PSÖRİASİS VULGARİS Lİ HASTALARDA İDRARDA MİKROALBUMİN VARLIĞI İLE SUBKLİNİK OLARAK BÖBREK TUTULUMUNUN ARAŞTIRILMASI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERMATOLOJİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DOÇ. DR. MUKADDES KAVALA PSÖRİASİS VULGARİS Lİ HASTALARDA İDRARDA MİKROALBUMİN VARLIĞI İLE SUBKLİNİK OLARAK BÖBREK TUTULUMUNUN ARAŞTIRILMASI Dr. Deniz YAVUZ Deri ve Zührevi Hastalıklar Uzmanlık Tezi Tez Danışmanı Doç. Dr. Mukaddes KAVALA İstanbul 2008

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, yetişmemde ve tezimin hazırlanmasında çok büyük emeği olan Klinik Şefimiz Doç. Dr. Mukaddes Kavala ya, klinik uzmanlarımız Uzm. Dr. Sibel Südoğan, Uzm. Dr. İlkin Arınkal, Uzm. Dr. Melek Koç, Uzm. Dr. Zafer Türkoğlu, Uzm. Dr. Burçe Can ve Uzm. Dr. Emek Kocatürk Göncü ye çok sevdiğim asistan arkadaşlarım, tezimde yardımlarını esirgemeyen hastanemiz Nefroloji uzmanlarından Dr. Hülya Karadayı ve Biokimya bölümü uzmanlarından Dr. İncihan Ocakoğlu ve Dr. Betül Kelten e saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Eğitimimiz sırasında bize uygun koşulları sağlayan hastane Başhekimimiz Prof. Dr. Hamit Okur a, rotasyonlarımı yaptığım 1. Dahiliye Klinik Şefi merhum Uzm. Dr. Durmuş Şendağ a, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş e teşekkür ederim. Aileme ve bana her konuda destek olan hayat arkadaşım Op. Dr. Umut Yavuz a ve bana en güzel hediyesi olan canım oğlum Kahraman Yağız a teşekkür ederim Dr. Deniz YAVUZ

İÇİNDEKİLER Sayfa No İçindekiler...i Kısaltmalar... ii Tablo ve Grafikler...iv 1. GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. Tarihçe...2 2.2. Epidemiyoloji...2 2.3. Etyoloji...3 2.4. Patogenez...5 2.5. Klinik...9 2.6. Ayırıcı Tanı...16 2.7. Tedavi...16 2.8. Eşlik Edebilen Sistemik Hastalıklar...24 3. GEREÇ VE YÖNTEM...27 4. BULGULAR... 29 5. TARTIŞMA VE SONUÇ...36 6. ÖZET...40 7. İNGİLİZCE ÖZET...42 8. KAYNAKLAR...44 i

KISALTMALAR HLA : Human lökosit antijen ICAM 1 : İntersellüler adezyon molekülü-1 VIP : Vazoaktif intestinal peptit INF : İnterferon IL : İnterlökin NK : Natural killer ASH : Antijen sunan hücre DC : Dendritik hücre TCR : T hücre reseptörü TNF-alfa : Tümör nekrozis faktör GM-CSF : Granülosit monosit koloni sitümülan faktör LT : Lökotrien VCAM : Vasküler hücre adezyon molekülü VEGF : Vasküler endotelyal büyüme faktörü VPF : Vasküler geçirgenlik faktörü CLA : Kutanöz lenfosit ilişkili antijen Th : T yardımcı Tc : T sitotoksik TGF : Tümör büyüme faktörü ASO : Anti streptolizin O DİP : Distal interfalangial eklem UVB : Ultraviyole B UVA : Ultraviole A ii

PUVA : Psöralen +UVA LFA : Lökosit fonksiyonu ile ilişkili antijen VLDL : Çok düşük dansiteli lipoprotein LDL : Düşük dansiteli lipoprotein HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein RIA : Radyoimmunassay PASI : Psöriasis alan şiddet indeksi iii

TABLOLAR VE ŞEKİLLER Tablo 1 : Grupların yaş ve cinsiyet açısından dağılımları... 31 Tablo 2 : Grupların 24 saatlik idrar volumlerinin dağılımları... 31 Tablo 3 : Grupların idrar mikroalbüminüri değerleri ve mikroalbüminüri saptanan hastaların karşılaştırılması... 32 Tablo 4 : Grupların mikroalbüminüri ve cinsiyet ilişkisinin değerlendirlmesi... 33 Tablo 5 Tablo 6 : Hastalık süresi ve 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri değerleri ile karşılaştırılması... 33 : Mikroalbüminüri saptanan ve saptanmayan hastaların PASI değerlerinin karşılaştırılması... 34 Tablo 7 : Psöriasis hasta grubu... 35 Tablo 8 : Kontrol grubu... 36 Şekil 1 : Psöriasisde hücresel etkileşim şeması... 8 Grafik 1 : Çalışma grubu cinsiyet dağılımı... 30 Grafik 2 : Kontrol grubu cinsiyet dağılımı... 30 Grafik 3 : Her iki grubun24 saatlik idrar volum ortalamaları... 31 Grafik 4 : Her iki grubun mikroalbüminüri saptanan hastaların cinsiyet karşılaştırılması... 33 iv

GİRİŞ VE AMAÇ / 1 1- GİRİŞ VE AMAÇ Psoriasis toplumun % 1-2 sini etkileyen, etyolojisi tam olarak açıklanamamış, anormal epidermal hiperproliferasyon ve diferansiyasyon ile karakterize inflamatuvar ve immün aracılı bir hastalıktır (1,2). Kutanöz vasküler değişiklikler psöriatik lezyonların tipik özelliğidir. Mikrovasküler değişiklikler psöriatik plakların gelişiminde başlangıç aşamasıdır (3). Kronik psöriatik lezyonlarda kapillerler genişlemiş ve mikrodolaşımdaki damarların endotelyal hücreleri arasında boşluklar oluşmuştur (4,5). Ayrıca sağlıklı kontrol derisi ile karşılaştırıldığında psöriatik plaklarda kan akımı iki kat artmıştır (6). Lezyonsuz psöriatik derideki kapiller yumakta genişleme ve uzama gözlenmiştir (7). Son çalışmalarda psöriatik hastalarda dermal papiller vasküler endotelyumda ICAM-1 ve E-selectin üretiminde artma gösterilmiştir. Bu da psöriatik hastalarda mikrovasküler tutulum olduğunu doğrulamaktadır(8-10). Literatürde potansiyel nefrotoksik ilaçlarla hiç tedavi görmemiş psöriasis vulgarisli hastalarda renal fonksiyon değişikliklerinin görüldüğünü bildiren az sayıda çalışma vardır. Bu çalışmaların esası idrarda mikroalbuminüri varlığının gösterilmesine dayalıdır ancak bu artışın nedenleri tam olarak açıklanamamıştır. Mikroalbuminüri glomerüler disfonksiyonun subklinik bir işaretidir (30-300 mg/gün). Mikroalbuminürinin patofizyolojik mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Mikroalbuminürinin artmış sistemik kan basıncından kaynaklanan böbrekteki hemodinamik değişikliklerin bir sonucu olabileceği gösterilmiştir. Diğer yandan bu durum hasarlanmış vasküler endotelyumun bir sonucu olarak glomerüler kapillerlerin sızdırmasında bir artışı gösterir (11). Çalışmamızda kronik plak tip psöriasis vulgarisli hastalarda 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri ölçülerek subklinik böbrek tutulumunun varlığı araştırıldı.

