1 FORMÜLÜ SEREX 300 mg Film Tablet Her bir tablet, 300 mg ketiapin baza eşdeğer 345.4 mg ketiapin fumarat ve yardımcı madde olarak laktoz monohidrat ve titanyum dioksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri Ketiapin, yeni bir kimyasal grup olan dibenzotiyazepin türevi antipsikotik bir ilaçtır. Beyinde çok sayıda nörotransmiter reseptörü (serotonin 5HT 1A ve 5HT 2, dopamin D1 ve D2, histamin H 1 ve adrenerjik 1 ve 2 reseptörler) üzerinde antagonistik etki gösterir. Ketiapinin muskarinik ve benzodiazepin reseptörlerine afinitesi ise önemsiz derecededir. Farmakokinetik özellikleri Ketiapinin farmakokinetiği, önerilen klinik doz sınırları içinde lineerdir. Absorbsiyon: Ketiapin fumarat oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir ve 1.5 saat içinde zirve plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Yemeklerle birlikte alındığında biyoyararlanımında önemli bir değişiklik olmaz. Dağılım: Ketiapin tüm vücuda yaygın şekilde dağılır. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır. Metabolizma ve eliminasyon: Ketiapin eliminasyonu başlıca karaciğerde metabolizma yoluyla olur ve önerilen klinik dozlarda ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 6 saattir ve çoklu dozlamada ortalama 2 gün içinde kararlı durum konsantrasyonlarına erişilmesi beklenir. Metabolizmasında sitokrom P450 3A4 izoenziminin rolü bulunduğu bildirilmiştir. Metabolitleri inaktiftir. Tek doz oral 14 C-ketiapin uygulamasından sonra, uygulanan dozun % 1 den azı değişmemiş ilaç olarak atılmıştır. Dozun yaklaşık olarak %73 ü idrarda ve % 20 si feçesde bulunmuştur. Özel hasta gruplarında farmakokinetik Yaş: Ketiapinin oral klerensi yaşlılarda ( 65 yıl) gençlere göre % 40 azalmış olduğundan doz ayarlaması gerekebilir. Böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi:10-30 ml/dak./1.73 m 2 ) ortalama klerens normal bireylere göre % 25 düşük bulunmuştur. Ancak bu hastalarda plazma ketiapin konsantrasyonları, normal bireylerde görülen konsantrasyon sınırları içinde olduğundan doz ayarlaması gerekli değildir. Karaciğer yetmezliği: Ketiapin karaciğerde yaygın şekilde metabolize edildiğinden, karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda plazma düzeyleri yüksek olabilir ve doz ayarlaması gerekebilir. ENDİKASYONLARI Ketiapin şizofreni tedavisinde ve bipolar bozuklukların eşlik ettiği mani ataklarının tedavisinde endikedir.
2 KONTRENDİKASYONLARI Serex, içerdiği herhangi bir maddeye aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında serebrovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm vb. nedenlerle ölüm riskinin artışına neden olma olasılığı taşımaktadır. Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Nöroleptik Malign Sendrom (NMS): Antipsikotik ilaçların uygulanması ile bazen Nöroleptik Malign Sendrom olarak adlandırılan belirtilerin ortaya çıkabileceği bildirilmiştir. NMS nin klinik belirtileri; hiperpireksi, kas sertliği, mental durum değişikliği ve otonomik instabilite (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diyaforez ve kardiyak ritim bozukluğu) dir. Ayrıca kreatin fosfokinazda yükselme, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği görülebilir. Böyle bir durumla karşılaşıldığında ketiapin tedavisi durdurularak gereken tıbbi uygulamalara başlanmalıdır. Tardiv diskinezi: Diğer antipsikotik ilaçlarla olduğu gibi ketiapin ile de genellikle uzun süreli uygulamadan sonra istem dışı diskinetik hareketlerle karakterize tardiv diskinezi gelişebilir. Sendrom özellikle yaşlı kadınlar ve yaşlılarda daha sık görülmektedir. Böyle bir durumda, ilacın dozunun azaltılması veya durdurulması düşünülmelidir. Bazı hastalarda tardiv diskinezi gelişse bile ketiapin tedavisini sürdürmek gerekebilir. Hiperglisemi ve Diabet: Ketiyapin de dahil olmak üzere atipik antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda bazı durumlarda ketoasidoz ve hiperozmolar koma ile ölümün de eşlik ettiği hiperglisemi vakaları bildirilmiştir. Geri planda, şizofrenili hastalarda diabetes mellitus olasılığını arttıran ve genel populasyonda diabetes mellitus insidansını arttıran risklerin varlığı nedeniyle atipik antipsikotik kullanımı ile glukoz anomalileri arasında ilişki oldukça karmaşıktır. Bu nedenle, atipik antipsikotiklerin kullanımı ve hiperglisemi ile ilgili advers etkiler arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Buna rağmen epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotik tedavisi gören hastalarda tedavi esnasında akut hiperglisemi ile ilgili advers olayların ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Atipik antipsikotik tedavisi gören hastalarda hiperglisemi ile ilgili advers olayların görülme riski kesin olarak bilinmemektedir. Kesin diabetes mellitus teşhisi koyulmuş atipik antipsikotik tedavisi gören hastalar, glukoz tablosundaki kötüleşmeye karşı düzenli olarak izlenmelidir. Atipik antipsikotikler ile tedaviye başlayacak, diabetes mellitus için risk faktörü taşıyan hastalar ise (ör: obezite, ailesinde diabet öyküsü olanlar) tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak tokluk kan glukozu testinden geçmelidirler. Atipik antipsikotik tedavisi gören her hasta, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik gibi hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Bazı durumlarda, hiperglisemi
3 tablosu atipik antipsikotik tedavisinin kesilmesi ile kaybolmuştur; fakat, bazı hastalarda, sebep olan ilacın kesilmesine reğmen anti-diabetik tedaviye devam edilmesi gerekmiştir. Ortostatik hipotansiyon: Ketiapin, özellikle tedavi başlangıcındaki doz artırım sürecinde baş dönmesi, taşikardi ve bazı hastalarda senkopun eşlik ettiği hipotansiyona sebep olabilir ve bu durum muhtemelen 1 -adrenerjik reseptörler üzerindeki antagonistik etkisine bağlıdır. Kardiyovasküler hastalık (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği ya da iletim anormalliği), serebrovasküler hastalık ya da hipotansiyona zemin hazırlayan durumlarda (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif tedavi) özellikle dikkatli olunmalıdır. Katarakt: Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında hastalarda lens değişiklikleri görülmüş fakat ketiapin ile sebep sonuç ilişkisi saptanmamıştır. Bu nedenle, tedavi başlangıcında ya da kısa bir süre sonra ve kronik tedavilerde de 6 aylık aralıklarla göz kontrolleri yapılması önerilmektedir. Nöbet: Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi ketiapin de nöbet ya da Alzheimer gibi nöbet eşiğini düşürme potansiyeli olan durumdaki hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Nöbet eşiğini düşüren durumlar 65 yaşın üstündeki popülasyonda daha çok görülebilir. Hipotiroidizm: Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda terapötik dozların üst sınırında total ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde yaklaşık % 20 oranında bir azalma görülmüştür. Genelde bu değişikliklerin klinik önemi yoktur. Hastaların büyük kısmında TSH ve TBG düzeyleri de değişmemiştir. Olguların hemen tümünde ketiapin tedavisinin durdurulması ile tedavi süresinden bağımsız olarak değerler normale dönmüştür. Kolesterol ve trigliserid yükselmeleri: Üç-altı hafta süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda kolesterol ve trigliserid değerlerinin ketiapin tedavisi ile hafif yükseldiği buna karşılık plasebo grubunda hafif düşüşler olduğu bildirilmiştir. Bu değişiklikler ketiapin uygulanan hastaların vücut ağırlıklarında görülen artışlarla çok az ilişkilidir. Transaminaz yükselmeleri: Serum transaminazlarında (başlıca ALT) asemptomatik, geçici ve geri dönüşlü yükselmeler bildirilmiştir. Bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde ortaya çıkmış ve tedavi sürerken çalışma öncesi düzeylere geri dönmüştür. Vücut ısısının regülasyonu: Ketiapin ile bildirilmemiş olmakla beraber, antipsikotik ilaçlarla vücudun ısısını azaltma yeteneği bozulabilir. Vücut ısısının yükselmesine katkıda bulunacak durumlarda (ağır egzersiz, aşırı sıcakta bulunma, eşzamanlı antikolinerjik ilaç alımı ya da dehidratasyon) ketiapin dikkatle uygulanmalıdır. Depresyonun kötüleşmesi veya İntihar riski: Majör depresif bozukluğu (MDD) olan hem erişkin hem de pediyatrik hastalarda, antidepresan ilaç alınsa da alınmasa da, depresyon durumu ağırlaşabilir ve/veya intihara teşebbüs veya intihara eğilim ortaya çıkabilir; veya beklenmeyen davranış bozuklukları görülebilir ve bu risk hastalık belirtilerinde anlamlı bir azalma olana kadar devam edebilir. İntihar, depresyon ve diğer bazı psikiyatrik bozukluklarda bilinen bir risktir ve bizzat bu bozukluklar intiharın en güçlü belirtileridir. Bazı hastalarda tedavinin ilk dönemlerinde antidepresanların depresyonun ağırlaşmasında veya intihara eğilim oluşmasında rolü olabileceğinden uzun süre kuşku duyulmuştur. Antidepresanlar (SSRI lar ve diğerleri) üzerine plasebo ile yapılan kısa-dönem havuzlanmış çalışmalar, majör depresif bozukluğu (MDD) ve başka psikiyatrik rahatsızlığı olan çocuklarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde (18-24 yaş) bu ilaçların
4 intihar düşüncesini ve intihara eğilim riskini arttırdığını göstermiştir. Plasebo ile antidepresanların karşılaştırıldığı kısa-dönem çalışmalarda, 24 yaşın üzerindeki erişkinlerde intihara eğilim riskinde bir artış görülmemiştir; 65 yaş ve üzerindeki erişkinlerde ise plaseboya kıyasla antidepresanlarla bu riskte azalma görülmüştür. MDD, obsesif kompulsif bozukluk (OKB/OCD) veya diğer psikiyatrik bozukluğu olan çocuk ve ergen hastalarla yapılan plasebo-kontrollü çalışmaların analizleri, 4400 hasta üzerinde 9 antidepresan ile yapılmış toplam 24 kısa-dönem çalışmayı kapsamıştır. MDD veya diğer psikiyatrik bozukluğu bulunan erişkinlerle yapılan plasebo-kontrollü çalışmaların analizleri toplam olarak 77000 hasta üzerinde 11 antidepresan ile yapılmış toplam 295 kısa-dönem çalışmayı (ortalama süre 2 ay) kapsamıştır. İlaçlar arasında intihara eğilim riski açısından büyük bir değişkenlik mevcuttur, fakat yapılan tüm ilaç çalışmalarında, genç hastalarda intihar eğilimi genel olarak daha yüksektir. Özellikle MDD olmak üzere, farklı endikasyonlarda mutlak intihara eğilim riski açısından fark vardır. Ne varki, risk farklılıkları (ilaç - plasebo), aynı yaş gruplarında ve endikasyonlarda nispeten sabittir. Bu risk farklılıkları (tedavi edilen her 1000 hastada, intihar eğilimi vakalarındaki ilaç-plasebo farkı) Tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1 Yaş Aralığı Tedavi Edilen Her 1000 Hastada, İntihar Eğilimi Vakalarındaki İlaç-Plasebo Farkı Plaseboya kıyasla artış <18 14 vaka 18 24 5 vaka Plaseboya kıyasla azalma 25 64 1 vaka >65 6 vaka Pediyatrik çalışmalarda intihar vakası görülmemiştir. Erişkinlerle yapılan çalışmalarda intihar vakaları olmuştur, fakat bunların sayısı ilacın intihar üzerine etkileri konusunda bir sonuca varmaya yetecek önemi taşımamaktadır. Ne varki uzun süreli -örneğin birkaç ay- kullanımda ortaya çıkabilecek intihar eğilimi riski bilinmemektedir. Buna rağmen, depresyonlu erişkinlerle yapılan plasebo-kontrollü idame çalışmalarında, antidepresan kullanımının nüksü geciktirebileceğine dair yeterli kanıt bulunmuştur. Her ne endikasyon için olursa olsun, antidepresan tedavisi gören bütün hastalar, klinik tablonun ağırlaşması, intihar eğilimi, ve beklenmedik davranış bozuklukları açısından, özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç ayı boyunca, veya dozlamada değişiklik yapıldığı dönemlerde yakından takip edilmelidir.
