PSÖRİASİSLİ HASTALARDA SERUM LEPTİN DÜZEYLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı PSÖRİASİSLİ HASTALARDA SERUM LEPTİN DÜZEYLERİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Türkan Gönül UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Pınar Yüksel Başak 2009-ISPARTA

2 i T.C. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı PSÖRİASİSLİ HASTALARDA SERUM LEPTİN DÜZEYLERİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Türkan Gönül UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Pınar Yüksel Başak Bu tez Süleyman Demirel Üniversitesi Araştırma Fonu tarafından 1497-TU-07 proje numarası ile desteklenmiştir ISPARTA

3 ii ÖNSÖZ Bu tezin hazırlanmasında sonsuz katkısı olan danışman hocam Prof. Dr. Pınar Yüksel Başak a, asistanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım değerli hocalarım Prof. Dr. Vahide Baysal Akkaya, Doç. Dr. Mehmet Yıldırım, Yrd. Doç. Dr. Ali Murat Ceyhan ve Yrd. Doç. Dr. İjlal Erturan a, beş yılımı zevkle paylaştığım tüm asistan arkadaşlarıma, katkılarından dolayı Biyokimya Anabilim Dalı asistanlarından Dr. Yusuf Kara ya, Halk Sağlığı Anabilim Dalı asistanlarından Dr. Tufan Nayir a, ve her zaman yanımda olarak bana destek veren sevgili anneme, babama, kardeşlerime sonsuz teşekkür ederim.

4 iii Önsöz İçindekiler İÇİNDEKİLER ii iii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER Psoriasis Tarihçe Epidemiyoloji Etyoloji Genetik Faktörler Diyet ve Psoriasis Tetikleyici Faktörler Ekzojen Tetikleyici Faktörler Endojen Tetikleyici Faktörler Patogenez Keratinositler Endotel Hücreleri ve Vasküler / 9 Endotelyal Aktivasyon İmmün Sistem T lenfositler Antijen Sunan Hücreler Psoriatik deride keratinositlerin 12 immün hücrelerle etkileşimi Nötrofiller Mast Hücreleri Psoriasiste Doğal İmmün Yanıtın Önemi Mediyatörler ve Proteazlar Lökotrienler Platelet Aktive Edici Faktör (PAF) Sitokinler Poliaminler İkincil haberciler Proteazlar Nöropeptidler Oksidan-Antioksidan Sistemi Apopitoz Klinik Kronik plak tip psoriasis Guttat psoriasis Folliküler psoriasis Seboreik psoriasis ve saçlı deri 21 psoriasisi Palmoplantar psoriasis İnvers (Fleksural) psoriasis Perianal psoriasis 22

5 iv Genital psoriasis Napkin psoriasis Mukozal tutulum Tırnak Psoriasisi Eritrodermik psoriasis Psoriatik artrit Püstüler psoriasis Lokalize püstüler psoriasis Palmoplantar psoriasis Akrodermatitis kontinua Jeneralize Püstüler Psoriasis (JPP) JPP nin akut formu (Von 24 Zumbusch ) Gebeliğin JPP i (İmpetigo 25 herpetiformis ) Anüler püstüler psoriasis İnfantil ve juvenil püstüler 25 psoriasis JPP in lokalize formu Tanı Anamnez Klinik muayene Fenomenler Koebner fenomeni Mum lekesi fenomeni Son zar fenomeni Auspitz fenomeni Woronoff halkası Tersine Koebner Histopatolojik İnceleme Laboratuvar Ayırıcı tanı Psoriasise eşlik eden hastalıklar Tedavi Topikal Tedaviler Fototerapi Sistemik Tedavi Biyolojik Tedaviler Leptin Tanımlama Sentezlenmesi ve Salınımı Leptin Reseptörleri Metabolik Etkileri Leptin ve İmmün Sistem Leptin ve Psoriasis Leptin ve Diğer Hastalıklar Leptin Ölçüm Yöntemleri MATERYAL ve METOD Hasta ve Kontrol Grubunun 39 Tanımlanması 3.2 PASI Skorlarının Hesaplanması 39

6 v 3.3 Vücut Kitle İndekslerinin Hesaplanması Serum Leptin Ölçümü Serum ile TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 ve 40 NO Ölçümü 3.6 İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA ve SONUÇ 46 ÖZET 50 SUMMARY 51 KAYNAKLAR 52 EKLER 57

7 1 1.GİRİŞ Psoriasis, etyolojisi kesin olarak bilinmeyen, kronik seyirli, tekrarlayıcı, inflamatuvar, hiperproliferatif bir deri hastalığıdır. Psoriasisin patogenezi henüz tam olarak açıklanamamıştır. Hastalığın insan lökosit antijeni (HLA) kompleksini etkileyen genleri de içeren genetik yatkınlık zemininde, otoimmün süreçlerde rol oynayan T hücre aracılı mekanizmalarla ortaya çıktığı düşünülmektedir (1). Leptin, sitokinlere aşırı benzerliği nedeniyle klas 1 sitokin reseptör ailesinden sayılmaktadır. Leptin, interlökin (IL)-6 ve IL-11 ile yüksek oranda benzerlik gösterirken, leptin reseptörleri de IL-6 ile homoloji göstermektedir (2). Leptinin T lenfosit cevabı üzerine spesifik etkileri olduğu, T helper (Th) 1 sitokin üretimini artırdığı, Th2 sitokin üretimini suprese ettiği gösterilmiştir (3). Leptin ve leptin reseptör defekti olan farelerde immün fonksiyonların bozulduğu tespit edilmiştir (2,3). Leptin lökosit sentezini uyarır ayrıca makrofajları aktive ederek fagositozu güçlendirir ve makrofajlardan pro ve anti-inflamatuvar sitokin üretimini uyarır. Aynı zamanda yara iyileşme süresini kısalttığı ve neovaskülarizasyonu artırdığı da tespit edilmiştir (2). Leptin endotelyal hücrelerde kendi spesifik reseptörleri ile nitrik oksit (NO) üretimini indükler (4). Behçet hastalığı, romatoid artrit (RA), tip 1 otoimmün diyabet, multipl skleroz (MS), endometriyozis gibi immün aracılı inflamatuvar hastalıklarda, enfeksiyonlarda ve bazı malignitelerde leptin düzeyinin yükseldiği bulunmuştur (5). Leptinin Behçet hastalarında hastalığın şiddeti ve kronikliği ile ilgili bir belirleyici olabileceği öne sürülmüş (4) ve RA te hastalık aktivitesi ile ilişkili olarak arttığı bulunmuştur (6). Leptinin T hücre immünitesinde önemli rol oynaması ve psoriasisin T hücre aracılı inflamatuvar hiperproliferatif bir deri hastalığı olması nedeniyle psoriasisli hastalar ve sağlıklı kontrollerden alınan serumlarda leptin ile tümör nekroz faktöralpha (TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-8 ve NO düzeyleri ölçülerek hastalık patogenezindeki rolü araştırılmış, hastalığın şiddeti ve kronikliği ile ilişkisi değerlendirilmiştir. Tüm çalışma grubunun vücut kitle indeksleri (VKİ) hesaplanarak leptin düzeyleri ile ilişkisi araştırılmıştır.

