. İlaç etkileşimleri yeterince bilinmemektedir. Ancak ACE inhibitörleri KKY de nörohormonal aktivasyonu baskılamaktadır. 42

MATERYAL VE METOD Çalışmamıza prospektif olarak Aralık 2006 ile Ağustos 2007 tarihleri arasında Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Klinik poliklinik ve acil servisine başvuran tanısal veya terapötik torasentez yapılan tüm hastalar alındı. Torasentezin tekrarlandığı hastalarda ilk torasentezde alınan örnek kabul edildi. Plevral sıvı ve serum örnekleri eşzamanlı olarak alındı. NT-proBNP ve diğer biyokimyasal parametreler için plevral sıvı ve serum örnekleri alındıktan 6 saat içinde biyokimyasal analiz yapıldı. Tüm hastalara kalp yetmezliğinin varlığı şiddeti ve natürünü belirlemek amacı ile Ekokardiyografi uygulandı. Diğer tüm ileri tanısal işlemler takip eden hekimin insiyatifine bırakıldı. N-terminal probnp ve diğer biyokimyasal parametrelerin analizi için, 15 dakika süreyle sırtüstü pozisyonda dinlenmiş olan hastanın antekübital veninden alındı. Serum ve plevral sıvı NT-proBNP düzeyi ECLIA (Electrochemiluminescence immunassay) yöntemiyle Elecsys 2010 analizatör (Roche Diagnostics, Mannheim, Almanya) kullanılarak belirlendi. Üretici firmaya göre bu test %0,8-3 oranında analiz içi değişim katsayısı mevcuttu. Kalp yetmezliği tanısı anamnez, fizik muayene, göğüs radyografisi, diüretik tedaviye yanıt alınması gibi dekompanse kalp yetmezliğinin tipik bulgularının varlığında ekokardiyografide sol ventriküler sistolik disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonun %40 olması), ciddi kapak hastalığı, (grade II veya III), veya aşırı sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunun tespiti ile kanıtlandı. Malign efüzyonlar plevral sıvı sitolojik incelemesi veya akciğer veya plevra biyopsisi ile malign hücrelerin gösterilmesi ile ve diğer plevral efüzyon yapan nedenlerin olmaması ile konuldu. Parapnömonik efüzyonlar klinik ve radyolojik olarak akut pnömoni bulgularının varlığı veya plevral sıvı kültüründe 43

bakteri üretilmesi ile konuldu. Torasentez ile püy aspire edildiği ve klinik ve laboratuar testler ile ampiyem tanısı alan hastalar çalışma dışı tutuldu. Pulmoner emboli tanısı klinik bulgularla şüphelenilen hastalarda çok detektörlü BT anjiyografi, akciğer ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi testleri ile konuldu. Tüberküloz plörezi tanısı plevra biyopsisinde granülomatöz iltihabın gösterilmesi veya plevral sıvı ADA testi ile konuldu. Diğer nadir görülen eksüdatif ve transüdatif efüzyon yapan hastalıklar belirgin klinik bulgularına veya belirtilmiş tanısal kriterlerine göre konuldu. İstatistikî Değerlendirme Biyokimyasal analizlerden alınan verilerin medyan değerleri (çeyrek aralık) belirlendi. Medyan değerleri Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. Kalitatif değişkenler Fisher Exact testi ile kıyaslandı. Plevral sıvı ve serum NT-proBNP konsantrasyonlarının korelâsyonu Spearman ın sıra korelâsyon testi ile test edildi. Sensitivite, spesifisite, pozitif prediktif değerleri, negatif prediktif değerleri, doğruluk değerleri, pozitif ve negatif olabilirlik olasılık standart formüle göre belirlendi. Alıcı işlemci karakteristik (İng. Receiver operating characteristic-roc) eğrisi analizi NT-proBNP nin çeşitli sınır değer seviyelerinin tanımlayıcı özelliklerinin belirlenmesi ve biyokimyasal parametrelerin eğri altı alanlarının (Area Under Curve=AUC) belirlenmesi için kullanıldı.* ROC Eğri altı alanların karşılaştırılması MedCalc 9.2.0.1(Mariakerke, Belçika) istatistik paket programı kullanıldı. Tüm istatistikî değerlendirmelerde %95 güven aralığı belirlendi ve p<0.05 (iki yönlü) değeri istatistikî olarak anlamlı kabul edildi. Dipnot*:ROC eğrisi yöntemi; 1) Testin ayırt etme gücünün belirlenmesine, 2) Çeşitli testlerin etkinliklerinin kıyaslanmasına, 3) Uygun sınır değerinbelirlenmesine, 4) Laboratuar sonuçlarının kalitesinin izlenmesine, 5) Uygulayıcının gelişiminin izlenmesine ve 6) Farklı uygulayıcıların etkinliklerinin kıyaslanmasına olanak sağlar. ROC eğrisinin oluşturulacağı koordinat sisteminin ordinatında tanı testinin gerçek pozitif değeri (duyarlılık), apsisinde ise yanlış pozitif değeri (1-özgüllük) yer alır. Tanı testi ne kadar iyi ise eğri o kadar yukarıya (yüksek duyarlılık bölgesi) ve sola (düşük 44