GENEL BİLGİLER / 2 2- GENEL BİLGİLER 2.1. TARİHÇE Psoriasis ile ilgili ilk bilgiler Corpus Hippocraticum da belirtilmiştir. Hipokrat (M.Ö. 416-377) psoriasis olarak tanımlanabilecek lezyonlar için psora (Yunanca da kaşıntılı ve skuamlı deri lezyonu) ve lepra terimlerini kullanmıştır. İlk defa Celsus günümüzde Auspitz fenomeni olarak adlandırılan skuamların kazınması sonucu oluşan kanamayı tarif etmiştir. 1798 de Robert William psoriasis i lepra geracorum ve spora leprosa olarak iki ayrı antite olarak tarif etmiş ve böylece ilk kez özel bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur. 1841 de Ferdinand von Hebra hastalığın tek bir antite olduğunu bildiren ve bu hastalığa Psöriasis adını veren kişi olmuştur. 1891 yılında Kaposi nin dermatoloji kitabında Koebner fenomeni ve Auspitz fenomeninden söz edilmiştir (13,14) 2.2. EPİDEMİYOLOJİ Psoriasis; ırk, bölge ve toplumlara göre değişiklik gösterse de ortalama % 1-3 sıklıkla karşımıza çıkar (15). Beyaz ırkta daha sık karşılaşılır. En sık Kuzey Avrupalılar da görülürken, Uzak Doğulularda çok daha az, Kızılderili ler de ise hemen hemen hiç görülmez (14). Psoriasis en sık 10-40 yaşları arasında ve özellikle de 3. dekatta karşımıza çıkar. Bunun haricinde 40 yaş üstünde ikinci pikini yapar (14-16). Erken başlangıçlı psoriasisi olan hastaların anne veya babalarında % 50 psoriasis varlığı saptanırken, geç başlangıçlı psoriasisi olan hastaların anne veya babalarında psoriasis saptanmamıştır. Bunların sonucunda, erken başlangıçlı psoriasisde kalıtımın ön plana çıktığı, geç başlangıçlı psoriasisin de sporadik olduğu belirtilmiştir. Genellikle her iki cinsi eşit oranda tutar (14).

GENEL BİLGİLER / 3 2.3. ETYOLOJİ a- Genetik Faktörler Psoriasise eğilimin genetik zemini vardır ve buna latent psoriasis denilmektedir. Psoriasisi olan hastaların akrabalarında psoriasis insidansının artması, monozigotik ikizlerde hastalığa beraber yakalanma oranının yüksek oluşu ve bazı major histokompatibilite antijenlerindeki dengesizliğin daha çok olması genetik faktörlerin etkinliğini desteklemektedir. Psoriasis hastalarında otosomal dominant ya da resesif geçişten ziyade multifaktöriyel geçişle hastalığın iletildiği savunulmaktadır, ayrıca değişik kromozomlarda duyarlı lokus bölgelerinin olması psoriasisin genetik geçişini destekleyen önemli bulgulardan biri olarak belirtilmektedir. Psoriasisli hastaların akrabalarının yaklaşık üçte birinde psoriasis öyküsü bulunmaktadır. Anne-babadan birinde hastalık varsa çocukta % 8,1; ikisinde de hastalık varsa çocukta % 41 psoriasis görüldüğü bildirilmiştir. Bu bilgiler psoriasisdeki kalıtımın birden fazla geni içermesiyle uyumludur(14). Nonpüstüler psoriasisi olan 2100 hastadan oluşan çalışmada psoriasis başlangıç yaşının iki zirve yaptığı görülmüştür. Daha sık görülen birinci zirve kadınlarda 16 ve erkeklerde 22 yaş olarak saptanmıştır. İkinci zirve ise her iki cinste de 60 yaşa yakın olarak saptanmıştır. Stabil olmayan bir seyir gösteren ve genellikle daha ciddi olan erken başlangıçlı hastaların yaklaşık %50 sinde birinci derece akrabalarında psoriasis olduğu ve hastaların %85 inde HLA-Cw6+ olduğu tespit edilmiştir. Geç başlangıçlı hastalarda ise HLA-Cw6+ sadece %15 hastada bulunmuştur. Bunun haricinde psoriasisli hastalarda HLA-B13, HLA-Bw57, HLA-Cw6, HLA-DR7, HLA-B17, HLA-AW19, HLA-BW35, HLA-B8, HLA-Cw7 nin de birliktelik gösterdiği kanıtlanmıştır (14,17). b- Tetikleyici Faktörler İnfeksiyon: %15-76 oranında hastalığın tetiklenmesinde rol aldığı savunulmaktadır. Streptokoklar başta olmak üzere enterococcus faecalis, pseudomonas

GENEL BİLGİLER / 4 aeruginosa, bacillus cereus, helicobacter pylori, pitrosporum ovale ve candida albicans gibi diğer ajanlarında tetikleyici rol aldıkları saptanmıştır. Viral ajanların etkisi henüz tam kanıtlanmamıştır. Ancak HIV infeksiyonunun psöriasisi başlatabileceği ya da şiddetlendirebileceği söylenmektedir (14,18). Kutanöz travma: Travmanın birinci ya da 2. haftasında normal deride lezyonların oluşması izomorfik yanıt ya da Koebner fenomeni olarak bilinir. Bu fenomenin oluşması için dermal elemanların travmatize edilmesinin yanında epidermal rejenerasyonda gerekir. Koebner fenomoni bir bölgede pozitif ise travma sonucu başka bir bölgede de lezyon gelişecektir. Bunun yanında lezyonlu bölgeye uygulanan travma sonrası lezyonun gerilemesi ters Koebner fenomeni olarak adlandırılır (14). Stres: Son yıllarda yapılan çalışmalar psikonöroimmunolojik mekanizmaları anlamak açısından yarar sağlamıştır. Arnetz ve ark. nın psöriasis hastaları ve sağlıklı gönüllülerle yaptıkları bir çalışmada standardize edilmiş stres uygulanarak psikoendokrin ve metabolik reaksiyonlar değerlendirilmiştir. İstirahat durumunda her iki grup arasında psikolojik ve biyokimyasal parametreler açısından anlamlı fark tespit edilmezken stres maruziyetinde psöriasis grubunda kan basıncı, nabız, kan glukozu ve idrar adrenalin salınımında anlamlı artış saptanmıştır. Ayrıca serum kortizol, prolaktin, progesteron ve idrar kortizol düzeyinde her iki grupta düşme saptanırken hasta grubunda serum kortizol seviyesi belirgin olarak düşük çıkmıştır. Bu durumda hastaların diğer gruba göre stresi daha belirgin algıladıkları bildirilmiştir(19). Stres ve psişik çatışmalarla lezyonların tetiklenebileceğini savunan yazarlara göre stresle birlikte lezyonların oluşmasının bazı nöropeptidlerin salınımı ile, lezyonların simetrik bilateral olmasının ise derideki periferal sinirlerin bilateral dağılımı ile ilişkili bulunmuştur. Psöriatik hastalarda substance P içeren sinir uçlarını daha yoğun olduğu ve bunların daha fazla innerve oldukları bildirilmektedir. Ayrıca substance P ve vazoaktif

GENEL BİLGİLER / 5 intestinal peptid (VİP) gibi nöropeptidlerin psöriatik lezyonlarda arttığı bildirilmiştir. Substance P inflamatuar hücreleri uyararak inflamatuar cevabı etkilemesinin yanında dermal ve epidermal hücreleride uyararak keratinosit proliferasyonuna neden olur. VİP de substance P gibi keratinosit proliferasyonuna neden olur. Böylece immunolojik ve inflamatuar cevabın birlikteliği lezyonların aktifleşmesini uyarmaktadır (20). Alkol ve sigara: Direkt etkisinden ziyade tedaviye uyumu azaltarak etki gösterdikleri kabul edilmektedir (14). İlaçlar: İlaçlarla birlikte lezyonların aktiflendiği vakalar bildirilmiştir. En sık karşılaşılanlar lityum, antimalaryeller ve beta-blokerler dir. Bunların yanında penisilin, NSAİİ, terfenadin, tradozon, klonidin, potasyum iyodür, digoksin ve amiodoron diğer sayılabilecek ilaçlardır. Puberte, menapoz, gebelik ve östrojen alımının da hastalığı aktifleyebileceğine ilişkin bilgiler mevcuttur (14). 2.4. PATOGENEZ Psosiasis lezyonları; epidermal kalınlaşma, parakeratoz ve hiperkeratoz, dermal papillerde kapiller dilatasyon, dermis ve epidermiste mononükleer ve polimorfik hücre birikimi gibi karakteristik histolojik özellikler gösterir (3). Psoriasis genel olarak tip 1 sitokin üreten T hücrelerinin neden olduğu anormal epidermal proliferasyonla karakterize bir hastalıktır. Endotel hücreleri, mast hücreleri ve fibroblastlar gibi çeşitli hücreler deride aktive olarak T hücrelerinin tip 1 sitokin yapımını ve keratinosit proliferasyonunu hızlandırmaktadır (2). T hücreleri: Günümüzde bu hücrelerin etkinliğini kanıtlayan birçok bulgu vardır. Bunlar arasında; Köbner fenomeni ya da spontan gelişen lezyonlarda ilk olarak T hücrelerinin deriye göç etmesi, T hücrelerince üretilen IFN-γ nın intradermal enjeksiyonunun lezyona yol açması, T hücre süpresörlerinin tedavide kullanılması,

