İdame tedavide giderek artan tehlike Komplians sorunu Nasıl aşılabilir? Dr. H. Asuman Yavuz MedikalPark Antalya

İdame tedavide giderek artan tehlike Komplians sorunu Nasıl aşılabilir? Dr. H. Asuman Yavuz MedikalPark Antalya

Transplant sonrası 10 yıl içinde greftlerin yaklaşık yarısı kaybedilmektedir 1988-2012 Böbrek Transplantasyonunda greft sağ kalımı (CTS) 1 KaraciğerTransplantasyonunda sağ kalım (ELTR) 2 1. Gondos A, Döhler B, Brenner H, Opelz G. Transplantation. 2013 Jan 27;95(2):267-74. 2. ELTR. Evolution of LTs in Europe. Available from: http://www.eltr.org/spip.php?article152. Son erişim tarihi 20 Temmuz 2015 CTS: Collaborative Transplant Study ELTR: European Liver Transplant Registry

Cause of graft loss* 1 Other Noncompliance 6% 13% Recurrence 4% Cause of death 2 USRDS 1 st kidney transplants 1995 2003 (excluding 30% unknown) Chronic rejection 21% Death 56% Malignancy 10.7% Other 19.4% Cardiovascular disease 43.5% *beyond the first year after transplantation Infection 26.3% 1. Peeters J, et al. Kidney Int. 1995;48(Suppl 52):S97 S101. 2. Kasiske B L. et al. Coronary Artery Disease. Presented at the American Society of Nephrology Renal Week 2006 San Diego November, 14-19, 2006.

Tedaviye uyumsuzluk: Eski görüş Hastaların tedaviye uyum konusunda yalan söyleyebileceklerini göz önünde bulundur. Hippocrates

Non-adherence rate (%) Solid organ transplantasyonunda tedavi uyumsuzluğu yüksektir 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kidney Liver Heart Gaston, Transplant Proc 1999;31:21S 23S; Vasquez, Am J Health Syst Pharm 2003;60:266 9, Butler, Transplantation 2004;77:769 76; Vlaminck, Am J Transplant 2004;4:1509 13; Denhaerynck, Transpl Int 2005;18:1121 33; Dew, Transplantation 2007;83:858 73; Schmid-Mohler, Clin Transplant 2010;24:213 22; Chisholm-Burns, Clin Transplant 2012;26:706 13; Beckebaum, Transpl Int 2011;24:666 75; Lieber, Dig Dis Sci 2013;58:824 34; Rodrigue, Prog Transplant 2013;23:319 28; Dew, J Heart Lung Transplant 1999;18:549 62; Dobbels, J Heart Lung Transplant 2004;23:1245 51; Dew, Transplantation 2008;85:193 202

Solid Organ Transplantasyonunda tedaviye uyumsuzluk önemli bir problemdir Post-Transplantasyon erken veya geç dönemde ortaya çıkabilir. Zamanla artış göstermektedir. Sanki «daha azmış» gibi düşünülür, genellikle bilinçli değildir. Uzun dönemde graft fonksiyonlarında bozulmaya neden olur. Geç akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm riskini arttırır. Sellarés, Am J Transplant 2013;13:971-83; Nevins, Transplantation 2009;87:711-8 Denhaerynck, Transplant Int 2005;18:1121-33

TEDAVİ UYUMU NE KADAR ÖNEMLİ İlaçlar; onları almayan hastalarda etki göstermezler.

Neden Önemli? Solid organ transplantasyonlarında immünsupressif tedaviye uyumsuzluk geç graft kaybının önlenebilir ana nedenidir.

Adherens (Tedaviye Bağlılık) Sağlık ekibinin ortak olarak kabul edilmiş önerilerine hastanın uyum derecesi ve uyma isteği

Hasta uyumu: Yeni tanımlama Bir kişinin; ilaç kullanma, diyet, yaşam tarzı değişiklikleri gibi davranışlarının sağlıkla ilgili tavsiyelerle örtüşme derecesidir. Sackett and Snow 1979, WHO

Adherens (Tedaviye bağlılık)-başka bir tanımlama Reçete edilmiş olan ilaç tedavi rejiminden, tedavinin amaç edinilmiş olan etkisinden uzaklaşmasına yetecek kadar sapma Deviation from the prescribed medication regimen sufficient to adversely influence the regimen s intended effect. 7

Solid organ transplantasyonu sonrası adherens sorunu Tedavi bağlılığına engel çıkaran nedenler nelerdir? Tedaviye bağlı olmayan hastaları daha az oranda mı belirliyoruz? Tedaviye uymayan hastaları önceden nasıl belirleyebiliriz? Bu hastaları nasıl monitorize edebiliriz? Ve bu hastaları nasıl tedavi edebiliriz?

