Anti-EGFR Ajanların Yan Etki Yönetimi Dr. Sevcan ATAY Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Hastanesi Onkoloji Hemşireliği Derneği sevcanatay@hotmail.com
Kanser Tedavileri Sitotoksik Tedaviler Ağırlıklı olarak genel hücre çoğalma mekanizmalarını hedef alarak yan etkileri yüksek tümör regresyonu sağlar Moleküler hedefli tedaviler Hedeflenmiş ajanlar kanser hücresine etki ederek seçici ve normal dokulara daha az etkili bir tedavi şeklidir
Hedeflenmiş Tedaviler Monoklonal Antikorlar (MoAbs) Küçük moleküller
Hücrenin Sinyal İletim Yolları
Büyüme faktör (EGF) Hücre dışı Reseptör Hücre membranı Hücre içi Taşıyıcı proteinler = Sinyal iletim yolu Sinyali durdurma Hücre Çekirdeği Hücre Gelişimi
Monoklonal antikor reseptör Reseptör kinaz inhibitörü Monoklonal antikor ligand Genetik bilgi aktarım yolu kinaz inhibitörü Nükleid asit dizisi Oligonukleotidler çekirdek
EGFR: (EGF, (TGF- )
TKI intraselüler rol oynar X X
Antikorların Yapısı
- momab -ximab -zumab -tumab -mumab Antikorun ne kadarının fareye ait ne kadarının insana ait olduğunu ismi belirler
Monoklonal Antikorlar Jenerik Adı Ticari adı Antikorun etkilediği hücre Tümör Tipi Alemtuzumab Campath CD52 antijen B-cell kronik lenfositik lösemi Bevacizumab Avastin VEGF/VEGFR CRC, meme,akciğer Cetuximab Erbitux EGFR CRC, H&N Panitumumab Vectibix EGFR Kolorektal kanser Rituximab MabThera CD20 antigen B-cell non-hodgkin s lenfoma Trastuzumab Herceptin HER2/neu reseptör Meme
Örnek: Cetuximab o Yayılmayı, anjiyogenezi ve metastazi engeller o Apopitoz ve farklılaşmayı uyarır
EGFR eye bağlanan EGF, TGFα ya da diğer ligandlar Panitumumab Cetuximab EGFR ye bağlanan EGF nin baskılanması Bu : Hücre proliferasyonu Hücre canlılığı Anjiyogenez Metastatik yayılımı
Anti-EGFR Ajanlar o Cetuximab(Erbitux) o Panitumumab (Vectibix) o Erlotinip (Tarceva)
Anti-EGFR uygulama rehberi Cetuximab 400 mg/m 2 yükleme dozu 2 saat infüzyon İdame tedavisi 250 mg/m 2 bir saat infüzyon Buzdolabında saklanır,dondurulmaz Stabilite 8 saat (oda ısısı) 12 saat (buzdolabı) Çalkalanmamalıdır 0.22-micrometer filtre Premedikasyon: antihistamine, örn: diphenhydramine Baş boyun kanserleri Metastatik kolorektal kanserlerde
Erlotinip Lokal ileri ve metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri (NSCLC) 150 mg/gün Rezeke edilemeyen pankreas kanserinde gemsitabin ile birlikte 100mg/gün Yemekten bir saat önce ya da iki saat sonra Sigara içmeme Greyfurt ve suyu içmeme
İyi tolere edilirler Anti-EGFR Ajanların yan etkileri Dermatolojik reaksiyonlar Oküler toksisiteler Hipomagnezemi Diare
Dermatolojik reaksiyonlar Rash Ciltte kuruluk ve kaşıntı Paronoşia
İnsidansı ve Süresi Hastaların %80-90 % 5-20 grade 3 ya da 4 İlk üç hafta içinde Agero et al., 2006; Cunningham et al., 2004; Lacouture,2007). (Jean and Shah, 2008; Lenz et al., 2006; Melosky et al., 2009; Saltz et al., 2004).
Rash Fizyopatolojisi EGFR, epidermisin bazal tabakasını, saç foliküllerini ve çeşitli bağ dokularını uyarır. EGFR nin ciltteki rolü anlaşılamamıştır. Ama cilt dokusunu etkilerler.