GENEL BİLGİLER / 6 lezyonlardan alınan T hücrelerinin keratinositlerin çoğalmasını indüklemesi ve psöriasisli bir hastadan alınan kemik iliğinin nakil yapılan hastada deri lezyonlarına yol açması sayılabilir (21). T hücreleri Tip 1 (CD4 + yardımcı) ve Tip 2 (CD8 + sitotoksik) olarak temel iki sınıfa ayrılır. Bu iki sınıf çeşitli sitokinler üretse de Tip 1 için IFN- γ ve Tip 2 için IL-4 ayırıcı sitokinler olarak kullanılmaktadır. Normal bireylerde bu iki hücre denge halinde iken psöriasisde denge Tip 1 e kaymakta ve ana sitokin IFN-γ keratinosit çoğalmasını arttırmaktadır. Dendritik hücreler ve makrofajlar tarafından yapılan IL-12 (p40+p35 subünitleri) sessiz T hücreleri ve NK hücrelerinden IFN-γ salgılanmasını sağlar. Bunun yanında IL-23 (p40+p19), IL-27, IL-15 ve IL-18 de Tip 1 hücrelerini ve de dolayısıyla IFN-γ salgılanmasını artırırlar (Şekil 1). Lezyonlu deride kontrolsüz çoğalan T hücreleri lezyonun kronikleşmesine neden olur(21). Antijen sunan hücreler (ASH): Tip 1 hücrelerinin psöriatik deride çoğalması ve sitokin üretmesi antijensiz olabilse de ana pay antijen sunan hücrelere (ASH) aittir. Deride bulunan Langerhans hücreleri ve dermal Dendritik hücreler (DC) deride bulunan özelleşmiş ASH lerdir. Langerhans hücreleri Class II MHC moleküllerinin antijen bağlama cebi içerisine aldıkları antijenleri T hücre reseptörü (TCR) ve kostimülatör reseptörler sayesinde T hücrelerine sunarlar (22). Keratinositler: Bu hücreler psöriatik lezyonun kronik inflamasyonunda önemli rol oynarlar. Keratinositler sadece bariyer oluşturmazlar aynı zamanda tip 1 ve 2 hücrelerin sitokin yapımını da uyarırlar. Keratinositler IL-12 ve IL-23 ün ortak subüniti olan p40 ı üretebildiklerinden her iki sitokini de üretebilirler. Bunların yanında IL-15 ve IL-18 üreterek psöriatik inflamasyona katkıda bulunurlar. Psöriatik deride keratinositlerin çoğalması hızlanmakta ve epidermiste kalınlaşmaya neden olmaktadır. Bu çoğalmadan amfiregülin, keratinosit büyüme faktörü

GENEL BİLGİLER / 7 bunların artmış reseptörleri; IL-6 ve IFN-γ sorumlu tutulmaktadır. Bu uyaranlar ile psöriatik deride K6, K7 ve K17 keratinositleri artar ve bu oluşan keratinositler apoptoza karşı diğer keratinositlerden daha az duyarlıdırlar (23). Şekil 1: Psöriasisde gelişen hücresel etkileşim şeması Polimorfonükleer lökositler (PNL): Psöriatik lezyonlarda nötrofiller dermiste olduğu kadar epidermiste de (Munro nun mikroabseleri) varlık gösterirler. Ancak kronik vakalarda sayıları oldukça azalmaktadır. Nötrofillerin psöriasisli hastalarda endotel hücre yüzeyine yapışmaları artmıştır. LT-B4, C3a, C5a, IL-8 ve denatüre proteinler nötrofil kemotaksisini

GENEL BİLGİLER / 8 hızlandırırlar. Nötrofiller tarafından yapılan elastaz keratinosit proliferasyonunu artırmaktadır (23). Endotel hücreleri ve Adezyon molekülleri: Psöriatik lezyonlarda dilate kapillerde endotel hücreleri belirgin şekilde proliferasyon göstermektedir. Bu hücreler üzerinde bulunan intersellüler adezyon molekülü (ICAM-1) ve E-selektin üretimi artar. Endotel hücresi uyarılınca nötrofil, T hücre alt grupları ve monositleri adezyonu için önemli olan ICAM-1 ve VCAM-1 moleküllerini artırırlar (8,9). İmmunopatogenez: Antijeni yakalayan Langerhans hücreleri ve Dendritik hücreler gibi ASH ler deri ile ilgili drenajın olduğu lenf nodlarına göç ederler. Lenf nodlarında antijeni CD4+ hücrelerine sunarak bu hücrelerin maturasyon, aktivasyon ve proliferasyonuna yol açarlar. Matur aktif T hücreleri, dermis endotel hücrelerinde bulunan E ve P-selektin adezyon moleküllerine bağlanmayı sağlayan Cutaneous lymphocyte associated antigen (CLA) bulundururlar. Bu bağlanma bir yandan T hücrelerini uyararak diğer yandan endotel hücrelerinin ICAM ve VCAM üretmelerine neden olur. Bu etkileşim ile T hücreleri postkapiller venüller yoluyla dermise göç ederler. Dermise geçen T hücreleri IFN-γ ve TNF-α gibi sitokinler salgılayarak hem nötrofiller dahil diğer immun effektör hücrelerin inflamasyon alanına toplanmasını sağlar hem de epidermal, vasküler ve sinoval hücrelerin sekonder proliferasyonunu uyarırlar. Dermise geçen T hücreleri salgıladıkları IFN-γ ve TNF-α sayesinde kolaylıkla keratinositlerle etkileşirler. Özellikle TNF-α, keratinositlerden vasküler endotelyal hücre büyüme faktörü (VEGF) üretimini uyarır. VEGF ise endotel hücre proliferasyonunu ve ICAM/VCAM ekspresyonunu uyararak daha fazla aktif T hücresinin deride toplanmasını sağlar. Böylece psöriatik deri lenf nodu gibi hareket etmeye başlar. Uyarılan keratinositler ise IL-1, IL-6 ve IL-8 salgılayarak nötrofillerin kemotaksisini uyarırlar.

GENEL BİLGİLER / 9 T hücre aktivasyonu sonrası iki diferansiyasyon yolu gelişebilir. IL-12 veya IFN-γ uyarısıyla CD+4 hücreleri Th1 hücrelerine, CD8+ hücreleri Tc1 hücrelerine dönüşürerek TNF-α, IL-2 ve IFN-γ salgılarlar. Bu ilk yol hücresel immünite ve psöriasis ile ilişkilidir. İkinci yolda ise IL-4 ve IL-10 uyarımı altında CD+4 hücreleri Th2 hücrelerine, CD8+ hücreleri Tc2 hücrelerine dönüşürerek IL-4, IL-6, IL-10 ve IL-11 salgılarlar. Bu yol ise antikor üretimi ve alerjik hastalıklarla ilgilidir. Th1 sitokinler olan IL-12, TNF-α ve özellikle de IFN-γ psöriatik lezyonlarda baskındır. Bu sitokinlerin etkileriyle keratinositlerden IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α ve diğer büyüme faktörlerinin üretimini başlatır. IL-18 ve IL-12 sinerjistik etki göstererek dendritik hücrelerden IFN-γ üretimini artırır. Aktif CD4+ hücrelerinin ürettiği IL-17, IFN-γ ile birlikte keratinositlerden IL-6 ve IL-8 gibi proinflamatuar sitokinleri üreterek T hücrelerinin deriye geçişini artırır. TGF-α, IL-20 ve IFN-γ keratinositlerin çoğalmasına neden olur. IFN-γ ve IL-15 keratinositlerin apopitoza karşı direncini artırırlar. Normal deride % 60 olan prolifere keratinosit oranı % 100 e çıkmış ve siklus zamanı 311 saatten 36 saate inmiştir. Ayrıca psöriatik deride, normal deride olmayan K16 ve K17 keratinosit proliferasyonuda görülür (24). 2.5. KLİNİK Dermatopatolojik özellikler Dermiste hafif yüzeyel perivasküler lenfositik hücre infiltrasyonu ve dermal papillalarda kapiller dilatasyondur. Bunların yanında dermal papillada ödem, kapiller konjesyon, eritrosit ekstravazasyonu ve perikapiller mast hücre sayısında artış diğer başlangıç bulgularıdır. Sonrasında zamanla epidermisin bazal katmanı ve üstünde fokal spongioz ve lenfositik ekzositoz oluşur. Vasküler geçirgenlik artışı ile nötrofiler hızla