Tedaviye bağlı olmayan hastalar kimler olabilir? Psikiyatrik problem varlığı, madde bağımlılığı varlığı veya diğer yüksek risk davranışları olan bireyler Yetersiz transplant öncesi eğitim ya da yetersiz transplant sonrası takip İlaç yan etkileri İmmünsüpresif ilaç rejimlerinin karışık olması hastanın ilacını almayı unutmasına veya doğru doz takip şemasını takibinde kaybolma Adolesan hastalar özellikle pediatrik takipten yetişkin takibine dönerken

Tedavi uyumsuzluğu sık karşılaşılan bir durumdur Zamanla artma eğiliminde 1 olan tedaviye uyumsuzluk davranışları çeşitli şekillerde olabilir: Doz kaçırma Yanlış doz alma Yanlış zamanlamayla ilaç kullanma İlacı doğru kullanmama (örn yemek ile beraber) 1. Morales JM, et al. Clin Transplant 2012;26(2):369-36.

Tedaviye bağlılık (Adherens) ölçümü: Direk Ölçüm: İlaç düzeyi ve ilaç metabolitlerinin kan ve idrarda bakılması İndirek Ölçüm: Hastanın beyanı, aile bireylerinin beyanı, klinisyenlerin gözlemi, ilaç sayımı, reçetenin zamanında alınıp ilaçların zamanında bitmesi, ve elektronik kayıt. Hiçbir ölçüm yönteminin sensitivite ve spesifisite yönünde üstünlüğü yok. En iyisi direk ve indirek ölçüm yöntemlerinin kombine edilerek karar verilmesi.

Tedaviye bağlılık ölçümü İmmunosuppressan Tedavi Adherens Skalası (ITAS) 5 maddeden oluşan soru, reçete edilmiş olan immünsupressif ilaçlarla hastaların hangi sıklıkta uyumsuz olduğu, 2005 de yenilenmiş. 10,11 Bazal immünsüpressif ilaçlara bağlılığın değerlendirilme skalası (The Basel Assessment of Adherence to Immunosuppressive Medications Scale (BAASIS)) 4 haftanın üzerinde doz alışkanlığını değerlendirir 12 Çeşitli faktörler üzerinden hasta bilgisini kayda alır: İlaç bağlılığı, doz takvimi, ilaç tatilleri, ve doz azaltma vb. 12

Dialysis and Transplantation Feb 2011

Tedavi uyumuna olan bahaneler

Yanlış anlama ve tedavi uyumsuzluğu Serper et al 13, 192 karaciğer ve böbrek nakli hastasında yanlış anlamadan kaynaklanan tedavi uyumsuzluğunu incelemiş; Hastalar demografik, sağlık konularından anlama, anlama fonksiyonları, sosyal destek, ilaç bağlılığı, ve tablet çizelgesini doldurma yeteneği gibi konularda test edildi. Hastanın tedaviye bağlılığı(adherens); hasta beyanı ve serum takrolimus düzeylerine göre değerlendirildi. Tedaviye uyumsuzlukla ilgili tanımlanabilen risk faktörleri; -sağlık konularından anlama testinde düşük puan, -ileri yaş, -tedavi rejiminin karışık olması, -transplant üzerinden 2 yıldan az zaman geçmiş olması

Tedavi bağlılığı için risk faktörleri Sanders-Pinheiro et al 14 cross-sectional çalışma; 100 böbrek nakli hastasında tedavi uyumsuzluğu: BAASIS yöntemi, tedavi eden hekimden alınan bilgiler, ve immünsupressif ilaçların serum seviyeleri Ek olarak, WHO tarafından belirlenmiş olan demografik data bilgileri toplandı; tedavi ilişkili, sosyoekonomik, durum ilişkili, sağlık ekibi 15

Tedavi bağlılığı için risk faktörleri

Tedavi bağlılığı için risk faktörleri Sanders-Pinheiro et al, çalışmasında (%51) böbrek nakil hastalarının yarıdan fazlası immünsupressif ilaçlarına uyum göstermediği sonuç olarak belirtilmiştir. Uyumsuz hastalar, %88 canlı vericili böbrek nakli, %65 erkek, %72 beyaz ırk. İlaçlara uyumsuzlukla ilgili risk faktörleri: > 100 km transplant merkez Aile geliri yüksek Özel sağlık sigortası

