KALITSAL PLATELET HASTALIKLARINA YAKLAŞIM

KALITSAL PLATELET HASTALIKLARINA YAKLAŞIM Dr. Ülker Koçak Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı

TROMBOSİT OLUŞUMU

Hücre organelleri-yüzey bağlantılı kanallar-granüller

Trombosit reseptörleri

TANIM Kalıtsal trombosit hastalıkları dolaşan trombositlerin sayı, fonksiyon veya her ikisini birden etkileyen bozukluklardır

SIKLIK Kesin bilinmiyor Alman-Avusturya-İsveç pediatrik merkezler 2/10 6 Kanada da 2004 ten beri toplanan 577 olgu Mukokütanöz kanamayla gelen hastalarda trombosit fonksiyon bozuklukları VWH kadar sık Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975-983

KALITIM Otozomal dominant (MYH9 ilişkili bozukluklar, Quebec platelet bozukluğu) Otozomal resesif (membran reseptörlerinde azlık veya yokluk) X e bağlı (WAS, X e bağlı trombositopeni) Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975-983

KLİNİK Peteşi, purpura, ekimoz Epistaksis Gastrointestinal kanama Menoraji Nadiren intrakraniyal kanama veya hemartroz

TANI YÖNTEMLERİ 1. Ayrıntılı tıbbi, kanama (PBQ) ve aile öyküsü 2. Trombosit sayısı ve morfolojisi (sayı, büyüklük, küme, granülarite) 3. Koagülasyon profili 4. Kanama zamanı, PFA-100 5. Trombosit agregasyon (ADP, epi, kollajen, risto, arakidonat, trombin) 6. Kemik iliği aspirasyonu 7. Akım sitometri (GPIb, V, IX; CD42b + CD42c/CD42a/CD32d, Alfa granül; CD62P) 8. Radyoloji, işitme testleri, göz muayenesi 9. İmmun yetmezlik araştırılması 10. Elektron mikroskopi 11. Genetik çalışmalar Bolton-Maggs PHB et al. Br J Haematol 2006; 135: 603 633.

PBQ

TANI

Kalıtsal Fonksiyon Bozuklukları 1. Adeziv protein reseptör bozuklukları 2. Solubl agonist reseptör r bozuklukları 3. Platelet granül l bozuklukları 4. Sinyal iletim yolu bozuklukları 5. Hücresel H iskelet bozuklukları 6. Membran fosfolipid bozuklukları Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975 983.

Glanzman trombastenisi Kalitatif trombosit hastalıklar klarının n prototipidir dir,, 1918 Platelet sayı ve morfolojisi normal PMGP IIb/IIIa nın n (fibrinojen reseptörü) ) parsiyel veya tam yokluğu u (3( 3 farklı pattern) Araplar, Irak yahudileri, Fransız çingeneleri, Güney Hindistan da da sıks Yaşam amı tehdit edici kanamalar

TROMBOSİT AGREGASYON

Bernard Soulier Sendromu 1948 - Dr. Bernard ve Dr. Soulier Plateletler büyük ve garip şekilli, sayısı az PMGPIb, V ve IX yokluğuyla vwf bağlanması ve kollajene adezyon olmaz Peteşi/purpura, burun, dişeti kanamaları, menoraji, GİS kanaması ve hematüri

TROMBOSİT AGREGASYON

Kalıtsal Fonksiyon Bozuklukları 1. Adeziv protein reseptör bozuklukları 2. Solubl agonist reseptör bozuklukları 3. Platelet granül l bozuklukları 4. Sinyal iletim yolu bozuklukları 5. Hücresel H iskelet bozuklukları 6. Membran fosfolipid bozuklukları Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975 983.

Platelet reseptör ve sinyal iletim yol bozuklukları Normal sayı ve morfoloji Bir veya daha fazla agoniste primer agregasyonda azalma Genellikle tüm agonistlere sekonder agregasyonda yokluk

Kalıtsal Fonksiyon Bozuklukları 1. Adeziv protein reseptör bozuklukları 2. Solubl agonist reseptör r bozuklukları 3. Platelet granül bozuklukları 4. Sinyal iletim yolu bozuklukları 5. Hücresel H iskelet bozuklukları 6. Membran fosfolipid bozuklukları Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975 983.