GENEL BİLGİLER / 10 damar dışına çıkarak epidermise çekilirler. Epidermis içinde Kogoj un spongioform mikro püstülleri adı verilen spongiotik vakuoller ile çevrili nötrofiller ve daha sık olarak da kornifiye katmanda parakeratoz kubbeleri ile birlikte piknotik nötrofillerin debrisi şeklinde izlenen Munro mikroabseleri ortaya çıkar. Birkaç gün içinde parakeratoz kubbecikleri üstünde kalmış sepet örgüsü şeklindeki normal ortokeratotik kornifiye katman izlenebilir. Bu katman nedeniyle psöriatik papül ilk ortaya çıktığında skuamsız gibi görünür. Ancak lezyon üzeri kazındığında skuamlar belirgin hale gelir ki buna mum lekesi fenomeni adı verilir. Bu sırada incelen suprapapiller dermis nedeniyle kolayca ulaşılabilen genişlemiş dermal kapillerlerin travmasına bağlı olarak nokta kanama odakları gelişir ve bu patognomonik bulguya Auspitz fenomeni adı verilir. Eğer lezyon kazınmaya devam ederse son zar fenomeni olarak adlandırılan lezyondan nemli yapışık bir katman kaldırılabilir. Bu katman çok patognomoniktir ve epidermisin dermal papillalar üzerindeki son tabakasıdır. Lezyon tam geliştiğinde ise korneum katmanı tamamen parakeratotik hale gelir ve sedef rengi skuamlar oluşur. Hızlı epidermal dönüşüm nedeni ile keratohyaline tam doyup olgunlaşmadan yüzeye hızla ulaşan bu parakeratotik keratinositler birbirlerine sıkıca tutunamadıklarından kepekler büyük lameller halinde kolayca dökülürler. Lezyon kronikleştiğinde ise rengi daha soluk kırmızı olmakla beraber yüzeyi daha kalın ve sert hale gelmiştir. Yine bu lezyonlarda histopatolojik olarak psöriasiform epidermal hiperplazi ve üst dermisteki inflamatuar hücre infiltrasyonunun gerilediği gözlenir. Ayrıca dermal papillalardaki kıvrıntılı dilate kapillerler çevresinde fibroblast proliferasyonu gözlenir(1,3,14). Klinik Tipler Psöriasis vulgaris hastalığı temel olarak püstüler, nonpüstüler ve psöriatik artrit olarak 3 sınıfta incelenir.

GENEL BİLGİLER / 11 Nonpüstüler form; plak tipi psöriasis vulgaris, guttat psöriasis, foliküler psöriasis, invers psöriasis, skalp psöriasisi ve tırnak psöriasisi alt gruplarını içerir. Püstüler psöriasis generalize ve lokalize olarak ikiye ayrılır. Generalize püstüler psöriasis; akut formu (von Zumbusch), gebeliğin generalize püstüler psöriasisi (impetigo herpetiformis), annüler püstüler psöriasis, infantil ve jüvenil püstüler psöriasis olarak ayrılır. Lokalize püstüler psöriasis; palmoplantar psöriasis ve akrodermatitis kontinua olarak ikiye ayrılır. 1- Nonpüstüler psöriasis a- Psöriasis vulgaris (kronik plak psöriasis, numuler psöriasis) En sık görülen tip olup hastaların % 80-90 nı oluşturmaktadır. Sıklıkla diz, dirsek, ellerin ekstansör yüzleri, kafa derisi ve gövde en sık tutulan bölgelerdir. Bunlar haricinde el ve ayak tabanları, erkeklerde glans penis veya kadınlarda perivulvar deri de tutulabilir. Lezyonlar iyi sınırlı olup üzeri yapışık skuamlarla örtülüdür. Kepekler eritemli plağın üzerini örtebilir ya da ortada skuamsız, eritemli bir halka bırakırlar ve üzerleri kazınırlarsa kuru, beyaz lameller halinde dökülürler. Kronik bir seyir izler ve tedaviye direnç sık görülür (14). b- Guttat psöriasis Genellikle çocuk ve genç erişkinlerde sık karşılaşılır. Faringeal streptokok infeksiyonları en önemli tetikleyici etkendir ve ASO titreleri genelde yüksek bulunur. Akut başlangıçlı, genellikle üst gövde ve ekstremitelerin proksimalinde küçük, eritamatöz yağmur damlası şeklinde kırmızı-pembe renkli papüllerle karakterizedir. Güneş ışığı ve ultraviyole tedavisine tedavisine iyi yanıt verir. Lezyonlar iyileşerek kaybolabilir ya da plak tipi psöriasise dönerek vücudun belli yerlerinde devam ederler (14).

GENEL BİLGİLER / 12 c- Foliküler psöriasis Kıl folikülleri üzerinde yerleşen noktasal büyüklükte lezyonlardır ve genellikle gövde yerleşimlidirler. Küçük, düz lezyonlar liken planusu andırırlar. d- Eritrodermik psöriasis Hastalığın jeneralize formudur ve tüm vücudu tutan eritem ve deskuamasyon ile birliktedir. İki klinik formu vardır: birinci form plak psöriasisin tüm deri yüzeyini kaplayacak şekilde olanıdır ve prognozu daha iyidir. Diğer form ise hızlı başlangıçlı yaygın eritem şeklinde ya da infeksiyon, hipokalsemi ve bazı ilaçlar ile aktive olarak başlayan, kötü prognozlu ve mortalite riski taşıyan bir formdur. Genelde ateş yüksek olmakla birlikte bazen vücut yüzeyinden ısı kaybıyla birlikte hipotermi gelişebilir. Deri hipohidrotik ya da anhidrotik olabilir (14). e- İntertriginöz (invers, fleksural) psöriasis Genellikle aksilla, kasıklar, meme altları gibi vücut kıvrımlarında görülen iyi sınırlı, nemli ve az skuamlı kırmızı plak şeklinde görülür. Genellikle kaşıntılı lezyonlardır, sadece fleksural bölge tutulumu varsa invers psöriasisi tanımı kullanılır. Lokal travma, dermatofit ya da candida albicans taraından tetiklendiği düşünülmektedir (14). f- Skalp (seboreik) psöriasis Saçlı deri, kulaklar, glabella, retroauriküler bölge, kaşlar, nazal oluklar, presternal ve interskapuler bölge gibi seboreik alanlardaki lezyonları tanımlamak için kullanılır. Difüz eritem ve skuamlı seboreik benzeri lezyonlar ve kalın, kabarık, kırmızı kepekli plaklar şeklinde karşımıza çıkar. Lezyonlar alında veya saçın bittiği çizgide sonlanır. Skuamlar saçların çıkışını engellemez ve saçlar skuamları delerek çıkarlar. Çok nadiren skatrisyel alopesiye neden olmakla birlite genelikle alopesiye yol açmazlar (14).