EGFR İnhibisyonu ile ciltte gözlenen değişiklikler Muhtemel cilt reaksiyonlarının zamana göre gelişim süreci Akne benzeri döküntü Ciltte kuruma, fissürler Paronişia Haftalar
NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) Evre Grade 1 (Hafif) Grade 2 (Orta) Grade 3 (Şiddetli) Grade 4 (Çok şiddetli ) Maküler ya da papüler erupsiyon ya da eşlik eden semptomlar olmaksızın eritem Maküler ya da papüler ya da prurit ile beraber eritem ya da diğer eşlik eden semptomlar; lokalize dökülme vücudun < %50 Ciddi. Yaygın eritem ya da maküler ya da veziküler erupsiyon >%50 fazlası Yaygın soyulma,ülseratif ya da büllöz dermatit Rash
NCI-CTC ye (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) göre sınıflandırma Evre 1 (Hafif) Makülopapüler veya püstüler döküntü/eritem Asemptomatik Cetuximab kullanımı Tedaviye Devam Topikal tedavi Topikal Antibiyotik uygulaması Eritromisin krem Klindamisin % 1 krem Nadifloksasin % 1krem Metronidazol % 0.75 %1 hidrokortizon K1 vitaminli (%0.1) krem Sistemik Tedavi Profilaktik olarak kullanılmamış ise Doksisiklin veya Minosiklin kullanılması
NCI-CTC ye (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) göre sınıflandırma Evre 2 (Orta) Makülopapüler veya püstüler döküntü/eritem Semptomatik (Kaşıntılı,hassasiyet,ağrı vb) Tüm vücudun %50 sinden az alanında görülen diğer lezyonlar veya lokalize deskuamasyon Cetuximab kullanımı Tedaviye Devam Topikal tedavi % 2.5 hidrokortizon krem % 1 Klindamycin gel % 1 pimecrolimus krem Betametazon 0.01% krem veya losyon (gövdede) Sistemik Tedavi Profilaktik olarak kullanılmamış ise Doksisiklin veya Minosiklin kullanılması günde iki defa 100 mg
NCI-CTC ye (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) göre sınıflandırma Evre 3 (Şiddetli) Semptomatik, yaygın eritrodermi Tüm vücudun %50 sinden fazla alanında gözlenen maküler,papüler, veziküler erüpsiyon veya deskuamasyon Cetuximab kullanımı Ara ver (Evre2 ye gerileyene kadar) Topikal tedavi % 2.5 hidrokortizon krem % 1 Klindamycin gel % 1 pimecrolimus krem Sistemik Tedavi Profilaktik olarak kullanılmamış ise Doksisiklin veya Minosiklin kullanılması Antibiyotiklerin etkisiz kaldığı durumda izotretinoin kullanımı veya dermatolog konsültasyonu
NCI-CTC ye (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) göre sınıflandırma Evre 4 (Şiddetli) Yaygın, ülseratif veya büllöz dermatit Cetuximab kullanımı Tedaviye ara ver Tedavi Enfeksiyon açısından değerlendirme Kültür alma 14 günde iyileşmezse Dermatoloji Konsültasyonu Hospitalizasyon (Melosky et al., 2009).
Takip eden 3. hafta Takip eden 2. hafta Evre 3 Deri Reaksiyonu Yönetim (1 haftalık kullanım için) Erbitux infüzyonuna 1 hafta ara ver. Evre 2 veya altına gerileme var mı? Evet Hayır Erbitux a asağıdaki dozlarda Devam: Evre 3 reaksiyon İlk oluştuğunda: 250 mg/m2 Tedaviye 1 hafta daha ara ver 2. kez oluştuğunda: 200 mg/m2 Tedaviyi sonlandır 3. kez oluştuğunda: 150 mg/m2 4. Kez oluştuğunda: Tedaviyi sonlandır
Önlemek mi? Tedavi etmek mi?