yanlış pozitif oranı bölgesi) doğru kayar. Yanlış değerlere sahip olmayan ideal bir testte ROC eğrisi (0,0)-(0,1)-(1,1) noktalarını birleştirmektedir. Buna karşın ROC çizimi y=x fonksiyonuna yaklaştıkça başarısız bir test ortaya çıkar. Çünkü bu testte yanlış değerlerin oranı en yükselmektedir. Bu fonksiyonun altındaki ROC eğrisine sahip test başarısızdır. Böylece, bir tanı testi için ROC altında kalan alan (eğri altı alan) etkinlik düzeyine bağlı olarak 0.50 ile 1.00 arasında değerler alabilecektir. Bu alan ne kadar büyükse, tanı testi o denli ayrım yeteneğine sahip olacaktır. Bu alan 0.975 ve daha üzerinde ise mükemmel sayılmaktadır. ROC çözümlemesi kantitatif verilerin elde edildiği testlerin tanımlanabilmesi için matematiksel yaklaşımları belirleyerek farklı klinik durumlarda uygulanan tanı testlerini bütünüyle değerlendiren bir yöntemdir. Başarılı tanı testinin performansının tanımlayarak yeni bir tanı testinin gelişimini de açıklar. Uygulamada karışık (hasta/sağlam) olgular ele alınarak, tanıları belirlenir ve iki ayrı grup meydana getirirler. Mümkün olabilecek tüm sınır değer düzeyleri için hesaplanan duyarlılık ve 1-özgüllük çakışım noktaları yani, DUYARLILIK= f (1-ÖZGÜLLÜK) fonksiyonu "ROC EĞRİSİNİ" meydana getirir. Testin performansı ve tanı sonucunun doğruluğu, testinin özgün oranları ve hastalığın prevalansına bağlıdır. Tarama konumlarında özellikle sağlamların belirlenmesi söz konusu olduğunda testin "NPD"önem kazanır. NPD'-nin büyümesi için yanlış negatiflerin oranı azalmalı yani testin duyarlılığı büyümelidir. Buna karşılık tanıda, hastalığın varlığının doğrulanması gerekir, dolayısıyla PPD önem kazanır. Bu yanlış pozitiflerin oranı azaltılarak sağlanabilir. Uygun bir tedavisi olan ve hasta olmayanlara (YP) boşuna uygulandığında ağır sonuçlar getirmeyen hastalık tanısına yönelik testlerde DUYARLILIK YÜKSEK tutulmalıdır. Buna karşın, daha az ağır sonuçlara sahip hastalıklarda hele yanlış pozitiflerin boşuna tedavisi ağır yan etkilere sahip ise ÖZGÜLLÜK YÜKSEK tutulmalıdır. Pozitiflik eşiğinin düşük olduğu durumlarda, testin duyarlılığı çok yüksek olacak, ancak çok sayıda yanlış pozitif elde edilecektir. Eşik yükseldikçe özgüllük yükselecek yanlış pozitifler azalacak, buna karşılık yanlış negatifler artacak ve böylece tedaviye alınmamış hastalar ortaya çıkacaktır. 45