GENEL BİLGİLER / 13 g- Tırnak psöriasisi Psöriasis hastalarının % 10-50 sinde karşılaşılır ve genellikle el tırnaklarında daha sıktır. Yüksük tırnak, salmon lekeleri (kırmızı-yağlı lekeler), onikoliz, subungual hiperkeratoz, splinter hemorajiler ve sonunda şiddetli tırnak anomalileri şeklinde klinik özellikler gösterir (14). 2) Püstüler Psöriasis a) Jeneralize Püstüler Psöriaisis (JPP) i) JPP in akut formu (von Zumbusch) Psöriasisin yaygın eritemli zeminde jeneralize püstüller, sistemik belirtiler, ateş ve periyodik ataklarla seyreden ağır bir formudur. Etyolojisi tam olarak belirlenememesine karşın gebelik, stres, diabet, infeksiyon, hipokalsemi, kontakt dermatit, güneş ve lityum, penisilin, steroid gibi bazı ilaçların aniden kesilmesi etyolojiden sorumlu tutulmuştur. Her iki cinsi de aynı etkilemekte olup 3-70 yaşlar arasında görülebilir. Ani başlayan ve tüm vücudu kaplayan plak üzerinde 24 saat içinde püstüller ortaya çıkar. Yüzeyel püstüller kısa sürede açılarak erode alanlar ortaya çıkmasına neden olur. Lezyonlar tüm vücutta görülmekle birlikte sıklıkla fleksural bölgeleri tutarlar. Lezyonların çıkmasıyla birlikte 40 C ye varan ateş, genel durum bozukluğu, lökositoz, sedimantasyon artışı ve hipokalsemi görülür. Ayrıca plazma proteinin doku içine kaybına bağlı olarak hipoalbüminemi görülebilir. Ağız mukozası ve dil tutulumuna bağlı olarak coğrafik dil görünümü oluşabilir. Poliartraljiler görülebilir. Sekonder infeksiyon, genel toksisite, hipotermi veya anhidroz sonucu oluşan hipertermi ölüme neden olabilir (25).

GENEL BİLGİLER / 14 ii) Gebeliğin JPP i (İmpetigo herpetiformis) Gebeliğin son üç ayı ve lohusalıkta ortaya çıkmaktadır. Genitoinguinal ve diğer fleksural bölgelerde eritemli plaklar ve kenarlarında püstüler şeklinde başlar ve püstüller steril olup çevreye genişlerken, merkezdekiler açılarak krutlanır ve impetijine bir görünüm alırlar. Çevreye yayılanlar eksfolyatif dermatit gelişimine neden olur. Lezyonlarda kaşıntı olmasından ziyade yanma vardır ve kötü kokuludur. Ayrıca tabloya genel durum bozukluğu, halsizlik, ateş, titreme, sedimantasyon artışı, lökositoz, bulantı ve kusma gibi sistemik belirtiler eşlik edebilir. Nadiren ölümle karşılaşılmıştır (14,15). iii) Annüler püstüler psöriasis Daha çok çocuklarda görülür. Keskin sınırlı eritem olarak başlar ve daha sonra ödemli bir hal alarak çevreye yayılır. Aktif olarak ilerleyen kenar üzerinde püstüler oluşur. Zamanla püstüller kuruyarak skuam oluştururlar(14) iv) İnfantil ve jüvenil püstüler psöriasis Von Zumbusch ya da anuler tarzda seyreder. Sistemik semptomlar görülmez. Olguların %30-40 ı seboreik dermatit veya napkin dermatiti zemininden gelişir (25). b) Lokalize Püstüler Psöriasis (LPP) i) Palmoplantar psöriasis Barber tipi püstüler psöriasis ve kronik palmoplantar püstüler psöriasis gibi sinonimleri de vardır. Genellikle 20-60 yaş arasında ve de sıklıkla kadınlarda görülür. Palmoplantar bölge derisinde saatler içinde çıkan 2-4 mm ebatındaki steril püstüllerdir. Avuç içi, ayak tabanı ortası ve kenar kısmında rastlanır. Kuruyan püstüller 8-10 günde dökülürler. Lezyonlar genellile simetrik olup kaşıntı ve yanma eşlik edebilir. Tırnak tutulumu görülebilir. SAPHO (sinovit,

GENEL BİLGİLER / 15 akne, püstülozis, hiperostozis, osteitis) gibi artopati ve inflamatuar kemik lezyonları ile ilişkili olabilir (25). ii) Akrodermatitis kontinua Akropüstüloz, püstüler akrodermatit, akrodermatitis perstatans ve Croker in dermatitis repensi gibi sinonimleri de vardır. Parmak uçlarından başlayarak proksimale doğru ilerleyen steril püstüllerle karakterize kronik seyirli bir hastalıktır. Eritematöz parlak zemin bırakan ilk püstüllerden sonra aynı yerde oluşan püstüller biraraya gelerek püstül gölcükleri oluşturur. Tırnak tutulumuna bağlı olarak tırnak plağı kaybı ve onikodistrofiye neden olabilir. Uzun süren yaşlı hastalarda von Zumbusch tipine dönüşebilir (25). 3) Psöriatik Artrit Psöriasis hastalığı ile birlikte seyreden seronegatif artrittir. Etyolojisi çok açık bilinmemekle birlikte genetik, immunulojik ve çevresel etkenler sorumlu tutulmaktadır. Sıklıkla asimetrik tutulumlu oligoartrit tutulumlu (%70-80) olmakla birlikte simetrik poliartrit, DİP tutulan form ve artilans mutilans denilen ağır şekil bozukluğu ile seyreden formları da vardır. DİP tutulumu ve tırnak değişikleri tipiktir. Özellikle spondilitli hastalarda HLA-B27 sıklığı artmıştır. Bu hastalarda cilt tutulumu hafif veya orta derecededir. Hastaların % 60-80 inde tırnak tutulumu vardır. DİP tutulumunda osteolize bağlı olarak kalemleşme ve klasik olarak hokka içinde kalem bulguları gelişir. Hastaların az bir kısmında asimetrik sakroileitis görülebilir. Spinal tutulumda asimetriktir ve sıklıkla servikal tutulum gözlenir (14,25).

GENEL BİLGİLER / 16 2.6. AYIRICI TANI Plak tip psöriasis vulgarisin ayırıcı tanısında; Liken simpleks kronikus, Pitriasis rubra pilaris, Pitriazis Rozea, Mikozis fungoides, Hipertrofik liken planus ve Nummuler egzema. Guttat psöriasisin ayırıcı tanısında; Pitriazis rozea, Pemfigus foliaseus, Numuler dermatit, Subakut kutane lupus eritematosus, Seboreik dermatit, Pitriazis likenoides kronika, Dijitat dermatoz, Sifiliz 2. devir papülleri ve Diskoid lupus eritematosus. Eritrodermik psöriasisin ayırıcı tanısında; ilaca bağlı eritrodermiler, Pitriazis rozea, Sezary Sendromu, Kutanöz T hücreli lenfoma, Norveç uyuzu ve Atopik dermatit. İntertriginöz (invers) psöriasisin ayıcı tanısında; Seboreik dermatit, Moniliazis,Bakteriyel intertrigo ve Eritrazma. Skalp psöriasisin ayırıcı tanısında; Seboreik dermatit, Pitriazis rubra pilaris, Tinea kapitis süperfisialis ve Pemfigus foliaseus. Tırnak psöriasisin ayırıcı tanısında; onikomikozlar, Alopesi areata, Kronik egzema, Pakionişi konjenita ve Hipo-hipertroidizm sayılabilir. Generalize püstüler psöriasisin ayırıcı tanısında; Akut generalize egzantematöz püstüloz, Püstüler miliarya, Püstüler ilaç erüpsiyonu, Subkorneal ilaç erüpsiyonu ve Pemfigus foliaseus. Lokalize püstüler psöriasisin ayırıcı tanısında; Püstüler bakterid, İd reaksiyonu, Dishidrotik dermatit, Tinea pedis, Kontakt dermatit ve El-ayak-ağız hastalığı. Psöriatik artritin ayırıcı tanısında; Romatoid artrit, Ankilozan spondilit, Reiter hastalığı ve Gut hastalığı sayılabilir (14). 2.7. TEDAVİ Psöriasisde kullanılan tedavi yöntemlerinin hiçbiri tamamen hastalığı ortadan kaldırmadığı için amaç hastanın semptomlarını azaltmak ve dolayısıyla da yaşam kalitesini olabildiğince konforlu hale getirmektir.