8 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Psoriasis Tarihçe Psoriasis ile ilgili ilk tanımlamalar Hipokrat (M.Ö ) ve Celsus (M.Ö. 25-M.S.45) tarafından yapılmıştır, ancak hastalık için özgül bir terim kullanılmamıştır. Hipokrat, psoriasis olarak tanımlanabilecek durumlar için psora ve lepra terimlerini kullanmıştır. Daha sonra R. Willian ( ), 1798 te lepra greacorum ve psora lepra adlarıyla iki ayrı antite tanımlayarak lepra ve psoriasisi ayırmış ve psoriasisin klasik klinik betimlemesini yaparak ilk kez özel bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur. Ferdinand von Hebra ( ) 1841 de hastalığın tek bir antite olduğunu bildirmiş ve psoriasis sözcüğünü bu özel hastalığa veren ilk kişi olmuştur (7) Epidemiyoloji Psoriasis tüm dünyada görülen ve deri hastalıklarının % 6-8 ini oluşturan bir hastalıktır. Görülme sıklığı coğrafik, ırksal ve çevresel faktörlere göre değişiklik gösterir. Genellikle soğuk kuzey ülkelerinde ve beyaz ırkta tropikal bölgelere göre daha sık görülmektedir (7,8). Her iki cinste eşit oranda ve doğumdan itibaren her yaşta görülebilen hastalık, aile öyküsü olanlarda daha erken yaşlarda başlama eğilimindedir. Bununla beraber psoriasis başlangıç yaşının lu ve lı yaşlarda iki kez pik yaptığı bilinmektedir. Hastaların yaklaşık %75 inde psoriasisin ilk ortaya çıkışı 40 yaşından öncedir. Kadınlarda başlangıç yaşı daha erken olmakla birlikte hastalığın seyri erkekler ile aynıdır. Epidemiyolojik çalışmalarda hastaların %39 unda remisyon süresinin 1-54 yıl arasında değiştiği belirtilmiştir (8,9). Kundakçı ve arkadaşları, Türk psoriasisli hastaların sosyodemografik ve klinik özelliklerini değerlendirdikleri araştırmalarında, psoriasisin dermatolojik hastalıkların %1,3 ünü oluşturduğunu göstermişlerdir. Bu oran Güney Amerika ve

9 3 Almanya ile benzer bulunmuştur. Aynı araştırmada hastaların %61 inin kadın, %39 unun erkek olduğu, kadınlarda erken başlangıç oranının, erkeklerde ise aile öyküsünün daha fazla olduğu bildirilmiştir (10) ETYOLOJİ Genetik Faktörler Bazı araştırmacılar psoriasiste kalıtımın rolü olmadığını ileri sürmekteyse de hastalığın genetik olarak yatkın kişilerde yaşam süreci içinde herhangi bir zamanda çeşitli tetikleyici faktörlerle ortaya çıktığını savunanların sayısı oldukça fazladır. İlk ailesel psoriasis olgusu 1801'de Willan tarafından bildirilmiş ve genetik geçişin şekli pek çok araştırmaya konu olmuştur (1). Püstüler olmayan psoriasis olguları ailesel yatkınlığın varlığı ve başlangıç yaşı göz önünde tutularak iki tipe ayrılmıştır. Tip I psoriasiste başlangıç yaşı 40'ın altındadır, aile öyküsü vardır ve sıklıkla HLA Cw6, B13, DR7 ve B57 ile ilişkilidir, tip II psoriasiste başlangıç yaşı 40'ın üzerindedir, aile öyküsü nadirdir ve artmış HLA Cw2 ve HLA B27 sıklığı vardır (11). Psoriasisin monozigot ikizlerde dizigot ikizlerden yaklaşık 3 kat daha fazla görülmesi, ikizlerde aile öyküsünün %50 oranında pozitif olması, hastalığın seyri ve başlangıç yaşının ikizler arasında benzerlik göstermesi, ailede psoriasis olan olgularda başlangıç yaşının daha erken olması, psoriasisli hastaların akrabalarında hastalık insidansının 4 kat fazla olması ve belli majör histokompatibilite antijenlerinin psoriasisle artmış birliktelik göstermesi psoriasiste genetik yatkınlık olabileceği görüşünü desteklemektedir (1,12). Psoriasiste HLA Cw6 birlikteliği %70 olup bu oran en yüksek HLA birlikteliği olarak bildirilmiştir (1,13). Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I molekülü HLA Cw6 alleli taşıyan kişilerde psoriasis gelişme riski kat artmış ve erken başlangıçla ilişkili olabileceği gösterilmiştir (9,14). HLA DRB1*04 ve HLA DRB1*07 i de içeren HLA sınıf I ve II antijenleri de psoriasis ile ilişkilidir (15). En sık eksprese edilen haplotipler HLA A2, B13, CW6, DR7, DQA1*0201 ile HLA A1, B17, CW6, DR7, DQA1*0201 dir. HLA tipleri hastalığın klinik formuna göre çeşitlilik göstermektedir. Püstüler psoriasis ve akrodermatitis kontinua

10 4 Hallopeau da HLA B27 prevalansında artış gözlenmiştir (1). Palmoplantar püstülozis HLA Aw19 ve HLA Bw35 ile ilişkilidir (9). Guttat psoriasis ile HLA B13, B17 (1,9) ve Cw6 (16) ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki rapor edilmiştir. Eritrodermik psoriasiste yüksek sıklıkta HLA B13 ve B17 gözlenmektedir (9). HLA B41 invers psoriasis ile ilişkilidir (1). Kişisel veya ailesel psoriasis öyküsü olmasa da allel yatkınlığının ebeveynlerden kalıtımla geçtiğinin gösterilmesi ve psoriasis ile HLA antijenleri arasındaki korelasyonun %100 düzeyinde olmayışı, bu faktörlerin hastalığın başlangıcı için gerekli olmakla birlikte yeterli olmadıklarını düşündürmüş, HLA lokusuyla bağlantılı olmayan bir veya daha fazla genin de psoriasise yatkınlıkta bir belirleyici olduğu tartışmasını doğurmuştur. Hastalığa yatkınlık yaratan bu genlerin kromozom 1q, 2p, 4q, 8q, 16q, 17q, 20p ve özellikle de 6p'de lokalize olduğu sanılmaktadır (1). Bağımsız gen araştırmalarından elde edilen çok sayıdaki suçlu lokuslar Jullien ve Barker tarafından özetlenmiştir (11). Kromozom 6p21,3 üzerindeki PSORS1 lokusu psoriasis riskini en sık belirleyen faktör olarak görülmektedir (11,13). Bu lokusta HLA C, corneodesmosin (Cdsn) ve alpha-helix coiled-coil rod homoloğunu (HCR) kodlayan genler yer almaktadır ve bu genlerin oluşturduğu proteinlerin lezyonlu deride arttığı gösterilmiştir (11,13). Bu proteinlerin keratinosit hiperproliferasyonu ve büyük olasılıkla mononükleer hücre infiltrasyonunu belirledikleri sanılmaktadır (14). Kromozom 17q25 üzerinde PSORS2 lokusu bulunur. Bu lokus üzerinde iki bölge yaklaşık 6Mb lik bir bölge tarafından ayrılmıştır. İlk bölgedeki genler SLC9A3R1 (solute-carrier family 9, isoform 3, regulator 1) ve NAT9 (Nasetiltransferaz 9) dur. İkinci bölgedeki gen ise RAPTOR (regulatory associated protein of MTOR [mammalian target of rapamycin]) dur. SLC9A3R1 proteini polarize epitelyum hücrelerindeki aktin hücre iskeletini plazma membran proteinlerine bağlar. SLC9A3R1 ile plazma membran proteinlerine olan eksternal uyarılar sinyal iletimi ve hücre büyümesinde değişiklikler yapar. T hücrelerinde SLC9A3R1 nin immün sinaps oluşumunda rol alabileceği düşünülmektedir. Bu gendeki bozukluk ile sinapsın oluşumunda gecikme, T hücre reseptörüne antijen sunulma zamanında uzama ve uzamış inflamasyon olabileceği belirtilmektedir. SLC9A3R1 ve NAT9 genlerinin 3 ucundaki 1,2 kb lık bölgesinde yerleşmiş