BULGULAR Kliniğimiz poliklinik, servis ve acil servisine Aralık 2006-Ağustos 2007 tarihleri arasında başvuran ve plevral efüzyon tespit edilen ardışık 161 hastaya torasentez uygulandı. 11 (%6) hastaya yapılan ileri incelemelere rağmen kesin tanı konulamaması, 7 (%4) hastanın mikst tanısının olması (3 hasta akciğer kanseri+kky, 1 hasta post kardiyak hasar sendromu+kky, 1 hasta parapnömonik efüzyon+kky,1 hasta tüberküloz plörezi+kky,1 hasta diyalize sekonder efüzyon+kky), 7 (%4) hasta ampiyem tanısı alması, 4 (%2) hastanın da laboratuar verilerinin eksik olması nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. Kalan 133 hastanın verileri değerlendirildi. Transüdatif plevral sıvı tespit edilen 54 hastanın 51 ine kalp yetmezliği, 2 sine karaciğer sirozu, 1 ine nefrotik sendrom tanısı konuldu. Eksüdatif sıvı tespit edilen 79 hastanın 31 ine malignite, 31 ine tüberküloz, 10 una parapnömonik effüzyon, 4 üne pulmoner emboli,1 ine sarkoidoz, 1 ine Dressler sendromu, 1 ine diyalize sekonder plevral efüzyon tanısı konuldu(tablo 4). Hastalar kardiyak nedenli transüdatif efüzyon, nonkardiyak transüdatif efüzyon yapan nedenler ve eksüdatif efüzyon yapan nedenler olarak gruplandırıldı (Tablo-5). Tablo 4 Hastaların tanılarına göre dağılımı n (%) Transüda 54 (40) Kalp yetmezliği 51 (38) Siroz 2 (1) Hipoalbüminemi 1 (1) Eksüda 79 (60) Malignite 31 (24) Parapnömonik 10 (7) Tüberküloz plörezi 31 (24) Pulmoner Emboli 4 (3) Diğer* 3 (2) *1 hastada Diyalize sekonder, 1 hastada sarkoidoz, 1 hastada postkardiyak hasar 46

Hastaların özellikleri değerledirildiğinde; kalp yetmezliğine bağlı efüzyonlu hastalar daha ileri yaşta olup, hastalarda daha yüksek oranda diyabet hastalığı ve miyokard enfarktüsü öyküsü ve bilateral efüzyon mevcuttu(tablo-5). Tablo-5 Hastaların karakteristik özellikleri Kardiyak effüzyon Non kadiyak efüzyon P* hasta 51 82 Yaş 69(±10) 47( ± 18) <0.001 Erkek(%) 35(68) 55(67) 0.85 Bilateral 27(52.9) 6(7,3) <0.001 Miyokard enfarktüs öyküsü 7(14,3) 3(3,7) 0.04 Diabet 17(33.3) 6(7,3) <0.001 Diüretik kullanımı 22(43,1) 5(6) <0.001 Periferik ödem 35(68.6) 4(5) <0.001 Sol ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu % 44(±15) 64(± 6) <0.001 Transüdatif sıvı tespit edilen hastaların plevral sıvı protein, LDH, kolesterol seviyesi ve plevra-serum protein, LDH ve kolesterol oranları istatistiksel olarak anlamlı derecede düşüktü. Serum plevral sıvı protein ve albümin gradiyenti ve plevral sıvı ph düzeyleri anlamlı derecede yüksekti (Tablo 6). Kalp yetmezliğine bağlı efüzyonlu hastaların plevral sıvı ve serum NT-proBNP medyan değeri hem diğer transüda niteliğinde efüzyonlu hastalarınkinden hem de eksüda niteliğinde efüzyonlu hastalarınkinden (anlamlı derecede yüksek saptandı (p<0.001) (Tablo 6). 47