5 Majör depresif bozukluk veya psikiyatrik/ psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören erişkin ve pediyatrik hastalarda; anksiyete, ajitasyon, panik atak, insomnia, iritabilite, düşmanlık, agresiflik, impulsivite, akatizi (psikomotor hareketlilik), hipomani ve mani gibi semptomlar bildirilmiştir. Bu gibi semptomlar ile depresyonun ağırlaşması ve/veya intihar uyaranları arasında resmen bir bağlantı olmasa da, bu semptomların intihar eğiliminin ortaya çıkmasına neden olan prekürsörler (tetikleyiciler) olduğu konusunda bir endişe vardır. Depresyonu sürekli kötüye giden hastalarda veya ani ortaya çıkan intahar eğilimlerinde veya depresyonun kötüleşmesinin veya intihar eğiliminin belirtisi olabilecek semptomların varlığında, özellikle de bu semptomlar ciddiyse, hastalığın başlangıcında aniden ortaya çıkmışsa veya hastanın gösterdiği diğer semptomlardan farklıysa ilaç kesilmesi de dahil olmak üzere, terapi rejiminin değiştirilmesi dikkate alınmalıdır. Majör depresif bozukluk veya psikiyatrik/ psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören hastaların aileleri ve bakıcıları, hastalarda intihar eğilimi kadar ajitasyon, iritabilite, olağan dışı davranışlar ve yukarda sözedilen diğer semptomların gözlenmesine ve bu gibi durumların doktora bildirilmesine özen göstermelidirler. Bu gözlemler aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri de içermelidir. Dozaşımı riskini azaltmak için hasta uyumuna paralel olarak Ketiyapin tabletleri en düşük miktarda reçete edilmelidir. Bipolar bozukluğu olan hastaların izlenmesi: Majör depresif bir epizod bipolar bozukluğun ilk göstergesi olabilir. Yaygın olarak (her ne kadar kontrollü çalışmalarla ispatlanmış olmasa da) böyle bir epizodun tek başına bir antidepresan ile tedavi edilmesinin, bipolar bozukluğu olan hastada karışık/mani epizodlarının görülme olasılığını arttıracağına inanılmıştır. Yukarıda bahsedilen semptomların bu gibi bir dönüşüme neden olup olmadığı bilinmemektedir. Fakat, bir antidepresan ile tedaviye başlamadan önce depresif semptomlar gösteren hastalar bipolar bozukluk riskine karşı iyi bir incelemeden geçirilmelidir; bu tip bir incelemede, ailenin intihar, bipolar bozukluk ve depresyon geçmişi de dahil olmak üzere hastanın ayrıntılı psikiyatrik geçmişi araştırılmalıdır. Serex kullanımının, erişkinlerdeki bipolar depresyonların tedavisinde onaylandığı unutulmamalıdır. Disfaji: Antipsikotik ilaç kullanımı özofageal dismotilite ve aspirasyon ile ilişkili bulunmuştur. Aspirasyon pnömonisi, yaşlı hastalar ve özellikle ilerlemiş Alzheimer bulunanlarda yaygın bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Pediatrik kullanımı: Ketiapinin çocuklarda etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Geriatrik kullanımı: Yapılan klinik çalışmalarda, ketiapinin tolerebilitesi yaşlı ve gençlerde benzer bulunmuştur. Yine de, yaşlılarda klerensi azaltabilecek, ketiapine farmakodinamik cevabı artırabilecek ya da toleransın azalmasına neden olabilecek faktörler bulunabilir. Bu nedenle geriatrik hastalarda tedaviye düşük dozla başlanmalı, doz artırımı daha yavaş yapılmalı ve tedavi başlangıcında hasta dikkatle izlenmelidir.