11 5 RUNX1 in kaybı psoriasise eğilim yaratan bir varyant oluşturmaktadır. RUNX1 hematopoietik hücrelerin gelişmesinde önemli rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. Bu varyant populasyonda göreceli olarak sıktır, ancak hastaların bir kısmında psoriasis gelişmektedir. Bu nedenle psoriasis gelişiminde başka duyarlılık faktörleri gerektiği de öne sürülebilir. RAPTOR hücre büyümesini, apopitozu ve diferansiyasyonu düzenleyen, immünsupresif ilaç rapamisinin hedefi olan MTOR u inhibe eder (11). Anjiotensin-dönüştürücü enzim (ACE) geninin eklenen/kaldırılan (insertion/deletion) polimorfizmi ile ailesel psoriasis arasında ilişki bulunmuştur (17). SLURP-2 nin (secreted Ly-6/urokinase-type plasminogen activator receptor related protein 2) psoriatik lezyonlu deride arttığı ve keratinosit hiperproliferasyonu ve/veya T hücre aktivasyon ve proliferasyonuna neden olarak psoriasis patofizyolojisinde yer alabileceği rapor edilmiştir (18). PRINS (Psoriasis susceptibility-related RNA Gene Induced by Stress) noncoding RNA geni ekspresyonunun psoriasise yatkınlığı artırdığı bildirilmiştir (19). Başlangıçta psoriasisin inkomplet penetranslı otozomal dominant kalıtımlı, bifaktöriyel resesif geçişli ve X'e bağlı dominant kalıtımlı olduğu ileri sürülmüşse de bugün kalıtımın HLA ile ilişkili olmayan genlerin de katılımı ile poligenik ve multifaktöriyel şekilde olduğu sonucuna varılmıştır. TNF-α, psoriasin, migrasyon inhibisyon faktörüyle ilişkili proteinler (MRP8 ve MRP14), prolinden zengin küçük proteinler (SPRR), polimorfik HLA ilişkili antijen (MICA), konneksin, skuamöz hücreli karsinom antijeni 1 (serin proteaz inhibitörü), mitekondriyal nikotin adenin dehidrogenaz subünit 5 ve 6 ile kalsiklin üzerinde psoriasisle ilgili genetik araştırmalar sürmektedir. Psoriasise yatkınlık yaratan genlerin keşfi ile gen replasman tedavi modelleri geliştirilerek hastalığın insidansı ve morbiditesinin azaltılması ümit edilmektedir (1).

12 Diyet ve Psoriasis Diyet, psoriasis patofizyolojisi ve etyolojisinde rol oynayan bir faktördür. Düşük aminoasit alımı ve sonuçta inflamatuvar eikosanoidlerin azalmasına bağlı vejeteryan diyet psoriasisli hastalarda yararlı olabilir. Oral balık yağı desteğine ait sonuçlar olmamasına rağmen n-3 poliansatüre yağ asidinden zengin balık tüketimi hastalara önerilebilir. Akut psoriasis nedeni ile hospitalize edilen hastalarda n-3 poliansatüre yağ asit infüzyonu yararlı olabilmektedir (20). Psoriasis Afrika da çok nadir görülmektedir. Afrikalıların PGE2 prekürsörü olan linoleik asitten zengin mısır ile beslenmelerinin hücresel immüniteyi baskılayarak psoriasis gelişimine engel olduğu düşünülmektedir (21) Tetikleyici Faktörler Latent formdaki bir hastada pek çok ekzojen veya endojen faktör hastalığın klinik bulgularının ortaya çıkmasına neden olabilmektedir (22): Ekzojen Tetikleyici Faktörler Radyasyon (UV, X-ray), dermabrazyon, cerrahi girişimler, intradermal ya da subkutan enjeksiyonlar, dövme, aşı, haşare ısırıkları, toksik ajanlara maruz kalma, yanıklar, kronik irritan dermatitler ve psoriasis tedavisinde kullanılan bazı topikal ajanlar sayılabilir (19,20). Psoriatik lezyonlar morbiliform ilaç erüpsiyonları, viral ekzantem gibi diğer deri hastalıklarıyla da tetiklenebilir (9) Endojen Tetikleyici Faktörler Enfeksiyonlar: Özellikle bakteriyel kökenli olmak üzere enfeksiyonlar psoriasisi başlatabilir ya da agreve edebilir. Provoke edici enfeksiyonlar psoriasisli hastaların yaklaşık %44 ünde gözlenir. Streptokokal enfeksiyonlar (özellikle farenjit) en sık suçlanan etkendir. Streptokoklar dental apse, perianal selülit ve impetigo gibi diğer alanlardan da izole edilebilir. Streptokoklar T lenfositlerin

13 7 süperantijen aktivasyonuna bağlı olarak özellikle çocuk ve adolesanlarda guttat psoriasisin alevlenmesine yol açar. Bazen püstüler psoriasisi ve plak tip psoriasisi de alevlendirebilir. Daha az sıklıkla solunum sistemi, gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistem enfeksiyonları da sorumlu olabilir. HIV enfeksiyonunun psoriasisi agreve ettiği gösterilmiştir (9). Psoriatik deri örneklerinin %90 ında polimeraz zincir reaksiyonu ile HPV DNA ları gösterilmiştir (23). Endokrin Faktörler: Hipokalseminin jeneralize püstüler psoriasis için tetikleyici bir faktör olduğu saptanmıştır. Aktif vitamin D3 analogları psoriasisi iyileştirmekle birlikte anormal vitamin D3 seviyelerinin psoriasisi indüklediği gösterilmiştir. Gebelik hastalık aktivitesini azaltabilir. Bununla birlikte gebelerde bazen hipokalsemi ile ilişkili impetigo herpetiformis olarak adlandırılan püstüler psoriasis de gelişebilir (9). Psikojenik stres: Stres psoriasis için iyi tanımlanmış sistemik bir tetikleyici faktördür. Mevcut olan psoriasisi alevlendirdiği gibi hastalığın ilk ortaya çıkışında da etkili olabilir. Alevlenmeler stresli olaydan genellikle birkaç hafta ya da birkaç ay sonra görülür (9). İlaçlar: Değişik sistemik tedavi ajanları, antimalaryaller, lityum, beta blokerler, ACE inhibitörleri, non-steroidal antiinflamatuvar ajanlar ve simetidinin psoriasisi alevlendirebildiği bilinmektedir. Kortikosteroidlerin hızla azaltılması plak psoriasis lezyonlarının alevlenmesine yol açabilir. Yeni biyolojik ajanlardan interferonlar (IFN), IL ve granülosit makrofaj koloni stimülan faktörler (GM-CSF) psoriasisin alevlenmesine neden olabilir (22). Alkol ve Sigara: Aşırı alkol ve sigara tüketimi psoriasisle ilişkilidir ancak major risk faktörü olarak görülmemektedir (9) PATOGENEZ Psoriasis lezyonlarında saptanan histolojik anormallikler arasında belirgin epidermal hiperplazi, keratinosit diferansiyasyon değişiklikleri, doku inflamasyonu ile birlikte stratum korneumda nötrofillerin bulunması, lenfositlerle dendritik antijen