Tedavi bağlılığı için risk faktörleri

Davranışlar ve tedaviye uyumsuzluk Weng et al 16, ITAS skoruna göre tedaviye uyumsuz 18 hasta üzerinde; İlaç alım davranışları, ilaçları almalarını hastalara hatırlatan metodlar, atlanmış dozların tanımı, hastalara yapılan uyarılar değerlendirildi. Tedaviye uyum ile ilgili risk faktörleri hasta rutinlerinde değişiklikler, ciddi emosyonel ve psikolojik problemler olarak belirlenmiştir. Tedaviye daha az uyumu olan hastalar atlanmış ilaç dozlarına daha fazla pasif kalırken, daha fazla ilaç uyumu olan hastalar atlanmış ilaç dozlarından ders çıkararak ilaçlarına daha fazla dikkat etme eğiliminde olmuşlardır.

Tedaviye uyumsuzluk ve graft kaybı Gaynor et al 17, 628 böbrek nakil hastasını prospektif olarak takip etmiş; Death-censored böbrek kaybı olan hastaların %48.1 i post transplant 24 ayda tedaviye uyumsuzluk vardır. Beyaz olmayan transplant alıcıları < 35 yaş tedaviye uyumsuzluk nedeniyle graft kaybı daha fazladır (%52 tedaviye uyumsuzluk nedeniyle) Beyaz ırk transplant alıcılarında > 50 yaş, %0 tedaviye uyumsuzluk nedeniyle olan graft kaybı.

Tedaviye uyumsuzluk ve graft kaybı Fischbach et al 18, tedaviye uyumsuzluğu 1 hafta ilaçlarını kullanmama ve/veya 1 yıl içinde 3 defa poliklinik kontrolüne gelmeme olarak tanımlamıştır. Neredeyse böbrek nakli olan çalışma hastalarının 1/3 ü (%32.2) tedaviye uyumsuzluk nedeniyle böbreklerini kaybetmiştir, tedaviye uyumsuzluk en önemli graft kaybı nedenidir. Tedavi uyumsuzluğu ile alakalı tek karakteristik olan transplant zamanında hasta yaşının < 50 olmasıdır. Tedavi uyumsuzluğu, cinsiyet, ırk, canlı ya da kadavra vericili veya hastalar ilk ya da ikinci nakil olmasından bağımsızdır.

Özet Tedavi uyumsuzluğu %24 %51. 17 21 Çalışmaların çoğunluğunda genç yaş risk faktörü olarak bulunmuştur. Bir çalışmada ileri yaş tedavi uyumsuzluğu için risk faktörü olarak bulunmuştur. Başka bir çalışmada sağlık konusunda yeterli bilgilendirilmeme risk faktörü olarak bulunmuştur. Tedavi rejimlerinin karışık olması diğer bir risk faktörü olarak bulunmuştur.

Uyumsuz hastalar Hasta eğitim programları 1 İlacı kullanmanın önemi Sonuçlarını vurgulama Dozaj rejimlerinin kolaylaştırılması 2,3 Daha az tablet Daha az sıklıkta kullanım (dozaj) 1. Chisholm-Burns M et al. Clin Transplant 2012;26:706 713. 2. Kuypers DRJ et al. Transplantation 2013;95:333 340. 3. Guirado L et al. Am J Transpl 2011;11:1965 1971.

Matas, Am J Transplant 2014;14(Suppl):11-44

TAC+Mikofenolat kombinasyonu 1 yıllık graft yaşam süresi iyi Uzun dönem allograft yaşam süresi üzerine çok az iyi etki Kronik kullanımda kronik nefrotoksisite yapıyor cabmr esas rejeksiyon nedeni Tedavi uyumu yüksek Sellares, Am J Transplant 2013;13:971-83

Tedavi uyumsuzluğu ve DSA oluşumu Wiebe, Am J Transplant, 2015;15:2921-30

İlaç dozları azaltılarak tedavi uyumu arttırılabilir İlaç doz frekansı fazla olunca tedavi uyumsuzluğu artıyor. Tablet sayısının azaltılması tedavi uyumunu arttırabilir. Laederach-Hoffman, Gen Hosp Pschiatry 2000;22:412-24 Morales, Clin Transplantation 2012;26:369-76

Uzun dönem Takrolimus kullanımı ve graft yaşam süresi Opelz, CTS newsletter, 2014:1

Intra-individual tacrolimus variability The fluctuation in Tac concentrations within an individual over a certain period of time during which the Tac dose is unchanged

Multivariable Cox regression analysis Shuker et al.; Transplant Int 2016, May 18 [Epub ahead of print]