6 Gebelik ve Laktasyonda Kullanım: Gebelikte kullanımı: Gebelik kategorisi C dir. Ketiapin hamilelikte ancak anne için yararı, fetus üzerine potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır. Emziren annelerde kullanımı: Ketiapinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ketiapin uygulanan kadınların emzirmeyi durdurmaları önerilir. Araç ve makina kullanımı: Ketiapin somnolansa neden olabileceğinden hastalar, tehlikeli makinelerin ve motorlu araçların kullanılmaması konusunda uyarılmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda ketiapin kullanımı ile bağlantılı olarak en yaygın (insidans %5 ya da üstünde) ve plaseboya oranla en az 2 kat görülen yan etkiler; baş dönmesi (%10), postural hipotansiyon (%7), ağız kuruluğu (%7) ve dispepsi (%6) dir. Hastaların %1 veya daha fazlasında rastlanan ve ketiapin verilen hastalarda plasebo verilenlere göre daha sık gözlenen yan etkiler aşağıda vücut sistemlerine göre sınıflandırılmaktadır. Tüm vücut: Baş ağrısı, asteni, karın ağrısı, sırt ağrısı, ateş Sinir sistemi: Somnolans, baş dönmesi, anksiyete, sersemlik Sindirim sistemi: Konstipasyon, ağız kuruluğu, dispepsi, iştahsızlık, karın ağrısı Kardiyovasküler sistem: Postural hipotansiyon, taşikardi, çarpıntı Metabolik ve beslenme bozuklukları: Kilo alma, SGPT ve SGOT artışı Deri ve yumuşak doku: Döküntü Hematolojik: Lökopeni Solunum sistemi: Rinit, farenjit, öksürük, dispne Özel duyular: Kulak ağrısı Ketiapinin beş sabit dozunun (75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg ve 750 mg/gün) plasebo ile karşılaştırıldığı bir çalışmada doza bağımlı yan etkilerin; dispepsi, karın ağrısı ve kilo alma olduğu belirlenmiştir. Yine ketiapinin 5 sabit dozunun ( 75,150, 300, 600 ve 750 mg/gün) karşılaştırıldığı 6 haftalık bir çalışmadan elde edilen verilerde de tedavi ya da doza bağlı ekstrapiramidal semptomlar (EPS) bulunmadığı kanıtlanmıştır. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İn vitro enzim inhibisyon verilerine göre ketiapin ve metabolitlerinin sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 enzimlerinin aracı olduğu in vivo metabolizma üzerindeki inhibitör etkinlikleri çok zayıftır. Ketiapinin oral klerensi prototip sitokrom P450 3A4 indükleyicisi fenitoin tarafından artırılır ve prototip sitokrom P450 3A4 inhibitörü ketokonazol tarafından azaltılır. Ketiapin oral klerensi nonspesifik enzim inhibitörü simetidin tarafından inhibe edilmemiştir.