Dens Granül Eksikliği İzole Sendrom özelliği Hermansky-Pudlak sendromu CHS WAS TAR Ehlers-Danlos

İzole Dens Granül Eksikliği MK ve plateletlerde elektron mikroskopide dens granül l yokluğu Hafif/orta dereceli kanama bozukluğu Zayıf f agonistlerle (ADP, agregasyon ikinci eğrisi e oluşmaz ADP, epinefrin ve serotonin)

Hermansky-Pudlak Sendromu Okulokütanöz albinizm Büyük ve garip şekilli plateletler Kİ makrofajlarında seroid birikimi Erken çocukluk döneminde kolay morarma, epistaksis, diş çekimi sonrası kanama, menoraji Gronskov K et al. Orphan J Rare Dis 2007; 2: 43 Hurford MT et al. Int J Clin Exp Pathol 2008; 1, 550-554.

Chediak Higashi Sendromu Kaya Z et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 1136-9.

Gri Trombosit Sendromu Trombositopeni (25.000-150.000/mm 3 ) Bain B et al. Am J Hematol 2011; 86: 1027. Islam S et al. Br J Haematol 2011;152:1.

Paris-Trousseau Sendromu OD geçişli - 11q da delesyon Plateletlerde kırmızı, dev granüller, kemik iliğinde mikromegakaryositlerde artma ile dismegakaryopoezis Kardiyak anomaliler, mental retardasyon, fasial dismorfizm, klinodaktili ve pilor stenozu Grossfeld PD et al. Am J Med Genet A 2004; 129: 51-61.

11 yaş kız Preop değerlendirmede trombositopeni Öyküde epistaxis, konuşmada gecikme Fİ de boy kısalığı, dismorfik yüz Sensorinöral işitme kaybı, hafif MR Trombosit sayısı: 10000-30.000 mm 3 MPV yüksek

Quebec Platelet Sendromu Otozomal dominant geçişli, çok nadir granül içinde FV düşük, plazmada normal upa fazlalığı plazmin aktivasyonu fibrinolizis Diamandis M et al. Blood Coagul Fibrinol 2008; 19: 109-119.

Kalıtsal Fonksiyon Bozuklukları 1. Adeziv protein reseptör bozuklukları 2. Solubl agonist reseptör r bozuklukları 3. Platelet granül bozuklukları 4. Sinyal iletim yolu bozuklukları 5. Hücresel iskelet bozuklukları 6. Membran fosfolipid bozuklukları Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975 983.

MYH9 İlişkili Bozukluklar Althaus K et al. Transfus Med Hemother 2010; 37: 260-267. Bolton-Maggs PHB et al. Br J Haematol 2006; 135: 603 633.

Kalıtsal Fonksiyon Bozuklukları 1. Adeziv protein reseptör bozuklukları 2. Solubl agonist reseptör r bozuklukları 3. Platelet granül bozuklukları 4. Sinyal iletim yolu bozuklukları 5. Hücresel iskelet bozuklukları 6. Membran fosfolipid bozuklukları Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975 983.

Scott Sendromu İlk kez 1979 da tanımlanmış, OR 3 olgu Platelet yüzeyinde tenaz ve protrombinaz aktivitesi artırılamaz (negatif şarjlı FL az ve aktive plateletlerde mikrovezikül oluşumu az) Hastalar invaziv işlemler sonrası kanar Flow; Aktive plateletlerde PS olmadığı için daha az annexin V bağlar Bolton-Maggs PHB et al. Br J Haematol 2006; 135: 603 633.

KALITSAL TROMBOSİTOPENİLER Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975 983.

BÜYÜK PLATELETLER Bernard-Solier sendromu* DiGeorge/velokardiyofasial sendrom Platelet tip von Willebrand hastalığı ığı* Gri platelet sendromu* ARC sendromu MYH9 ilişkili sendromlar* Talassemi ile birlikte olan X e X e bağlı trombositopeni Paris-Trousseau Trousseau-Jacobsen sendromu Benign Akdeniz makrotrombositopeni Trombositopeni ile birlikte diseritropoetik anemi

BÜYÜK PLATELETLER Balduini CL et al. Br J Haematol 2011; 154: 161-174.