Hasta Takrolimus Ölçüm değişkenliğinin (IPV) olası nedenleri: 1. Tedavi uyumunun olmaması 2. Diyet 3. Ölçüm yöntemi 4. Eşlik eden ilaç etkileşimleri 5. Eşlik eden hastalık (Diyare) 6. Generik ürün kullanımı

IPV olumsuz etkilerini önlemek için ne yapabiliriz? Tedavi uyumunu arttırma girişimleri Neden ilaç düzeyleri arasında farklı vizitlerde farklılık olduğu hasta ile konuşulabilir İlaç zamanında alımlarda zorluk olup olmadığı, diyette değişiklik olup olmadığı sorgulanabilir Çift doz takrolimus kullanımından tek doz takrolimus kullanımına geçilebilir.

Sonuç olarak; Takrolimus yüksek IPV olması transplant böbrek açısından iyi değil, bu nedenle tanımlanması ve bu hastaların yakın takibi önemli -BPAR -Graft ömrü -Histoloji -DSA oluşumu Önlemek için; -Hastanın tedavi bağımlılığı arttırılabilir -Yüksek takrolimus ilaç düzeyi hedeflenebilir -Günlük çift doz takrolimus dan tek doza geçiş yapılabilir

Günlük tek doz Takrolimus Cantarovich et al 23 1190 hastadan oluşan multisenter bir çalışmada geniş salınımlı, günlük tek doz takrolimus 6 ay boyunca incelenmiştir. %7 hastaya cerrahiden hemen sonra günde tek doz takrolimus; geri kalanı günde 2 dozdan günde tek doza (4.8 yıl ortalama) çevrilmiştir. Günde tek doz takrolimus ilaç uyumunu %20 arttırmıştır. Hastaların sadece %10.5 doz değişikliğine ihtiyaç duymuştur. 4 hasta (3 böbrek nakli ve 1 karaciğer nakli hastası, ya da çalışma popülasyonunun <%1) akut rejeksiyon atağı geçirmiştir.

Günlük tek doz Takrolimus çalışmaları Oh et al 26 multisenter, randomize klinik çalışmada 60 böbrek nakli hastasını incelemiş. Post op ilk ay, hastalar günlük çift doz takrolimusdan günlük tek doz takrolimusa çevrilmiş ve 6 ay boyunca takip edilmiştir. 5. ayda, biyopsi-kanıtlı rejeksiyon %0 günlük tek doz takrolimus grubu ve %10.7 günlük çift doz takrolimus grubu Hasta survi, GFR, güvenlik ve yeterlilik profili açısından her iki grup arasında fark yok (%100).

Günlük tek doz çalışmaları Andrés et al 27 tarafından yapılan 1 yıllık bir çalışmada 153 çeşitli donorlerden yapılan böbrek nakilli hastada ilaç etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir. Hastalar nakil operasyonu ile beraber günlük tek doz takrolimus kullanmaya başlamışlardır. Tacrolimus seviyeleri arasında fark yoktur. 1. yılda, graft survival %91, ve hasta survival %95 dir.

Özet Bütün çalışmalarda takrolimus günlük tek doz ya da çift doz alma ile ilaç düzeyleri arasında farklılık bulunmamıştır. 1,190 hasta ile yapılan bir çalışmada günlük tek doz uygulama ile ilaç uyumunda %20 artış olmuştur. Günlük çift dozdan tek doz takrolimus tedavisine geçiş güvenli ve etkili bulunmuştur, ancak ilaç düzey ölçüm aralığının düzenli yapılması gereklidir.

Renal Transplant Hastalarında Kompliansı arttırmak için; Daha iyi hasta seçimi; örn. İlaç bağımlılığı olanların seçilmemesi Daha fazla hasta eğitim yöntemleri; Transplant sonucu ile hasta ilaç uyumunun bağlantısının öneminin öğretilmesi Depresyon ve stres tedavisi kompliansı arttırır İlacın yan etkisine bağlı ilaç uyumsuzluğu durumunda o ilacın değiştirilmesi;örn. dişeti hiperplazisi durumunda siklosporin yerine takrolimus verilmesi Basitleştirilmiş ilaç tedavi rejimi; örn. Gereksiz ilaçların çıkarılması, günlük ilaç alım frekans sayısının azaltılması Klinik vizitlerin arttırlması; her klinik vizitten sonra komplians oranı artmaktadır Bütün transplant alıcılarının immünsuppressif ilaçlara finans sorunları olmadan ulaşabilmesi İlaç kompliansının düzenli aralıklarla ölçülmesi