STEPP Çalışması Amaç: Doksisiklin i reaktif mi profilaktik mi kullanalım?? Panitumumab bazlı tedavi kullanan hastalar Randomizasyon Preemptif tedavi (n=48) Reaktif tedavi (n=47) (İlk gün -1 ) Cilt nemlendiricileri (riskli bölgelere) Güneş Koruyucuları Topikal sterodiler(geceleri riskli bölgelere) Doksisiklin (100 mg 2x1) Herhangi bir zamanda, hekim tarafından gerekli görülen tüm tedaviler Primer Sonlanım: 6 haftalık tedavi süresince protokolde belirlendiği şekilde evre 2 deri reaksiyonu gelişen hastaların insidansı LDeracouture ME, et al. J Clin Oncol 2010;28:1351 1357
STEPP Çalışması DENEY KONTROL Cilt toksisiteleri %29 % 62 Grade II % 23 % 40 Grade III % 6 % 21 Doz ertelenmesi % 1 % 6
STEPP çalışması Ortalama Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) skorunda değişim (Başlangıç ile 3 ve 7. haftaların karşılaştırması % Profilaktik cilt tedavisi n=46 Reaktif cilt tedavisi n=44 Ortalama (SD) DLQI değişimi başlangıç ve 3. hafta arası puanlama 1.3 (2.6) 4.2 (5.8) Ortalama(SD) DLQI değişimi başlangıç ve 7. hafta arası punlama 2.0 (2.8) 2.6 (4.4) Profilaktik tedavi alan hastalar özellikle 2. ve 3. haftalarda QoL ta iyileşme bildirmişlerdir; ki bu dönem reaktif grupta evre 2 deri reaksiyonunun median olarak ilk oluştuğu döneme denk gelmektedir. LDeracouture ME, et al. J Clin Oncol 2010;28:1351 1357
Cilt toksisitesinde K Vitamin kullanımı: Topical K3 vitamini (menadione) erlotinib ve cetuximaba bağlı cilt toksisitesini önler. Topikal olarak aktifdir Erlotinib in insan cilt keratinositleri üzerinde yaptığı hasarı 5 kat önler Perez-Soler R, et al. ASCO 2006 (Abstract No. 3036), ASCO 2007 (Abstract No. 9124)
K1 Vitamini %0.1 krem ile Tedavi 79 mkrk hastası haftalık Cetuximab+ KT alıyor Premedikasyon: H1 antagonist ve Kortikosteroidler Üre ve %0.1 vitamin K1 içeren bir krem topikal olarak günde iki kez uygulanıyor Hastalar 12 hafta haftalık izlenmekte Ortalama cetuximab sonrası 1.2 haftada akne benzeri rash 20 hastada grade 3, 38 hastada grade 2 11 hastada grade 1 5 hastada doz azaltılması Tüm hastalarda vitamin K1 uygulamasından sonra akne benzeri döküntünün şiddetinde azalma gözleniyor Ocvirk J, et al. WCGIC 2009 (Abstract No: PD0021)
K Vitaminli krem ile reaktif yan etki yönetimi / Özet Akne-benzeri döküntü başladığında; K1 Vitamin içeren kremin günde 2 kez uygulanması Akne-benzeri döküntü görülen tüm hastalarda Vitamin K1 krem uygulandıktan sonra gradlerde düşüş ve iyileşme Median iyileşme süresi: 1.2 hafta Döküntünün 1 grad düzelme süresi: 2.3 hafta Ocvirk J, et al. WCGIC 2009 (Abstract No: PD0021)
K1 Vitaminli Krem ile Profilaksi KT+Cetuximab (1. basamak) + profilaktik Vit K (%0,1) Sadece yüze uygulanıyor (2x1) 8 hafta (n=4) Çalışmanın amacı: Yan etkiler nedeniyle Cetuximab doz azaltılması veya tedavinin kesilmesini önlemek Tedavi süresince ; topikal ve sitemin antibiyotik uygulaması YOK Cilt nemlendiricileri kullanılmamış Değerlendirme her hafta yapılıyor ve hastaların fotoğrafı çekiliyor.
K1 Vitaminli Krem ile Profilaksi Sonuç: Profilaktik olarak K1 krem uygulanan yüzde, profilaksi uygulanmayan gövdeye göre akne benzeri döküntü oluşumu azalmış ve oluşan döküntünün evresi daha düşük düzey tespit edilmiştir. Sadece bir hastada yüzde hafif derecede papül oluşmuş, tüm hastalarda gövde de hafif ve ciddi düzeyde akne benzeri döküntü oluşumu gözlenmiştir.
Vitamin K1 %0.1 krem ile profilaktik tedavi 48 hasta, mcrc (n=29 erkek, n=19 kadın) Haftalık ERBITUX + kemoterapi 1. basamakta XELOX (%47.9) XELIRI (%37.5) FOLFOX (%8.3) FOLFIRI (%6.3) Vitamin K1 krem 0.1% 2x1 yüze ve göğüse uygulanıyor 8 hafta süresince haftada bir kez takip (NCI CTC v.3.0) Ocvirk J, et al. ASCO 2010 (Abstract No. e14011), WCGIC 2010 (Abstract No. PD0016)
Sonuçlar İlk hafta:%25 grade 1 Üçüncü hafta: %64.6 grade 1, %50 grade 2 Grade 3-4 yok 9 hastaya Topikal antibiyotik 1 hastaya sistematik antibiyotik K1 kullanan hastalarda cetuximab doz azaltılması ve tedaviye ara verilmemiştir.