Platelet tip (Pseudo) VWH Hafif trombositopeni, hafif-orta kanamalar KZ uzun HMW vwf multimerlerinde azalma Tip2B ye çok benzer PseudovWH da spontan agregasyon olur; tedavi farklı olduğu için ayırım çok önemli; faktör veya DDAVP pseudo tipte trombositopeninin kötüleşmesine yol açar

KÜÇÜK PLATELETLER Wiskott -Aldrich Sendromu Ochs HD et al. J Allergy Clin Immunol 2006;117:725-38.

KÜÇÜK PLATELETLER Diseritropoezle Birlikte X-linked X Trombositopeni GATA-1 mutasyonları Mikrotrombositopeni (ve fonksiyon bozukluğu) u) ve değişken derecede anemi (diseritropoez, hemoliz bulguları) Kİ hipersellüler ler ve eritroid, myeloid displazi Moleküler ler temel: GATA-1 -/- fareler İU şiddetli anemiyle ölür

NORMAL BOYUTTA PLATELETLER Genellikle kalıtsal megakaryopoez bozukluklarıyla birlikte olduğundan KİA gerekir 1. İnfiltrasyon 2. MK sayı ve morfolojisini değerlendirmek için

CAMT (Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia) - Şiddetli trombositopeni - Kemik iliğinde inde MK azalma/yokluk - Serum TPO düzeyinde d yükseklik y (~( 30 kat) - C-mpl mutasyonları Ballmaier M et al. Br J Haematol 2009; 146, 3 16.

ATRUS SENDROMU (Amegakaryocytic Thrombocytopenia Radio adio Ulnar Synostosis) - 2000 ve 2001 de iki ailede tanımlanm mlanmış - Ön n kolun supinasyon ve pronasyonunda kısıtlk tlılığa a yol açan a an radius ve ulnada proksimal füzyon -OD - HOXA11 gen mutasyonu Bolton-Maggs PHB et al. Br J Haematol 2006; 135: 603 633.

TAR SENDROMU (Thrombocytopenia Absent Radius) Trombositopeni ve bilateral radial aplazi Ulna/humerusta kısalk salık/aplazi % 47 alt ekstremite anomalileri % 47 inek sütüs allerjisi % 23 renal anomali % 15 kardiyak anomali Fasial kapiller hemanjiom, intrakraniyal vasküler malformasyon, sensorinöral ral işitme i itme kaybı,, skolioz, komplet korpus kallosum agenezi, serebellumda hipoplazi Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975-983

Lösemiye Predispozisyon Gösteren Familial Trombositopeni Trombositopeni ve fonksiyonel bozukluk AML predispozisyonu Runx-1 mutasyonu

TEDAVİ Genel önlemler Minör ve majör hemostatik kontrol Menoraji gibi kronik kanamaların kontrolü (OKS, antifibrinolitik, IUD) Antifibrinolitik ajanlar DDAVP Trombosit transfüzyonu rfviia HKHN Hayward CPM et al. Haemophilia 2006; 12 (Supp 3): 128-136.

Güvenli Platelet Sayısı? Diş hekimliği: 10 x 10 9 /L Diş çekimi: 30 x 10 9 /L Rejyonel diş bloğu: 30 x 10 9 /L Minor cerrahi: 50 x 10 9 /L Major cerrahi : 80 x 10 9 /L Epidural: 50 x 10 9 /L KİA: Sayı düşükken de yapılır LP: 30 x 10 9 /L British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol. 2003;120:574-596.

Trombositopeni ile Giden KKİY TANI Trombositopeni Öykü, Fİ Ek bulgu yok var sendromik MPV Anormal WAS, PT, Dyser Normal (TAR, ATRUS, Familial) CAMT, Runx-1 Balduini CL et al. Haematologica 2003; 88: 582 92. Balduini CL et al. Haematologica 2004; 89: 1219 1225.

Normal Trombosit Sayısında Tanı Öykü, Fİ, Kanama skoru vwh testleri KZ, PFA-100 Normal Anormal Aggregasyon testleri Normal Anormal Nonspesifik Spesifik Hafif anomali Akkiz boz: İlaç, böbrek, karaciğer hast, MDS Akım m sitometri, e-mikroskopi, e mutasyon analizi Israels SJ et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56: 975-983