14 8 sunan hücrelerin (ASH) deriye göçü ve endotelyal hücre aktivasyonu yer almakta olup bu bulgular patogenezde suçlanan faktörleri belirlemektedir. Keratinositler, T hücreleri, dendritik hücreler, monosit ve makrofajlar, endotel hücre ve mast hücreleri ile nötrofiller, sitokinler, kemokinler, büyüme faktörleri, adezyon molekülleri, lipid mediatörler, nöropeptitler ve T hücre reseptörleri aracılığıyla karmaşık bir ilişki sergileyerek psoriatik süreçte rol almaktadır. Psoriatik süreçte başlatıcı rol oynayan hücrenin hangisi olduğu konusu halen tartışmalıdır (1) Keratinositler Anormal keratinosit farklılaşması ve hiperproliferasyonunun, keratinosit büyüme ve matürasyonundaki değişikliklere sekonder olduğu düşünülmektedir. Normal epidermiste, bazal keratinositler yaklaşık her 13 günde bir bölünür ve bu zamanın büyük kısmı hücre siklusunun G1 fazında harcanır. Bu hücrelerin maturasyonu ve ardından dökülmesi ortalama 26 gün alır. Hiperprolifere psoriatik keratinositlerin maturasyon ve dökülmesi 4 günde gerçekleşirken, hücre siklusu ortalama 1-5 güne kadar kısalmıştır (24). Normal sağlıklı kişilerdeki epidermal germinatif hücrelerin %60-70'i büyüme siklusuna girerken psoriatik hastalarda bu oran %100 olarak bildirilmiştir (1). Psoriatik lezyonlardaki keratinosit maturasyonunun birçok özelliği normal epidermisten ve yara iyileşmesinden farklıdır. Bu farklılıklar epidermisin hiperplazik olmasına neden olur (24). Uyarılmış keratinositler IL-1α, IL-1β, TNF-α, kompleman 5a (C5a), prostaglandin (PG), lökotrien (LT) gibi çeşitli mediyatörleri sekrete ederek endotel hücrelerinde adezyon molekülleri ekspresyonunu indükleyebilir ve dolaşan lenfositlerin dokuya göçüne olanak sağlayarak inflamatuvar olaylarda başlatıcı rol oynayan hücre grubunu oluşturabilir (1,25). Psoriasiste epidermiste kök hücre oranının yüksek olması, bölünen hücrelerin hücre siklus sayılarının artması ve apopitozun azalmasına bağlı olarak hiperplastik ve hiperkeratotik görünümün ortaya çıktığı düşünülmektedir (13).

15 9 Son yıllarda keratinosit hiperproliferasyonunun lezyon oluşumuna tek başına neden olamayacağı üzerinde durulmakta, çalışmalar immünolojik mekanizmalara yönlenmektedir (1) Endotel Hücreleri ve Vasküler / Endotelyal Aktivasyon Psoriasiste deride inflamatuvar infiltratın varlığı, bu hücrelerin mikrosirkülasyonun aktif rolü ile dokulara taşındığını ve dolayısı ile dermal vasküler yapılardaki değişikliklerin erken patofizyolojik olay olduğunu düşündürmüştür (1,25). Psoriasisli hastalarda lezyonlu bölgelerde daha yoğun olmak üzere hem lezyonlu hem de lezyonsuz deride kapillerlerde endotelyal yarıklar gösterilmiştir. Ayrıca endotel hücrelerinde inflamatuvar hücrelerin adezyonunda rol oynayan interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve E-selektin ekspresyonu saptanmıştır (1,26). Psoriasiste üst dermal kapiller lupun vertikal uzantılarında anjiyogenez sonucu, dikkati çeker miktarda endotelyal hücre proliferasyonu ve vasküler yatak genişlemesi gözlenir. Endotel hücreleri için güçlü mitojen olan vasküler endotel büyüme faktörünün (VEGF), hasarı takiben endotel hücrelerinde proliferasyona neden olduğu ve timidin fosforilaz ile birlikte psoriasiste anjiyogenezin sürdürülmesinde rol oynadığı saptanmıştır. Anjiyogenez ile kronik inflamasyonun birbirine bağımlı olduğu ve inflamasyonu kontrol edebilen ajanların anjiyogenezi de kontrol edebildiği bildirilmiştir (1) İmmün Sistem İmmün sistemin psoriasisin etyolojisi ve patogenezinde rolü olduğuna dair birçok bulgu vardır. En önemlileri arasında psoriatik lezyonlar içinde çok sayıda aktive T hücresi bulunması, tedavilerin antipsoriatik etkileri sonucu kutanöz T hücre aktivasyonu ve infiltrasyonunun azalması, psoriatik keratinositler üzerinde immün sisteme bağlı adezyon molekülleri oluşması, atopik dermatit ve ürtiker gibi Th2

16 10 hücre aracılı deri hastalıklarının az görülmesi ve lenfokin profillerinin psoriasisin Th1 hücre aracılı hastalık olduğuna işaret etmesi sayılabilir (12) T lenfositler T lenfositlerin psoriasis patogenezinde primer rolünü gösteren pek çok veri vardır: 1) Köbner fenomeni ile ya da spontan gelişen yeni lezyonlarda ilk değişiklik T hücrelerinin deriye göçüdür. 2) Spesifik T hücre supresörleri psoriasis tedavisinde etkilidir. 3) Psoriasis lezyonlarından izole edilen T hücre klonları keratinosit proliferasyonunu indükler. 4) İntradermal IFN-γ enjeksiyonu lezyon oluşumuna yol açar. 5) Sağlıklı bireylerden psoriasisli hastalara kemik iliği transplantasyonu yapıldıktan sonra psoriasisin gerilediği, psoriatik donörlerden yapılan transplantasyon sonrası ise sağlıklı bireylerde psoriasisin ortaya çıktığı bildirilmiştir (1,14). Psoriatik lezyon infiltratındaki hakim hücre T lenfosittir ve erken lezyonlarda gözlenmektedir. Psoriatik lezyonlarda CD4+ ve CD8+ T lenfositler aktive olmuştur. Dermiste CD4+ hücreler yüksek oranlarda bulunurken, epidermiste CD8+ hücreler hakimdir. Yeni başlamakta olan psoriatik lezyondaki en erken olaylardan biri aktive CD4+ hücrelerin saptanmasıdır. Gerilemekte olan lezyonlarda ise CD4+ T hücre girişi azalırken, CD8+ T hücre gelişi daha hakimdir. CD4+ hücreler MHC sınıf II antijenleri eksprese eden ASH ler, CD8+ hücreler ise MHC sınıf I antijen eksprese eden ASH ler ile etkileşirler. Psoriasis patogenezinde hem CD4+, hem CD8+ hücreler rol oynar, çünkü psoriasisle MHC sınıf I ve sınıf II arasında güçlü birliktelik saptanmıştır (9). Bununla birlikte T hücrelerinin hangi yolla aktifleştiği ve hangi hücrelerle iletişime girerek lezyonların ortaya çıkışına katkıda bulunduğu bilinmemekte olup çeşitli hipotetik modeller öne sürülmektedir (1). T hücre aktivasyonu ASH ile etkileşimi gerektiren kompleks sırasal bir süreçtir ve tam aktivasyon iki sinyal oluşumunu kapsar (27). Başlangıç