Profilaktik Tedavi K1 Vitamin Krem: Çalışma Tüm gradlar Grad 1 Grad 2 Grad 3/4 Hafta 1 31% 25% Hafta 3 64.6% 50% 14.6% Eski sonuçlar 85% 50% 45 60% 13 17% Ocvirk J, et al. ASCO 2010 (Abstract No. e14011), WCGIC 2010 (Abstract No. PD0016)
Topical vitamin K1 may not be effective in preventing acneiform rash during cetuximab treatment in patients with metastatic colorectal cancer. İrinotekan ve cetuximab alan önceki çalışmalardaki 40 hasta ile deney grubundaki 61 hasta karşılaştırılmış: Cetuzimab ile birlikte topikal K1 kremde başlanmış Dört hafta sonra Grade 2 rash eski grupta % 42.5 deney grubunda % 55.5 Profilaktik uygulamada yarar sağlamadığı sonuca varmışlar. Eur J Dermatol. 2013 Feb 1;23(1):77-8
Bakım ve Önlemler Onkoloji hemşireleri anahtar rol oynar Dermatolojik reaksiyonlar hem tedavinin ertelenmesine hem de azaltılmasına yol açar Bir çalışmada: %32 tedavi kesilmesi %76 tedaviye ara (Boone et al., 2007).
Önlemler Açıkta kalan bölgeleri güneşten koruma En az 30 faktörlü güneş koruyucusu kullanma Solaryumdan kaçınma Yağmur, rüzgar ve soğuk havada kalmama Cildi kurutan uygulamalardan kaçınma Temizlikte lastik eldiven kullanma Deterjanlardan uzak durma Sivilce gibi oluşumların sıkılmaması Cilde direkt parfüm uygulanmaması
o Ilık su ile duş şeklinde yıkanma ve 5 dakikayı geçirmeme o Her gün banyo yapma o ph5 nötr sabun ve şampuan o Duş sonrası nemlendirici kullanma o Alkol içeren ürünlerden kaçınma o Havluların 3-4 günde bir değiştirilmesi o Havlu ile nazik kurulama o Dikkatli traş olma o El ve ayak tırnaklarının düz kesilmesi o Pamuklu kumaşlar o Cinsel ilişki sırasında kayganlaştırıcı kullanma
Kuruluk ve kaşıntı Özellikle el ve kollarda kuruluk Parmak uçlarında ağrı ve el ve topuklarda çatlaklar Yaklaşık %35 tedaviden 2 hafta sonra Galimont-Collen et al., 2007). (Agero et al., 2006;Galimont-Collen et al., 2007).
Tedavi ve önlemler Rash için gereken önlemler Standart nemlendiricilerden kaçınma Antihistaminik,kollejen, aleovera E vitamini ve lidokain içeren kremler Enfeksiyon riski Burtness et al., 2009; (Galimont-Collen et al., 2007). (Lacouture, 2007).
Paranoşia Parmaklarda görülen yumuşak doku enfeksiyonudur. Tırnak kenarlarında inflamasyon ve kızarıklık ile karakterizedir. Hem el hem de ayakta Ağrı %15 Hasta Cilt rashlarından sonra 1-6 ay sonra (Burtness et al.,2009; Galimont-Collen et al., 2007; Viale and Sommers, 2007).
Tedavi ve Bakım Tırnakların düz ve kısa kesilmesi Uygun çorap Parmaklara basıncın önlenmesi Tırnak kenarlarında çatlaklara gümüş nitrat Akıntı varsa kültür ve uygun antibiyotik Antiseptikli (örn. polyvidon iodine) pansumanlar ya da kremler Tırnak katlarına topikal steroid krem uygulaması kötüleşmeyi önleyebilir. (Burtness et al., 2009) (Galimont-Collen et al.,2007; Sipples, 2006). (Dick and Crawford, 2005; Galimont- Collen et al., 2007).