GENEL BİLGİLER / 17 1.Topikal tedavi a) Kortikosteroidler En sık kullanılan ve en etkili ilaç grubudur. Antiproliferatif, antiinflamatuar ve immunosüpresör etkilerinden faydalanılır. Genelde potent ve süperpotent olanlar tercih edilir. Krem, pomad, jel, solüsyon, losyon, steroid emdirilmiş bantlar ve steroidli köpük (saçlar için) formları vardır. Ortalama iyileşme süreci yaklaşık 2 haftadır. En sık yan etkiler lokal yan etkilerdir. Bunlar arasında en sık epidermaldermal atrofi ve buna bağlı olarak deride frajilite, purpura ve strialar görülmesidir. Telenjektazi, eritem, püstül, hipopigmentasyon ve hipertrikoz diğer lokal komplikasyonlardır. Tek başına kullanılabileceği gibi diğer topikal ajanlarla birlikte de kullanılabilir (14). b) Antralin (Signolin, Ditranol) Okside olarak serbest radikal bileşiklerinin oluşmasına neden olur. Antipsöriatik etkisini, bu radikaller ile DNA sentezini inhibe ederek oluşturduğu düşünülürse de etkisi tam olarak kanıtlanamamıştır. Genelde gün aşırı, etrafındaki cilt korunarak % 0,1-1 den 5-10 dakika olarak lezyon üzerine uygulanır ve dirençli vakalarda % 5-12 ye kadar kademeli olarak çıkarılabilir. İrritasyon ve boyama gibi yan etkileri vardır (14). c) Katran Antiproliferatif ve antipruritik etkileri vardır. İhtiyol ve Cade yağı kullanılsa da en sık kömür katranı kullanılır. Günümüzde kullanımı çok azalmıştır. En sık yan etkisi folikülittir. % 0,5-1 konsantrasyonunda ham kömür katranı günde 1-2 kez uygulanarak başlanır ve konsantrasyon kademeli olarak % 5 e kadar çıkartılabilir. Tam olarak kanıtlanamasa da kanserojen etkisinin olduğu söyleyen

GENEL BİLGİLER / 18 yayınlar olduğundan hamile ve emzirenler de kontraendikedir. Plak ve guttat psöriasisde UVB ile kombine edilerek Goekerman rejimi olarak kullanılabilir (26). d) Vitamin D analogları İlk defa % 0.005 lik kalsipotrien pomadı olarak kullanılmaya başlayan ajan günümüzde steroidlerden sonra en sık kullanılan ikinci ajandır. Keratinositlerde difensiyasyonu stimüle edip DNA sentez ve proliferasyonunu inhibe ederler. Ayrıca çeşitli nötrofil ve monosit fonksiyonlarını azaltırlar. Vücut yüzeyinin % 40 ından daha azında tutulma olan vakalarda tercih edilir ve ortalama 6 haftada belirgin yanıt alınır. En önemli yan etkisi özellikle yüz ve intertriginöz bölgelerde kullanıldığında ortaya çıkan irritan kontakt dermatitidir. Ayrıca hiperkalsemi yapacağından renal yetmezlik, gebelik ve laktasyonda kullanılmamalıdır (26,27). e) Tazaroten Keratinosit diferansiyasyonunu artıran ve proliferasyonunu azaltan topikal retinoiddir. Bu özelliğiyle plak kalınlığını ve deskuamasyonunu azaltır. Vücut yüzeyi % 10 dan daha az tutulan vakalarda tercih edilir. % 0,1 ve % 0,05 lik jel ve kremleri bulunur. En önemli yan etkisi irritasyondur. Potent kortikosteroidler ve UVB ile kombine edildiğinde tedavi etkinliği artar (26). f) Keratolitikler Kalın skuamları olan psöriasis hastalarında topikal ajanların etki etmesi amacıyla kullanılır. En sık olarak % 3-6 lık salisilik asit kullanılır. Yüksek konsantrasyonda irritandır ve yaygın kullanılırsa toksisite oluşturabilir. Salisilik asit dışında % 15 lik glikolik asit ve % 3 lük amonyaklı civa kullanılan diğer keratinolitiklerdir (27).

GENEL BİLGİLER / 19 g) Antimetabolitler En sık kullanılanı 5- florourasildir. % 5 lik krem ve solüsyonları mevcuttur. Sınırlı lezyonlarda kullanılabilir. Lezyon yerinde irritasyon oluşturabilir. Geniş alanlara uygulanırsa absorbe olabilir. Ayrıca topikal aktif metotreksat tedavisi de kullanılmaya başlanmıştır (27). h) İmmunosupresörler Kalsinörin inhibisyonu ile T hücre aktivasyonu ve sitokin yapımını engellerler. Siklosporin, takrolimus ve pimekrolimus gibi sistemik kulanılan ajanların topikal formlarıdır. İçlerinde özellikle takrolimusun topikal formu daha etkili bulunmuş ve de salisilik asit ile kombinasyonun takrolimusun penetrasyonunu artırdığı gözlenmiştir (26,27) i) Antimikrobiyeller Klorheksidin ve povidon iyod banyoları ile ketakonazol topikal formunun etkili olduğu gözlenmiştir (26). 2. Sistemik tedavi a) Metoteraksat Dihidrofolat enzimini inhibe ederek DNA sentezini engellerler ve böylece lenfosit proliferasyonunu ve sitokin yapımını durdururlar. Özellikle püstüler psöriasis ve eritrodermik psöriasis gibi şiddetli formlarda kullanılır. Böbrek fonksiyonu bozuk olanlar, hamile ve aktif infeksiyonu olanlarda kontraendikedir. Kısa süreli kullanımda kemik iliği toksisitesi, uzun süreli kullanımda hepatotoksisite yapabilir. Ayrıca mukozal ülserasyon, stomatit, bulantı ve makrositer anemi, pömotoksisite, malign lenfoma yapabilir (28).

GENEL BİLGİLER / 20 b) Retinoidler Epidermisteki keratinositlerin aşırı çoğalmasını azaltır ve oluşan keratinositlerin farklılaşmasını sağlar. Bunun yanında granüler tabakanın gelişmesini ve parakeratozun gerilemesini sağlar. Yüksek dozlarda keilitis, konjonktivit, saç kaybı, deri kuruluğu, trigliserit,kolesterol seviyelerinde ve karaciğer enzimlerinde yükselme, ve iskelet sisteminde hiperostoz görülebilir (28). c) Siklosporin T lenfositlerini ve dolayısıyla sitokin yapımını engellerler. Ayrıca Langerhans hücrelerinin lenfositlere antijen sunma yeteneğini azaltırlar, Yüksek dozlarda nefrotoksisite ve hipertansiyon yapabilir. Destek tedavileri ile düzelebilecek hipomagnezemi ve hiperkalemi yapabilir. Teratojenik olmadığından gebelerde kısa süreli kullanılabilir (29). d) Diğer ilaçlar Mikofenolat mofetil esas olarak transplantasyon sonrası ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadır. Genellikle 2gr/gün olarak kullanılır. Gastrointestinal yan etkiler gözlenebilir Hidroksiüre, yüzyıllardır psöriasis tedavisinde kullanılan bir antimetabolit olup monoterapi ya da kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir. % 50 hastada Kİ toksisitesi gelişebileceğinden takibi önemlidir.thioguanin, bir pürin analoğu olup özellikle lösemi tedavisinde kullanılır. Tedavi sırasında Kİ toksisitesi, GİS yan etkileri ve karaciğer fonksiyon bozukluğu yapabilir (28). Kalsitriol, kolsişin, dapson, propiltiourasil, azotiopürin, makrolidler (askomisin, rapamisin), IL-10, Peptid T ve difteri füzyon toksini kullanılabilecek diğer ilaçlardır (28).