17 11 stimülasyonu ASH üzerindeki MHC (sınıf I ya da II) ile T hücre reseptörü (THR) etkileşimi ile gerçekleşir. MHC sınıf I e sunulan antijenler (intraselüler antijenler) THR kompleksi tarafından, MHC sınıf II ye sunulan antijenler (ekstraselüler antijenler) THR/CD3/CD4 kompleksi tarafından tanınırlar (28). Aktivasyondan sorumlu tutulan faktörler arasında viral (retrovirüs, HPV, parvovirüs B19) veya bakteriyel (streptokok, stafilokok) kaynaklı antijen veya süperantijenler ile nöropeptitler ve keratin kökenli peptitler yer almaktadır (28,29). THR tarafından antijen spesifik sinyalden sonra aktivasyonun tamamlanması için antijen spesifik olmayan sinyal gereklidir. Kostimülasyon olarak adlandırılan bu sinyal oluşumu ASH üzerindeki ligand ile T hücre üzerindeki moleküllerin etkileşimini gerektirir. Bu ASH üzerindeki ligand ve T hücre üzerindeki molekül çiftleri sırasıyla: Lökosit fonksiyon antijeni-1 (LFA-1)/ICAM-1, CD2/LFA-3, geç dönem antijeni-4 (VLA- 4)/Vasküler selüler adezyon molekülü-1 (VCAM-1), CD28/B7 ve CD40/CD40L dir (28,30). Kostimülasyon oluşmazsa T lenfositler apopitoza uğrar ya da yanıtsız kalır (30,31). Aktivasyondan sonra matür T hücreleri (CD45RO+) kutanöz lenfosit antijeni (KLA) bulundururlar. KLA dermisteki endotel hücrelerinde bulunan adezyon molekülleri E-selektin ve P-selektine bağlanmayı sağlar. Bu bağlanma, kemokinlerin T hücrelerini uyararak bu hücrelerin LFA-1 ve VLA-4 bulundurmalarına ve endotel hücrelerinin ise ICAM ve VCAM eksprese etmelerine neden olur. Bu moleküllerin etkileşimi sonucu, aktif T hücrelerinin, postkapiller venül yolu ile dermise göçü sağlanır (27,31,32). Aktif T hücreleri IFN-γ veya TNFα gibi sitokinler salarak nötrofilleri de içeren diğer immün effektör hücrelerin inflamasyon alanına toplanmasını sağlar. Başlangıçta T hücre ile ASH etkileşimi lenf nodlarında oluşurken takip eden etkileşimler deride psoriatik plakta gerçekleşir (33). IL-12 ve IFN-γ uyarısı altında CD4+ T hücreleri Th1 fenotipine, CD8+ T hücreleri T sitotoksik (Tc) 1 fenotipine farklılaşarak TNF-α, IL-2 ve IFN-γ salgılarlar. Bu cevap hücresel immünite ve psoriasis ile ilişkilidir. IL-4 veya IL-10 uyarımı altında CD4+ T hücreleri Th2 fenotipine, CD8 hücreler Tc2 fenotipine farklılaşarak IL-4, IL-6, IL-10 ve IL-11 salgılarlar. Bu cevap antikor üretimi ve

18 12 allerjik hastalıklarla ilişkilidir. Psoriasis tip 1 sitokin üretimi ile karakterize olup tip 1 hastalık olarak değerlendirilir (28) Antijen Sunan Hücreler Psoriasis ile ilişkili olabilecek ASH ler; CD1a+ Langerhans hücreleri, CD1adendritik hücreler, HLA-DR+ keratinositler ve dermal dendrositlerdir. Ancak psoriatik epidermal hücreler tarafından yapılan T hücre aktivasyonunun indüksiyonu, yüksek oranda CD1a-DR+ dendritik hücre popülasyonuna bağlıdır (9) Psoriatik deride keratinositlerin immün hücrelerle etkileşimi Psoriatik deride keratinositler diğer immün hücrelerle yüzey molekülleri yoluyla etkileşirler. Keratinositlerin MHC sınıf II molekülü olan HLA DR, ICAM-1, CD40, IL-8, IFN-γ tarafından indüklenen 10 kda proteini (IP-10), IFN-γ tarafından indüklenen monokin (Mig), monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) ve aktivasyon sırasında indüklenen normal T hücreleri tarafından yapılan ve salınan (RANTES), makrofaj inflamatuvar protein-3α (MIP-3α), E-kaderin, psoriasin ve CDw60 sentezledikleri ve bu yolla T hücrelerinin ligand ve reseptörleri ile iletişim kurdukları bilinmektedir (14). (Şekil 1) Bunun yanı sıra, psoriatik keratinositler CD1d eksprese eder ve bu şekilde natural killer (NK)-T hücrelerini (NK reseptörü taşıyan T hücreleri) lezyonlu deride aktive ederek IFN-γ üretimini indükler (33). Keratinositler tarafından sentezlenen hemen hemen tüm faktörlerin yapımı T hücreleri tarafından üretilen IFN-γ ve TNF-α yoluyla sağlanmakta olup bu durum T hücrelerinin de keratinosit fonksiyonlarını kontrol edebildiklerini göstermektedir. Lezyonlardan izole edilen keratinositlerin süpernatantları T hücrelerini aktive edebilmekte ve T hücre klonlarından elde edilen süpernatantlar da keratinositleri aktive edip proliferasyon hızlarını artırabilmektedir. Bütün bu çalışmalar keratinositlerle T hücrelerinin iletişiminin psoriasisli deride önemini vurgulamaktadır (14).

19 13 T LFA-1.. ICAM-1 CD40L CD40 CXCR1,2 IL-8 CXCR3 IP-10,Mig CCR6..MIP-3α αeβ7.e-kaderin lectin.cdw60?... psoriasin K Şekil 1. Psoriatik deride keratinositlerin (K) T lenfositlerle (T) etkileşimi Nötrofiller Psoriatik lezyonlarda nötrofiller dermiste olduğu kadar epidermiste (Munro mikroapseleri) varlık gösterirler. Ancak kronik lezyonlarda nötrofillerin sayısı oldukça azdır. İn vitro çalışmalar lezyonlu derideki aktif mononükleer hücrelerin nötrofil kemoatraktan maddeler ürettiklerini göstermiştir. Yeni oluşan lezyonlarda mononükleer hücreler nötrofillerden önce ortaya çıkmaktadırlar. Psoriasisli hastaların nötrofilleri normal kontrollere göre daha fazla nötrofil migrasyonunu sağlayan IL-8 reseptörü (CXCR1/CXCR2) bulundururlar. Daha sonra tanımlanan psoriasin de kemotaksiste rol oynamaktadır. Agranülositozlu hastalarda psoriasisin remisyona uğraması, nötrofillerin varlığının psoriatik lezyon oluşumundaki önemini ortaya koymuştur. İn vitro ve in vivo çalışmalar nötrofiller tarafından sentezlenen elastazın keratinosit proliferasyonunu artırdığını göstermiştir (14) Mast Hücreleri Psoriatik derideki mast hücre yoğunluğu normal deriye göre artmıştır. Kortikosteroid kesilmesinden sonra alevlenen psoriasiste en erken değişiklik papiller dermisteki mast hücre degranülasyonudur (34) Psoriasiste Doğal İmmün Yanıtın Önemi Doğal immün yanıtın bir parçası olan konak savunma proteinleri, toll-benzeri reseptörler (TLR) ve ısı şok proteinleri (HSP) psoriatik lezyondan eksprese