Hipersensitive ve infüzyon reaksiyonları Ortak Belirtiler: Titreme, kasılma Dispne, taşikardi Bronkospazm, göğüs sıkışması Şişlik Ürtiker Hipotansiyon Kızarıklık Hipertansiyon Bulantı, Anjioödem
Nadir Grad 3/4 infusion-related reaksiyonlar (IRR) Grade 3/4 ERBITUX + FOLFIRI n=317 FOLFIRI n=350 ERBITUX + FOLFOX n=82 FOLFOX n=97 IRR (%) 1.6 0 1 2 KRAS wt Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011 2019; Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535 1546;
İnfüzyon Reaksiyonları G 3/4 Infüzyonel Rxn. mkrk hastaları Cetuximab+ irinotecan (N=1747) Antihistaminik ile premedikasyon (N=596) Antihistaminik ve kartokosteroid komb. ile premedikasyon (N=1061) 2.7% 1.0% Bu retrospektif çalışmanın (CRYSTAL ve MABEL çalışmalarından ) gösterdiği üzere kombine antihistaminik ve kortikosteroid kullanımı ile yapılan premedikasyon ile grade III-IV infüzyonel rxn. riski %1 olarak tespit edilmektedir. H. Wilke et al. Abstr 3561,ASCO 2010
Tedavi Profilaktik antihistamink ve kortikosteroid Yakın izlem Şüphe varsa infüzyon kesilmesi Antihistaminik, kortikostreoid, epinefrin oksijen ve bronkodilatatör Reaksiyonun şiddetine göre tedavi kesilmesi ya da yavaşlatıp tekrar verme (Chung et al., 2005; Lenz et al., 2006
Hipomagnezemi Kandaki magnezyum düzeyinde düşme: Nöromüsküler irritabilite Kas krampları Atrial fibrilasyon Konfüzyon (Fakih et al., 2006; Schrag et al.,2005).
İnsidans Anti-EGFR alan hastalarda çok yaygın ( 1/10) olarak görülür Başlangıçta hipokalemi ve hipokalsemi görülür Düzenli Takip: İlk 2 ay ayda bir,6. aydan sonra 2 haftada bir kez Tedavi oiv ve oral verilmelidir. oefgr tedavisi kesilir Antibiyotiklerin emilimi, magnezyumla alınırsa azalır. İlaç etkileşimleri nedeniyle magnezyum, antibiyotiklerden 2-4 saat önce ya da sonra alınmalıdır. (Jean and Shah, 2008; Carson et al., 2005; Fakih et al., 2006; Van Cutsem et al., 2007). (Carson et al., 2005; Fakih et al., 2006; Jean and Shah, 2008; Schrag et al., 2005).
Diyare Cetuximab monoterapisi altında; -Grade I-IV : %28 -Grade III-IV :%1,7 İrinotekan ile kombine edildiğinde; -Grade I-IV : %72 -Grade III-IV :%21,2 FOLFIRI ile kombine edildiğinde; -Grade III-IV :%16,4 FOLFOX ile kombine edildiğinde; -Grade III-IV :%9 6 1 Ver:1.0
NCI-CTC ye (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) Evre Grade 1 (Hafif) Grade 2 (Orta) Grade 3 (Şiddetli) Grade 4 (Çok şiddetli ) DİARE oönceki barsak alışkanlığında artış, ogünde 4 den az gaita oostomi içeriğinde hafif artış ogünlük 4 6 gaita oostomi içeriğinde orta derecede artış ogünlük yaşamın etkilenmemesi ogünde 7 gaita oinkontinans oiv sıvılara gereksinim ohastaneye yatırma oostomi içeriğinde ciddi artış ogünlük yaşamın olumsuz etkilenmesi oyaşamı tehdit edici sonuçlar (hemodinamik kollaps)
Tedavi Hidrasyonu için eğitim Gerekliyse lopermid Ciddi durumlarda hastaneye yatırma
ogöz kapağında blepharit ya da konjiktivit ogöz ışığa duyarlı ve kuru ocetuximab alan yaklaşık %15 hasta trikomegali ve korneal erozyon Oküler Toksisiteler Cetuximab bağlı kirpikte büyüme ve göz kapağı enfeksiyonu
Tedavi ve Bakım Erken tanıma ve tedavi Hastanın gözle ilgili şikayetlerini iletmeleri konusunda eğitilmesi (Yanma kuruluk akıntı gibi) Hasta bildirimleri dikkatle değerlendirilmeli ve muayene Göz kapağı dermatiti için steroidli kremler ılık kompres nazikçe temizleme ve antibiyotikli kremler Ciddi vakalar için oftalmoloji (Basti, 2007).