Tablo-6 Hasta gruplarına göre biyokimyasal sonuçların karşılaştırılması Biyokimyasal Veriler Transüda yapan nedenler Eksüda yapan nedenler p Plevral protein g/dl 2.0 (1.57 3.42) 4.9(4.5 5.3) <0.001 Plevral/serum protein oranı 0.32 (0.24 0.46) 0.67(0.60 0.73) <0.001 Plevral sıvı LDH 109 (69 158) 401(217 698) <0.001 Plevral/serum LDH oranı 0.41 (0.32 0.63) 1.98(1.14 3.25) <0.001 Plevral sıvı kolesterol 21(14 43.5) 76(59 101) <0.001 Plevral/serum kolesterol oranı 0.17 (0.08 0.30) 0.54(0.47 0.64) <0.001 Plevra ph 7.44 (7.40 7.50) 7.37(7.31 7.43) <0.001 Serum-plevral sıvı albümin gradiyenti Serum-plevral sıvı protein gradiyenti Plevra/serum bilirubin oranı 2.1 (1.9 2.4) 0.9(0.7 1.1) <0.001 4.4 (3.7 4.8) 2.3 (1.9 2.7) <0.001 0.19 (0.13 0.26) 0.20(0.13 0.31) 0.57 Plevra sıvı bilirubin 0.70 (0.50 0.90) 0.7(0.50 1.0) 0.65 NT-proBNP Kalp yetmezliği Non kardiyak Transüda Eksüdatif yapan nedenler Plevra sıvı 4468(1802 11489) 148(92 549) 189(76 378) <0.001 Serum 4687 (2006 11974) 139(88 573) 117(64 228) <0.001 Veriler medyan (çeyrek aralıklar) n (%) olarak verilmiştir, LDH; laktat dehidrogenaz, NT-proBNP; N terminal B tipi natriüretik peptid Kalp yetmezliğine bağlı plevral efüzyon tanısı konulan hastaların ekokardiyografik incelemesinde, 27(%55) hastada sol ventrikül sistolik disfonksiyonu (Ejeksiyon fraksiyonu median değeri 35(25-43), 16 (%32.7)) hastada kapak hastalığı (grade II veya III), 4 (%8) hastada sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu tespit edildi. 2(%4) hastanın ekokardiyografisi normal tespit edilirken bu hastaların plevra sıvısının transüda olması, PA akciğer grafisinde kardiyomegali bulgusu olması, diüretik tedavi ile efüzyonun gerilemesi, fizik muayenede periferik ödem, venöz dolgunluk ve S 3 Gallop ritmi gibi parametreler doğrultusunda kalp yetmezliği tanısı konuldu. Bu iki hastanın plevral sıvı NT-proBNP düzeyleri; 2517 ve 6663 ng/l, serum NT-proBNP düzeyleri; 4973 ve 4687 ng/l olarak ölçüldü. 48