20 14 edilirler. Konak savunma proteinlerinden olan β-defensin (HBN)-2, HBN-3 ve katelisidin LL-37 nin psoriatik deride arttığı görülmüştür ve bu peptidler temelde antibakteriyel özelliğe sahiptir. Defensinlerin dendritik hücreler ve T hücreleri için kemotaktik özelliğe sahip oldukları saptanmıştır (14,29) TLR lerin konakta bulunmayan patojen-ilişkili moleküler örnekleri tanıyarak antimikrobiyal savunmada etkili oldukları gösterilmiştir. TLR tarafından patojenin tanınması doğal immün yanıtın hızlı aktivasyonuna neden olur ve proinflamatuvar sitokinlerin üretimini indükler, kostimülatör moleküllerin upregülasyonu ve sonrasında etkili adaptif yanıtın oluşmasını sağlar. Bu reseptörler transkripsiyon faktörü NF-κB yoluyla sinyal oluşturmakta ve birçok inflamatuvar geni aktive etmektedirler. Mikrobiyal ajanlar ve keratinosit derive HSP tarafından aktive olan TLR ler keratinositler ve psoriatik deride dendritik hücrelerden eksprese edilir (33). TLR1, TLR2 ve TLR5 in keratinositler tarafından sentezlendikleri bulunmuştur. Ayrıca psoriasisli deride HSP 27, 60 ve 70 ile CD91 gibi HSP ligandlarının yapımında artış rapor edilmiştir (14,29). S100 proteinleri, dimerik düşük molekül ağırlıklı protein ailesidir ve kemotaktik ve antimikrobiyal aktivite gösterirler. S100A2, S100A7 (psoriasin) ve heterodimer S100A8/A9 (kalprotektin) psoriatik lezyonlardan eksprese edilir. NO büyük miktarlarda dendritik hücreler tarafından üretilir (35). NO, çok fonksiyonlu sinyal molekülüdür ve keratinosit gelişme ve farklılaşmasının önemli bir düzenleyicisidir (36). C5a nötrofiller için güçlü bir kemoreaktandır. Psoriasiste stratum korneuma nötrofillerin toplanmasını sağlar (35) Mediyatörler ve Proteazlar Lökotrienler Nötrofiller için kemotaktik olan LTB4 psoriatik lezyonlarda yüksek oranda bulunmuş, epidermal keratinosit proliferasyonunu stimule ettiği in vivo ve in vitro çalışmalarda ispatlanmıştır. LTB4 sağlıklı insan derisine tek başına topikal olarak uygulandığında intradermal mikroapse oluşumuna yol açar (37).

21 Platelet Aktive Edici Faktör (PAF) Keratinositler yanında nötrofil, eozinofil, platelet, monosit, makrofaj, endotel hücreleri ve fibroblastlardan salınan PAF, derideki vasküler permeabilite artışı ve inflamatuvar hücre kemotaksisi gibi proinflamatuvar olayları indükler (34) Sitokinler Sitokinler, aktive olmuş lenfositler ve makrofajlar başta olmak üzere birçok hücreden sentezlenen ve hücrelerin fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol alan, inflamasyon, koruma, doku tamiri ve yeniden yapılanma, büyüme, fibrozis, anjiyogenez ve neoplasm kontrolünde sinyal molekülleri rolü oynayan polipeptid yapısındaki maddelerdir (38). Dendritik hücreler ve keratinositler sitokin ve kemokinleri üretebilirler (39). Psoriatik lezyonlu deride bazı sitokinlerin bulunduğu gösterilmiştir (25). (Şekil 2) İnterlökinler: IL-1α ve IL-1β nın başlıca kaynağı keratinositlerdir. T lenfositlerin aktivasyonunu sağlar, inflamasyon kaskadını başlatacak IL-8, IL-6, TNF-α sentezini indükler, anjiyogenez, E-selektin ve ICAM-1 in endotelyal ekspresyonuna ve ayrıca keratinosit proliferasyonuna neden olur. IL-2, T lenfositler için büyüme faktörüdür, sitotoksik T lenfositleri indükler, NK hücre aktivitesini stimule eder ve kemoatraktandır. IL-6 nın psoriatik lezyonlu deride ve plazmada arttığı gösterilmiştir. İn vitro keratinosit proliferasyonuna katkıda bulunur ve T lenfosit aktivasyonuna neden olur. IL-7 nin de psoriatik lezyonlu deride arttığı gösterilmiştir. IL-7 nin üretimi keratinositlerce stimüle edilen IFN-γ tarafından regüle edilir. T lenfositlerden IL-7, IFN-γ sentezini ve T lenfosit proliferasyonunu stimüle eder (25). IL-12 ve IL-18 sinerjik olarak dendritik hücreler üzerinde etki göstererek IFN-γ üretimini artırır (39). Aktif CD4+ T hücrelerin ürettiği IL-17, keratinositlerden IL-6 ve IL-8 i içeren proinflamatuvar sitokinlerin üretimini artırmak için IFN-γ ile sinerjik etki gösterir ve T hücrelerin deriye geçişini hızlandırır. IL-20 keratinositlerin aşırı proliferasyonuna neden olur (40). IL-15 ve IFN-γ keratinositlerin apopitoza karşı direncini artırır. IL-23, lezyonlu deride

22 16 dendritik hücrelerden üretilir (40), IL-12 nin p40 subünitesini kullanır ve bellek T hücrelerinden tip 1 sitokin yapımını sağlar (39). TNF-α keratinositler, aktive T hücresi, makrofaj ve dendritik hücrelerden salınır. Endotel hücreleri, keratinositler ve dendritik hücreleri stimüle ederek psoriasis patogenezinde önemli rol oynar. Keratinositlerden sitokin ve kemokin gen ekspresyonunu, endotel hücrelerinden E-selektin ve ICAM-1 ekspresyonunu indükler (41,42). IFN-γ, psoriatik lezyonlarda baskındır ve keratinositlerden IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α ve diğer sitokinler ile büyüme faktörlerinin üretimini başlatır. IFN-γ, ASH aktivitesini stimüle eder ve ICAM-1 ekspresyonunu artırır (39). IFN-γ, STAT1 i (signal transducer and activator of transcription 1) aktive eder ve bu da psoriasisde görülen çeşitli inflamatuvar genlerin ekspresyonunu tetikler (43). GM-CSF, keratinosit dahil birçok hücreden üretilir. IL-1 ve TNF-α gibi sitokinler tarafından sentezi stimüle edilir. Nötrofilleri aktive eder ve keratinosit proliferasyonunu artırır. GM-CSF uygulanmasının psoriasisi şiddetlendirdiği rapor edilmiştir (25). Kemokinler: İnflamatuvar hücreler ve keratinositler tarafından üretilen kemokinler psoriasiste lökositlerin toplanması, adezyonu ve trafiği için gereklidir (39). IL-8, kemotaktik ve proinflamatuvar sitokindir. Nötrofiller ve T lenfositler için güçlü bir kemoatraktandır, keratinosit proliferasyonunu artırır ve anjiyogeneze neden olur. IL-8 serum düzeyleri psoriasisli hastalarda yüksek bulunmuş ve IL-8 ve mrna sı psoriatik lezyonda tespit edilmiştir (25,42). MGS/GRO-alfa (melanom growth stimulatory activity) da nötrofiller için kemoatraktandır ve psoriatik lezyonlu deride eksprese edildiği gösterilmiştir. Gamma IP-10 kemokinin psoriatik epidermiste arttığı bulunmuştur. MCP-1 monositler için kemoatraktandır (25). Büyüme faktörleri: Tranforme edici büyüme faktörü (TGF-α), epidermal büyüme faktörü (EGF), amfiregülin, keratinosit büyüme faktörü (KGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF) 10, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) 1 ve bu faktörlerin reseptörleri psoriatik lezyonlarda artmış olarak bulunur ve keratinositlerin proliferasyonundan sorumludur (25,33).