GENEL BİLGİLER / 21 e) Kombinasyon tedavisi: Önerilen kombinasyonlar Asitretin ile birlikte; UVB, PUVA, siklosporin, biyolojik ajanlar. Metotreksat ile birlikte; siklosporin, fototerapi, biyolojik ajanlar. Topikal ajanlar ile asitretin ve fototerapidir. Önerilmeyen kombinasyonlar ; Metotreksat ve Asitretin. Kemik iliği baskılayan kombinasyonlar; Hidroksiüre, metotreksat veya 6-tiyoguanin birlikteliği. Deri kanseri riskini artıran kombinasyonlar; Katran PUVA, Fototerapi-Siklosporin. Sıkı takip gerektiren kombinasyonlar; UVB- Metotreksat, UVB-PUVA, PUVA-Metotreksat, Metotreksat-Siklosporin, Siklosporin-Asitretin. f) Fototerapi a. UVB Dalga boyu 290-320 nm arasındaki UV ışınları geniş band UVB olarak adlandırılır. Yapılan çalışmalarda en etkili dalga boyunun 311 civarında olduğu anlaşılmıştır. UVB nin enerjisi yüksek ve dalga boyu kısadır ve bu nedenle derinin yüzeyel tabakalarına etkilidir. Keratinositlerde K16 salınım ile gösterilen epidermal büyümeyi azaltmaktadır. T hücre proliferasyonu ve aktivasyonunu inhibe eder, Langerhans hücrelerinin yapı ve fonksiyonları bozar, epidermal ve dermal T hücrelerinde apoptozise neden olur. Tedavi minimal eritem dozu (MED) ve deri tipine göre ayarlanır. Diğer teavi seçenekleri ile kombine edilebilir. Kısa kullanımlarda eritem, kaşıntı, kserosis, bül oluşumu ve tekrarlayıcı HSV infeksiyonları görülmektedir. Uzun dönemde ise yüz derisinde yaşlanma ve malignite riski vardır (30). b. PUVA Dalga boyu 320-400 nm arasındaki ışınlar UVA olarak adlandırılır. Güçlü bir fotosensitizer olan psoralen ile kullanıldığında PUVA tedavisi olarak

GENEL BİLGİLER / 22 adlandırılır. Oksijen bağımlı ve oksijen bağımsız iki mekanizma ile DNA sentezini ve hücre proliferasyonunu engellemektedir. Bu etkisiyle Langerhans hücrelerinin sayısını, lenfosit ve antien sunan hücrelerin fonksiyonlarını azalttığı gösterilmiştir. Özellikle retinoid ile kombine edildiğinde UV tedavisinin doz ve sayısı azalır. Kısa dönemde bulantı, eritem, kaşıntı ve fototoksisite görilebilir. Uzun dönemli tedavilerde ise lentigo, skuamöz hücreli karsinom ve nadiren malign melanom görülebilir (31). Bu tedaviler dışında, Ölüdeniz civarında mineralce yoğun denizde uygulanan Klimoterapi, 308 nm ışık yayan excimer lazer ve de porfirin ve polikromatik ışık kullanılarak uygulanan fotodinamik tedavi diğer tedavi seçeneklerdir (32-34). g) Biyolojik tedavi ajanları Psöriasis hastalığının oluşmasında T hücreleri önemli yer tutar. Öncelikle Psöriasis anijenini taşıyan Langerhans hücrelerine bağlanırlar. Daha sonra aktive olan T hücreleri lenf nodlarında çoğalırlar. Çoğalan bu T hücreleri dermis ve epidermise vasküler endotel hücrelerle bağlanarak geçerler ve bunu da LFA-1 ve ICAM-1 etkileşimi ile yaparlar. Ve son olarak deriye geçen T hücreleri antijenle tekrar karşılaştığından reaktive olurlar ve sitokinler salgılayarak keratinositlerde hiperproliferasyon ve plak oluşumuna yol açarlar. Bu biyolojik mekanizmalar göz önüne alınarak bazı biyolojik ajanlar ile bu kaskada engel olunmaya çalışılmaktadır (35). a. Etanercept (Enbrel ) İnsan TNF-2 reseptörü ve IgG1-Fc proteinlerinin birleşmesinden elde edilir. TNF-α ile birleşerek inflamasyonu, keratinosit proliferasyonunu, osteoklast aktivasyonunu ve metalloproteinaz sentezini inhibe eder. 25 mg lık flakonlar 1 ml

GENEL BİLGİLER / 23 su ile birleştirilir ve subkutan olarak haftada iki kez uygulanır. Her enjeksiyon arası en az 3 cm olmalıdır (36). b. Efaluzimab (Raptiva ) CD 11a nın lökosit fonksiyonu ile ilişkili antijen 1 (LFA-1) zincirine karşı geliştirilmiş insan monoklonal antikorudur. Böylece LFA-1 ve ICAM-1 etkileşimi bozularak T hücre aktivasyonu, reaktivasyonu ve T hücrelerinin deri katları arasındaki geçişi engellenir. 1 mg/kg/hafta olarak haftalık tek subkutanöz enjeksiyon olarak uygulanır. İnfeksiyon, malignite, trombositopeni ve psöriasisin alevlenmesi olası yan etkileridir (37). c. Alefacept (Amevive ) Lökosit fonksiyonu ile ilişkili antijen 3 ün (LFA-3) dış bölgesi ve insan IgG nin Fc bölgesini içeren füzyon proteinidir. Doğal öldürücü hücrelere bağlanarak patojenik T hücrelerini elimine eder ve T hücre aktivasyonunu inhibe eder. Haftada bir kez 7.5 mg olarak intravenöz uygulanır ve ortalama tedavi 12 haftadır. Tedavi sırasında her hafta T hücre sayılır ve 250 hücre/mcl nin altına inilince tedaviye ara verilir. 1 ay sonra sayı hala 250 hücre/mcl nin altında ise tedavi sonlandırılır. Aksi halde bir 12 hafta daha uygulanabilir. Malignite, infeksiyon ve CD4+ sayısının azalması olası yan etkilerdir (38). d. Infliximab (Remicade ) İnsan IgG1 Fc bölgesinde oluşan, TNF-α ya karşı geliştirilmiş monoklonal antikordur. TNF-α ile birleşerek inflamasyonu, hücre infiltrasyonunu, keratinosit proliferasyonunu, osteoklast aktivasyonunu ve metalloproteinaz sentezini inhibe eder. Monositlerde apoptozisi indükler. Ülkemizde sadece psöriatik artritli hastalarda ruhsatlıdır. 5 mg/kg yavaş intravenöz infüzyonla verildikten sonra 2 ve

GENEL BİLGİLER / 24 6. haftalarda doz tekrarlanır. İnfüzyon sonrası göğüs ağrısı, dispne, ateş, flushing, ürtiker, bulantı ve kusma gelişebilir (39). e. Denilökin diftitox (Ontak ) Rekombinan DNA tekniği ile üretilen IL-2 reseptör hedefli füzyon proteinidir. 0.5-5µg/kg/gün olarak 8 hafta süreyle iki haftada bir 3 ardışık gün olarak uygulanır. Grip benzeri semptomlar, ateş, döküntü, bulantı veya başağrısı görülebilir (40). f. Antijen 4-immunglobulin Sitotoksik T lenfositle ilişkili bu molekül antijen sunan hücreler üzerindeki B7-1 (CD80) ve B7-2 (CD86) moleküllerine bağlanır ve T hücre aktivasyonu için CD28 aracılı kostimülatör sinyali bloke eder. Böylece lezyonel T hücreleri, keratinositler, dendritik hücrelerin ve psöriatik plakların vasküler endotelin hücresel aktivitesinde azalma gözlenir (35). 2.8. EŞLİK EDEBİLEN SİSTEMİK HASTALIKLAR a) İnflamatuar barsak hastalıkları Ülseratif kolit ve Crohn hastalığına bağlı enteropatik artritler psöriasise eşlik edebilir. Bunlar seronegatif artropatilerdir ve HLA-B27 pozitifliğine sahiptir. Her üç hastalıkta da T lenfositler ile ilişkili TNF-α ve IFN-β gibi sitokinler rol oynar ve yine her üç hastalığın genetik bilgileri kromozom 3, 4, 6 ve 16. kromozomlarda yer almaktadır (14). b) Otoimmun büllöz hastalıklar En sık birliktelik büllöz pemfigoid ile olup bunun yanında pemfigus vulgaris, skatrisyel pemfigoid, pemfigus foliaseus, pemfigus herpetiformis ve akkiz epidermolizis bülloza ile birliktelik gösteren olgular bildirilmiştir. Bu hastalıklar genelde psöriasis