Tüm hastaların plevral sıvı ve serum NT-proBNP seviyeleri oldukça yüksek oranda korelâsyon gösterdi (Spearman ın sıralama korelâsyonu:0.91; Şekil 6). ROC eğrisinde de görüldüğü gibi plevral sıvı ve serum NT-proBNP ölçümleri yüksek tanısal doğruluk oranında saptandı. (Eğri altı alan serum değeri için; 0.98 plevral sıvı değeri için; 0.97; Şekil 7). ROC eğrisi analizinden plevral sıvı ve serum değerleri için bazı sınır değerlerinde sensitivite, spesifite, negatif prediktif değerleri, pozitif prediktif değerleri ve doğruluk değerleri tanımlandı. Plevral sıvı NT-proBNP optimal sınır değeri olarak hesaplanan 925 ng/l için sensitivite % 94 (%95GA%87 97); spesifisite %95 (%95GA%88 99); serum NT-proBNP optimal sınır değeri olarak hesaplanan 1040 ng/l için sensitivite %94 (%95GA%88 96), spesifisite %97(%95GA%88 99) olarak hesaplandı (Tablo 7). Şekil- 6 Serum ve plevral sıvı NT-proBNP değerlerinin korelâsyonu Spearman s sıralama korelâsyonu:0.91(%95 GA 0,868-0,931) ölçüldü.(p<0.001)al (CI) 0.944 0.975; p,0.001).skala logaritmik hazırlanmıştır 49

Tablo 7 Çeşitli serum ve plevral sıvı NT-proBNP sınır değerlerinin kalp yetmezliğine bağlı efüzyonların tespitinde tanısal bilgileri Sensitivite Spesifisite Doğruluk NPD PPV +LR Kardiyak efüzyon (n=51) Non kardiyak Efüzyon (n=82) <614 94 (86 97) 91 (87 94) 93 (87 95) 96 (91 98) 87(81 91) 11 (6 16) 3 75 Serum <1040* 94 (88 96) 98 (94 99) 96 (91 98) 96 (92 98) 96 (90 99) 38 (14 117) 3 80 <1503 84 (78 86) 99 (95 99) 93 (88 94) 91 (87 92) 98 (90 99) 67 (15 381) 8 81 Plevral sıvı <642 96 (89 99) 87 (81 88) 89 (84 91) 97(92 99) 80 (74 82) 6 (4 7) 2 71 <925* 94 (87 97) 95 (88 99) 95 (90 97) 96 (92 98) 92 (86 96) 19 (9 34) 3 78 <1457 84 (77 87) 98 (93 99) 92 (87 94) 96 (86 99) 91 (87 92) 34 (11 120) 8 80 * Optimal sınır değeri Kısaltmalar NPD: negatif prediftif değer, PPD: pozitif prediktif değer, +LR: pozitif olasılık oranı Kalp yetmezliğine bağlı efüzyonu olan hastalıkların plevral sıvı ve serum NTproBNP medyan değerleri (çeyrek aralıklar) diğer transüdatif sıvı yapan hastalıklar ve eksüdatif efüzyon yapan hastalıkların tümünden istatistiksel olarak daha yüksek bulundu (Şekil 8). Tablo 8 Serum ve plevral sıvı NT-proBNP seviyelerinin kalp yetmezliğine bağlı efüzyonların tespitinde ve diğer biyokimyasal parametrelerin transüda-eksüda ayırımında ve sensitivite, spesifite, doğruluk, negatif prediktif değeri (NPD), pozitif prediktif değeri (PPD), pozitif olasılık oranını (+LR) göstermektedir. 50

Şekil 7 Biyokimyasal testlerin ROC eğrileri Serum ve plevral sıvı NT-proBNP, serum plevral sıvı albümin gradiyentinin(spag), serum plevral sıvı protein gradiyentinin (SPPG);plevral sıvı serum LDH oranı (P/S LDH),protein oranı(p/s PROT), plevral sıvı LDH(P-LDH) ve Plevral sıvı total kolesterol(p- KOL) seviyelerinin kalp yetmezliğine bağlı efüzyonun tanısında ROC eğrilerini göstermektedir. 51

Şekil 8 Serum ve plevral sıvı NT-proBNP seviyelerinin klinik tanılara göre box-plots grafiği Kutular medyan ve çeyrek aralıkları göstermektedir. Plevral ve serum probnp seviyeleri logaritmik skalada çizilmiştir. Yuvarlaklar ( ) ekstrem değerleri göstermektedir. 52