7 Fenitoin: Ketiapin (günde 3 kez 250 mg ) ile fenitoinin (günde 3 kez 100 mg) eşzamanlı uygulaması ketiapinin ortalama oral klerensini 5 kat artırmıştır. Ketiapin ile fenitoin ya da diğer hepatik enzim indükleyicilerinin (karbamazepin, barbitüratlar, rifampin, glukokortikoidler) uygulandığı hastalarda ketiapin dozlarının artırılması gerekebilir. Divalproex: Ketiapin (günde 2 kez 150 mg) ile divalproexin (günde 2 kez 500 mg) eşzamanlı uygulanması, emilim miktarını veya ortalama oral klerensini etkilemeksizin Serex in kararlı durumdaki ortalama maksimum plazma konsantrasyonunda %17 oranında bir artışa neden olmuştur. Divalproex (günde 2 kez 500 mg) ile ketiapin (günde 2 kez 150 mg) eşzamanlı uygulandığı zaman, kararlı durumdaki toplam ve serbest valproik asidin ortalama maksimum konsantrasyonu ve emilim miktarı %10-12 oranında azalmıştır. ketiyapin varlığında (günde 2 kez 150 mg), valproik asidin (günde 2 kez 500 mg divalproex şeklinde uygulanmıştır) ortalama oral klerensinde %11 oranında bir düşüş olmuştur. Değişimler anlamlı bulunmamıştır. Tioridazin: Tioridazin (günde 2 kez 200 mg) de ketiapinin (günde 2 kez 300 mg) oral klerensini %65 artırmıştır. P450 3A inhibitörleri: Güçlü bir sitokrom P450 3A inhibitörü olan ketokonazolun (4 gün süreyle günde bir kez 200mg) eşzamanlı uygulaması ketiapinin oral klerensini %84 düşürmüş ve zirve plazma konsantrasyonlarında % 335 artışa neden olmuştur. Ketiapin ile ketokonazol ve/veya diğer sitokrom P450 3A inhibitörleri (örneğin: itrakonazol, fluonazol ve eritromisin) birlikte uygulandığı hastalarda dikkatli olmak gerekir. Floksetin, imipramin, haloperidol ve risperidon: Floksetin (günde bir kez 60 mg), imipramin (günde 2 kez 75 mg), haloperidol (günde 2 kez 7.5 mg) ya da risperidon (günde 2 kez 3 mg) ile eşzamanlı uygulanması, ketiapinin (günde 2 kez 300 mg) kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir. Lorazepam: Lorazepamın (tek doz 2 mg) ortalama oral klerensi, günde 3 kez 250 mg ketiapin uygulanması ile %20 azalmıştır. Lityum: Ketiapinin (günde 3 kez 250 mg) lityum ile eşzamanlı uygulanmasının lityumun kararlıdurum farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Antipirin: Ketiapinin 750 mg/gün e varan (günde 3 kez) çoklu dozlarının uygulanması, antipirinin klerensi ya da antipirin metabolitlerinin idrardaki seviyelerini etkilememiştir. Diğer: Ketiapinin primer santral sinir sistemi etkileri gözönüne alınarak, diğer santral etkili ilaçlar ve alkol ile eşzamanlı olarak çok dikkatle uygulanmalıdır. Ketiapin levodopa ve dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Hipotansiyonu indükleyebileceği için de bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir. Ketiyapinin besinlerle alınması, Cmax ve EAA değerlerinde, sırasıyla %25 ve % 15 oranında olmak üzere biyoyararlanımında gözardı edilebilecek oranda bir düşüşe neden olmuştur. Alkol: Ketiyapin kullanılırken alkollü içeceklerden uzak durulmalıdır.
8 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Ketiapin aç veya tok karnına, günde 2 ya da 3 kez alınabilir. Hekim tarafından başka şekilde önerilmedi ise mutad dozları aşağıdaki gibidir. Şizofreni Tedavisi: Tedaviye günde 2 kez 25 mg ile başlanmalı, hastanın toleransına göre ikinci ve üçüncü günlerde, günde 2 ya da 3 kez 25-50 mg lık artışlarla 4. gün, günde 2 ya da 3 e bölünmüş olarak uygulanan 300-400 mg/gün hedef doz sınırlarına erişilmelidir. Bu örnek tedavi şemasına göre alınacak toplam günlük dozlar: 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg, 4. gün 300 mg dır. Eğer endike ise, daha ileri doz ayarlamaları genelde en az 2 gün aralıklarla yapılmalıdır; çünkü ketiapin için kararlı duruma ulaşma süresi yaklaşık 1-2 gündür. Doz ayarlaması gerekirse, dozun günde 2 kez 25-50 mg olarak artırılması/düşürülmesi önerilir. Klinik çalışmalarda ketiapinin 150-750 mg/gün dozlarda etkili olduğu saptanmış, 800 mg/gün ün üstündeki dozların güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Bipolar bozukluklara eşlik eden mani ataklarının tedavisinde: Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar; 1.gün 100 mg, 2.gün 200 mg, 3. gün 300 mg, 4.gün 400 mg dır. Dozun 800 mg a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg ı aşmamalıdır. Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak, günlük doz 200-800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle 400-800 mg arasındadır. İdame tedavisi: Ketiapin uygulanan hastada ne kadar süreyle bu tedavinin devam etmesi gerektiği konusunda kesin bir cevap bulunmamakla beraber, remisyonu sürdürmek için gereken en düşük dozda tedaviye devam edilmesi önerilir. Tedavinin daha önce durdurulduğu hastalarda tekrar başlaması: Ketiapin uygulamasına bir haftadan kısa bir süre ara verilen hastalarda tedaviye tekrar başlanırken titrasyon gerekmediği ve idame dozu ile başlanabileceği bildirilmiştir. Tedaviye bir haftadan daha uzun süre ara verilmiş hastalarda ilaca tekrar başlanırken ilk titrasyon şeması izlenmelidir. Diğer antipsikotiklerden ketiapine geçiş: Şizofrenili hastaların diğer antipsikotiklerden ketiapine geçişi ya da diğer antipsikotikler ile eşzamanlı uygulaması konusunun spesifik olarak ele alındığı sistemli şekilde toplanmış veriler yoktur. Şizofrenili bazı hastalarda önceki antipsikotik tedavinin birden durdurulması kabul edilebilirse de, diğerleri için tedricen durdurulması daha uygun olabilir. Tüm olgularda antipsikotik tedavinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Şizofrenili hastaları depo antipsikotiklerden ketiapine geçirirken, eğer tıbbi yönden uygun ise, ketiapin tedavisine şemadaki bir sonraki enjeksiyon zamanında başlanmalıdır. Özel hasta gruplarında kullanımı: Yaşlılarda, genel durumu bozuk hastalarda ve hipotansif reaksiyon eğilimi bulunanlarda doz artırımının daha yavaş ve hedeflenen dozun daha düşük olması önerilmektedir. Bu tür hastalarda endike olduğu durumlarda, doz artırımı da dikkatle yapılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde günlük 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur. Karaciğer yetmezliği: Tedaviye 25 mg/gün ile başlanmalıdır. Bu doz, hastanın cevabı ve toleransına bağlı olarak, günde 25-50 mg lık artışlarla etkili doza ulaşılana kadar yükseltilir.
9 DOZ AŞIMI Ketiapinin akut yüksek dozları ile deneyim klinik veri tabanında tahminen 1200-9600 mg arasında değişen dozlarla sınırlıdır ve fatal vaka yoktur. Genelde bildirilen belirti ve bulgular ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyku hali, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) artması şeklindedir. Akut doz aşımı durumunda hava yolu açık tutulmalı, yeterli oksijen ve ventilasyon sağlanmalıdır. Gastrik lavaj (eğer hastanın şuuru kapalıysa, intübasyondan sonra) ve bir laksatif ile birlikte aktif kömür uygulaması düşünülmelidir. Ayrıca kardiyovasküler sistem derhal takibe alınmalı ve aritmi riski nedeniyle devamlı elektrokardiyografik izlemeye başlanmalıdır. Eğer antiaritmik tedavi uygulanacak ise; disopiramid, prokainamid ve kinidin verilmesinin teorik olarak ilave QT- uzatıcı etki riski vardır. Benzer olarak, bretiliumun alfa-adrenerjik bloker etkinliği ketiapininkine eklenerek ciddi hipotansiyona yol açabileceği beklenebilir. Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı durumunda, intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemler ile tedavi uygulanmalıdır (epinefrin ve dopamin kullanılmamalıdır, çünkü ketiapin ile indüklenmiş alfa blokaj durumunda beta-stimülasyon sonucu hipotansiyon kötüleşebilir). Şiddetli ekstrapiramidal semptomların bulunduğu durumlarda antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Çoklu ilaç ihtimali de düşünülmelidir. SAKLAMA KOŞULLARI Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ SEREX 300 mg film tablet, 30 ve 60 tabletlik blister ambalajlarda bulunur. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ SEREX 25 mg film tablet SEREX 100 mg film tablet SEREX 200 mg film tablet Reçete ile satılır. Ruhsat sahibinin isim ve adresi: Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Gayrettepe/İstanbul Ruhsat tarih ve no: 31.12.2009 223/10 Üretim yerinin isim ve adresi: Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Yenibosna/İstanbul Prospektüs onay tarihi: 31.12.2009