GENEL BİLGİLER / 25 mevcudiyetinde başlarlar ve psöriasisin tedavi modalitelerinin tetikleyici olduğu düşünülmektedir (14). c) Vitiligo Her iki hastalığın toplumdaki yüzdeleri yüksek olduğundan birliktelikleri sık görülür. Sadece vitiligo alanlarında olabileceği gibi ayrı alanlarda da psöriasis lezyonları gelişebilir. Vitiligolu hastaların perilezyonel derisinde TNF-α düzeylerinin artması ve yine psöriasis patogenezinde TNF-α nın anahtar rol alması mevcut birlikteliği açıklayabilmektedir (14). d) Kardiyovasküler sistem tutulumu Psöriasiste plazma lipit metabolizmasının bozulması ve oksidatif stresin artması kardiyovasküler hastalıklar açısından risk oluşturmaktadır. Total kolesterol, LDLkolesterol, VLDL-kolesterol, trigliserit, lipoprotein-a ve apolipoprotein-b nin artması ve de HDL-kolesterolün azalmış olması endotelyal hücre kaynaklı proteinlerde değişiklik yaparak aterotrombotik komplikasyonları arttırdığı ileri sürülmektedir (41). e) Göz tutulumu Özellikle psöriatik artrit olgularında bilateral posterior üveit sık görülmektedir. Ayrıca blefarokonjoktivit, katarakt, korneal opasiteler gibi anterior patolojilere de rastlanmaktadır (42). f) Böbrek tutulumu Psöriasisli hastalarda böbrek tutulumu ve bunun altında yatan nedenler yıllardır araştırılmaktadır. Psöriasis vakalarında alınan sistemik ilaçlar, psöriatik artropati nedeniyle gelişen sekonder amiloidoz ve hastaların hipertansiyon, hiperlipidemi ve hipoalbüminemi gibi mevcut sistemik hastalıklarından dolayı böbrek tutulumuna rastlanmıştır (43). Sistemik ilaç kullanmayan ve sistemik hastalığı olmayan psöriasis hastalarında gelişebilecek renal tutulumu araştıran yayınlarda ise farklı sonuçlar alınmıştır (44-46). Bu

GENEL BİLGİLER / 26 nedenle psöriasis olgularında böbrek tutulumun varlığı ve nedenlerinin anlaşılması için daha birçok çalışmaya ihtiyaç vardır. Mikroalbüminüri Mikroalbüminüri, idrar albümin atılımının (UAE) artmasıdır. 24 saatlik idrarda 20 µg/dk nın (ya da 30 mg/gün) altındaki değerler normoalbüminüri; 20-200 µg/min (30-300 mg/gün) arasındaki değerlerde mikroalbüminüri kabul edilir. Dipstik yöntemi gibi klasik yöntemler ile saptanamadığından turbidimetri, ELISA, RIA ve nefelometri gibi yöntemler ile saptanabilir. Bu durumda saptanan albumin ise mikroalbumin ya da pausialbumin adı ile anılır. Mikroalbuminüri ilk kez ve ayrıntılı olarak diabetes mellitusta çalışılmıştır. Albümin, moleküler ağırlığı 66.3 kd olan bir proteindir. Glomerüllerden filtre edilen proteinin %99 u tubuluslarda geri emilir. Albüminin tubuler emilimi diğer proteinlere göre daha fazladır. Normal ekstrete edilen idrar 20 mg albumin/gr kreatin veya 20 mg albumin/lt içerir. Bu miktarın üzerindeki albüminin glomerüler filtrasyonu ya glomerül bazal membranını hasara uğratan bütün glomerüler hastalıklarda ya da ciddi tubüler hasar sonucudur. Mikroalbuminüri erken glomerüler hasarın saptanmasında önemli bir göstergedir (47,48).

GEREÇ VE YÖNTEM / 27 3- GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya S.B. İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Polikliniği nde, Nisan 2007 Eylül 2007 tarihleri arasında klinik ve histopatolojik olarak plak tip psöriasis vulgaris tanısı konulan, yaşları 16-60 arasında değişen toplam 60 hasta alındı. Çalışmaya alınan hastaların yaşları, hastalık süresi, mevcut sistemik hastalıkları ve kullandığı tedaviler, geçirilmiş veya geçirilmekte olan infeksiyonlar ile psöriasis hastalığı yönünden uygulanan tedaviler sorgulandı. Çalışmaya alınma kriterleri şu şekilde belirlendi: Kronik plak tipi psöriasis vulgaris tanısı alan Psöriasisi için sistemik tedavi kullanmayan Diabetes Mellitus, Hipertansiyon ve bilinen böbrek hastalığına sahip olmayan ve nefrotoksik ilaç kullanmamış ve kullanmayan Aktif üriner sistem enfeksiyonu olmayan Polikliniğimize başka dermatolojik şikayetlerle başvuran ve belirlenen çalışmaya alınma kriterlerine uyan 60 hasta kontrol grubunu oluşturdu. Gebe hastalar her iki gruba da alınmadı. Hastaların lezyonları psöriasis alan şiddet indeksine (PASI) göre değerlendirildi. Çalışma kapsamındaki hasta ve kontrol grubunun tam idrar tahlilleri, üre, kreatin tetkikleri yapıldı ve patolojik bulgusu olmayanlar ile gruplar oluşturuldu. Çalışma ve kontrol gruplarına 24 saat boyunca idrarlarını biriktirmeleri ve polikliniğimize getirmeleri söylendi. Getirilen idrarların miktarı ölçüldü ve mikroalbüminüri tayini için

GEREÇ VE YÖNTEM / 28 biyokimya laboratuarına gönderildi. Mikroalbümin ölçümü için toplanan idrarın 10 cc si +4 C de en fazla bir hafta saklanmak üzere antikoagülan içermeyen tüplere alındı. Mikroalbümin düzeyi Orion Diagnostica firmasının Turbox kiti kullanılarak nefelometrik yöntem ile ölçüldü. Erken glomerüler hasarın göstergesi olan mikroalbümin değeri 30-300 mg/gün kabul edildi (11). Her iki grup hakkında elde edilen tüm veriler istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testin, normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde Spearman s Rho test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

BULGULAR / 29 4- BULGULAR Çalışma grubundaki hastaların 35 i (%58,3) kadın, 25 i (% 41,7) erkek, kontrol grubunun ise; 33 ü (% 55,0) kadın, 27 si (% 45,0) erkek idi (Grafik 1,2). Hasta grubunun yaşları 16-60 yıl, kontrol grubunun yaşları 17-60 yıl arasında değişiyordu ve ortalama yaş hasta grubunda 41,3 yıl, kontrol grubunda ise 37,7 yıl olarak bulundu. CİNSİYET (ÇALIŞMA) CİNSİYET (KONTROL) 25 35 KADIN ERKEK 27 33 KADIN ERKEK Grafik 1: Çalışma grubu cinsiyet dağılımı Grafik 2: Kontrol grubu cinsiyet dağılımı Hastaların ortalama hastalık süresi 13,1 yıl (dağılım 3-35) yıl idi. Hastaların PASI değeri (Psoriasis alan şiddet oranı) ortalama 19,59 (dağılım 3,80-54,40) olarak saptandı. PASI değeri 0-10 arası hafif, 10-50 arası orta ve 50 üzeri ağır psöriasisi gösterdiğinden hastalarımız orta şiddetli psöriasis vulgaris olarak kabul edildi (12). Hasta ve kontrol grubu arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı ( p>0,05), ( p>0,05) ( Tablo I).