23 17 Endotelin-1 (ET-1), sitokin ailesinin üyesi olarak sınıflandırılmamasına rağmen yapısal ve fonksiyonel olarak sitokin olarak değerlendirilebilir. ET-1 in üretimi psoriasiste artmıştır. Mitojenik ve nötrofiller için kemoatraktan olması nedeniyle inflamasyon ve keratinosit proliferasyonuna katkıda bulunur (25). IL-1 α, IL-1 β,il-6,il-8 TNF-α, IFN-γ, ET-1 ENDOTELYAL AKTİVASYON IL-1 α, IL-1 β,il-8,tnf-α MCP-1,gamma IP-10 İMMÜNOSİTLERİN TOPLANMASI IL-1 α, IL-1 β,il-7,il-8 TNF-α, IFN-γ KERATİNOSİT-İMMÜNOSİT ETKİLEŞİMİ IL-1 α, IL-1 β,il-2,il-6,il-8 TNF-α, IFN-γ, amfiregülin IL-1 α, IL-1 β,il-6,il-8,et-1,il-20 büyüme faktörleri (TGF-α, EGF, amfiregülin,kgf,igf-1,fgf) İNFLAMASYON MEKANİZMALARIN AMPLİFİKASYONU KERATİNOSİT HİPERPROLİFERASYONU Şekil 2: Psoriasisin patogenetik basamaklarında rolü olan sitokinler (25) Poliaminler Hücre proliferasyonunda görev alan poliaminler, psoriasisli hastaların lezyonlu ve lezyonsuz derilerinde normal deriye göre artmıştır. Poliamin biyosentezinde görevli bir enzim olan ornitin dekarboksilaz aktivitesi de psoriasisin erken evrelerinde artmıştır (31,34) İkincil haberciler Psoriatik keratinositlerde hücre içi ikincil habercilerde değişiklikler bildirilmiştir. Psoriasis lezyonlarında, hücre proliferasyonu ve polimorfonükleer

24 18 lökosit (PMNL) adezyonunu uyarıcı etki yapan c-gmp düzeyinin arttığı, inhibitör etki yapan c-amp düzeyinin ise azaldığı saptanmıştır (1) Proteazlar Psoriasis lezyonlarında artmış proteaz aktivitesinin gösterilmesiyle bu sistemin psoriasiste mediatör olduğu düşünülmüştür. Proteazlar hücre proliferasyonunda düzenleyici ve inflamatuvar mediyatörlerin oluşumunda önemli rol oynayan maddelerdir. Bir proteaz olan insan lökosit elastazı psoriatik lezyonlarda yükselmiştir. Proteolitik aktivitesi olan bu enzim, insan epidermisinde varlığı gösterilmiş olan antiproteinazlar tarafından regüle edilir. Psoriasiste elastazın artmış olması, lezyonlu epidermiste proteolitik aktivitenin arttığını göstermektedir (34) Nöropeptidler Psoriasisli hastaların çoğunluğunda görülen psoriatik plakların simetrik dağılımı anatomik olarak periferik duyu sinirlerinin kompleks immün modülatör ağ meydana getirmesi olarak açıklanabilir. Psoriasisin emosyonel stresle başlaması ve/veya alevlenmesi immün sistem ve sinir sistemi ile bağlantısına işaret eder (nörojenik inflamasyon). Ayrıca kutanöz sinir kesisine sekonder olarak ortaya çıkan denervasyon alanlarında plak rezolüsyonu klinik ile koreledir (44). Kapsaisin, somatostatin ve peptid T gibi nöropeptid-modülatör ajanların terapötik etkisi nöropeptidlerin psoriasisteki rolünü belirlemektedir. İmmunohistokimyasal çalışmalarda kutanöz sinir proliferasyonu, substans P (SP) ve reseptörü nörokinin-1 (45), vazoaktif intestinal peptid (VIP), kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP), protein gen ürün 9.5 (PGP 9.5) ve sinir büyüme faktörü (NGF) psoriatik plaklarda gösterilmiştir. SP, T hücre aktivasyonunu, keratinositlerden IL-1 sekresyonunu, nötrofil kemotaksisini stimüle eder. CGRP, güçlü vazodilatatördür ve kutanöz inflamasyonda rol oynadığı düşünülür (44). VIP, IL-6, IL-8 ve RANTES gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini artırır (31). NGF, keratinosit proliferasyonunu indükler (44).

25 Oksidan-Antioksidan Sistem Psoriasisli hastalarda eritrosit süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz düzeylerinin azaldığı, serum katalaz aktivitesinin ve doku malondialdehit düzeyinin arttığı bulunmuştur. Oksidan-antioksidan sistemdeki bozuklukların psoriasis patogenezinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür (46). Antioksidan, antiinflamatuvar ve sitoprotektif özellikleri olan hem oksijenaz- 1 in psoriatik deride ekspresyonu gözlenmiştir (47) Apopitoz Psoriasisli hastaların deri biyopsilerinde %71 oranında bcl-2 ekspresyonu olduğu gösterilmiştir. Bcl-2, hücreleri apopitozdan korur. Bu bulgu inflamasyonun gelişiminde ve hastalığın rekürrensinde bcl-2 nin rolü olduğunu düşündürmüştür (48). Tüm bu olaylar zincirinin sonunda, çeşitli sitokinler, büyüme faktörleri, kemokinlerin açığa çıkması ve inflamasyonun ek uyarılarla büyütülmesi ile başta keratinosit hiperproliferasyonu olmak üzere belirgin patolojik sonuçlar ortaya çıkar (1). Psoriasis, poligenik tip heredite gösteren, çevresel ve sosyal faktörlerin etkisiyle oluşan multifaktöriyel bir hastalıktır. Çok sayıda araştırmaya rağmen psoriasisin patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Yeni tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde büyük önemi olan bu konunun daha iyi anlaşılması, gelecekte mevcut rekombinant gen ve hayvan modellerinin daha da geliştirilmesi ile mümkün olacaktır (49) Klinik Psoriasis lezyonları, keskin sınırlı, eritemli papül ya da makül üzerinde yerleşmiş sedefi beyaz parlak skuamlarla karakterizedir. Skuamlar kuru ve gevrek olup kolayca dökülebilirler. Başlangıç şekilleri genellikle 2-3 mm çapında eritemli makülopapüller olup sonradan skuamlar gelişir.

26 20 Lezyonların büyüklüğüne ve şekillerine göre punktat, guttat, numuler, plak, üniversal, anüler, geografik gibi isimler alır. Psoriasis lezyonlarında subjektif olarak kaşınma ve yanma gibi yakınmalar bulunabileceği gibi terleme de kaybolmuştur. Lezyonlar iyileşince yerlerinde hiperpigmentasyon ya da hipopigmentasyon bırakabilir (50). Lezyonların morfolojilerine veya yerleşim yerlerine göre psoriasisin farklı klinik tipleri vardır. Lezyonlar morfolojik özelliklerine göre psoriasis vulgaris veya guttat psoriasis, püstüler, eritrodermik, folliküler ve seboreik psoriasis, yerleşim yerlerine göre saçlı deri psoriasisi, palmoplantar psoriasis, invers psoriasis, tırnak psoriasisi, psoriatik artrit, napkin psoriasis, genital ve perianal psoriasis olarak sınıflandırılır (8) Kronik plak tip psoriasis Klasik psoriasis formu olarak kabul edilir ve tüm yaş grupları içinde en sık bildirilen klinik formdur. Tüm psoriasisli hastaların % ı psoriasis vulgaristir. Yuvarlak ya da oval, nadiren polisiklik, anüler veya lineer olarak gövdeye ve ekstremitelerin ekstansör yüzlerine yerleşen, zemini eritemli, beyaz veya gümüş renginde, sedefi skuamla kaplı plaklarla karakterizedir. Skuamlar eritemli plağın üzerini tam olarak örtebilir ya da ortada yerleşip çevrede skuamsız, eritemli halka bırakır. Kuru ve gevrek olan skuamlar künt bir cisim ile kazındığında kolayca dökülür. Hastalık sıklıkla uniform ve simetrik olarak dirsekler, dizler, sakral bölge ve kalçalarda gözlenir. Bu bölgeler dışında saçlı deri, tırnaklar, intertriginöz bölgeler ve genital bölge de sıklıkla tutulur (51) Guttat psoriasis Psoriasisin en hafif seyirli formudur. Çocuk ve genç erişkinlerde daha sık görülür. Genellikle streptokoksik enfeksiyondan (özellikle farenjit) 3-4 hafta sonra, aniden ortaya çıkan, damla benzeri görünümlü papüloskuamöz lezyonlar ile karakterizedir. Gövde ve ekstremitelerin proksimal kısımlarında yerleşim ön planda olmakla birlikte yüz, kulak ve saçlı deri tutulumu da görülebilir (52).

27 Folliküler psoriasis Kıl follikülleri üzerinde noktasal büyüklükteki lezyonlar olup genellikle gövde yerleşimlidirler. Küçük, düz papüller liken planusu andırır (8) Seboreik psoriasis ve saçlı deri psoriasisi Saçlı deri, kulaklar, retroaurikuler bölge, glabella, kaşlar, nazal oluklar, presternal ve interskapuler bölge gibi seboreik alanlardaki lezyonlar için kullanılan terimdir. Saçlı deri, psoriasisin en sık tercih ettiği alanlardan biridir ve özellikle çocukluk çağında saçlı deri tutulumu sıktır. Psoriasis, saçlı deride diffüz eritem ve skuam ya da bir veya birkaç adet kırmızı kepekli plaklar şeklinde izlenebilir. Genellikle plaklar iyi sınırlıdır ve alında veya saçların bittiği çizgide sonlanır bazen komşu deride 1-2 cm kadar yayılım gösterebilir. Psoriasis lezyonları genellikle saç dökülmesine yol açmaz. Nadiren plaklar üzerinde hafif ve geri dönüşümlü bir alopesi oluşabilir. Bazen seboreik dermatitle bir arada görülebilir, bu durum sebopsoriasis olarak adlandırılır (8,52) Palmoplantar psoriasis El içi ve ayak tabanında simetrik, keskin kenarlı, eritemli, skuamlı lezyonlarla karakterizedir. Sıklıkla ağrılı fissürler de eşlik eder (8) İnvers (Fleksural) psoriasis Kasık, koltuk altı, meme altı, gluteal kıvrım, göbek, parmak araları ve retroaurikuler bölge gibi intertriginöz alanları tutan psoriasis lezyonlarıdır. Psoriasis vulgaris seyrinde herhangi bir dönemde bu alanlarda lezyon olabileceği gibi %5 olguda sadece invers bölgeler tutulur. Tipik olarak simetrik yerleşen, keskin sınırlı, canlı kırmızı renkli, infiltre plaklar ile seyreder. Psoriasis lezyonlarından farklı olarak skuam çok az veya yoktur (52).

28 Perianal psoriasis Genellikle kaşıntılı, keskin kenarlı, gluteal yarığa doğru yayılım gösteren ve sıklıkla orta hatta fissürle karakterizedir. Sakral bölge kronik stabil seyirli psoriasisin tercih ettiği alanlardan biridir Genital psoriasis Erkeklerde özellikle glans peniste iyi sınırlı, hafif kepekli, kırmızı plakla karakterizedir. Kadınlarda nadiren vulvar bölge de tutulur Napkin psoriasis Genellikle 2-8 aylık bebeklerde arabezi bölgesinde izlenen psoriasisi tanımlamak için kullanılan terimdir (8) Mukozal tutulum Psoriasiste mukoza tutulumu çok seyrek görülmekte olup genellikle püstüler ve akut eritrodermik formda ortaya çıkar. Tipik lezyonlar özellikle dilde keskin sınırlı, anüler şekilli, gri, beyaz veya sarımsı plaklar şeklindedir (52) Tırnak Psoriasisi El tırnakları, ayak tırnaklarına göre daha sık tutulur. Psoriasis, tırnak yatağını ve matriksini etkiler. Yüksük tırnak, tırnak yatağı diskolorasyonu, onikolizis, subungual hiperkeratoz, splinter hemorajiler ve tırnak yatağı bozuklukları görülebilir. Onikogrifoz, tırnak plağının tamamen incelmesi veya tamamen dökülmesi söz konusu olabilir (9,51).

29 Eritrodermik psoriasis Eritrodermik form vücudun %80 den fazlasının eritem ve skuamla kaplı olduğu jeneralize bir tablodur (51). İki klinik formu mevcuttur. Birincisi kronik lezyonların yavaş yavaş eksfoliatif faza ilerlemesiyle yani plak tip psoriasisin tüm deri yüzeyini kapsayacak şekilde yayılması ile meydana gelir. Psoriasisin karakteristik özelliklerinin devam ettiği prognozu iyi olan formudur. İkincisi ise aniden jeneralize bir eritem şeklinde başlar veya aşırı lokal uygulamalar ve UV tedavisine bağlı jeneralize bir Koebner reaksiyonu olarak ortaya çıkar. Bu form enfeksiyonlar, hipokalsemi, antimalaryal ilaçlar ve kortikosteroid ani kesimi ile meydana gelebilir. Hastalık karakteristiklerinin ve kontrolünün kaybolduğu ağır bir form olup mortalite riski taşır (53) Psoriatik artrit Psoriasisli hastaların yaklaşık %5-7 sinde gelişen inflamatuvar bir artropatidir. Klinik olarak psoriasisin bir formu veya psoriasisle uyumlu hikaye, sıklıkla simetrik periferik poliartrit, distal interfalangeal eklemlerde tipik inflamatuvar tutulum, asimetrik spondilit ve sakroileit veya daktilit (sosis parmak) olması ile karakterizedir (54) Püstüler psoriasis Psoriasisin steril püstüllerle seyreden formudur. Lokalize ve jeneralize olmak üzere iki klinik tipi vardır Lokalize püstüler psoriasis Palmoplantar püstüler psoriasis (PPP) ve akrodermatitis kontinua olmak üzere iki şekilde görülür.

30 Palmoplantar psoriasis Barber tipi püstüler psoriasis ve kronik palmoplantar püstüler psoriasis gibi sinonimleri vardır. Primer lezyon normal görünümlü palmoplantar bölge derisi üzerinde birkaç saat içinde ortaya çıkan, 2-4 mm çapındaki steril püstüllerdir. Lezyonlar avuç içi, ayak tabanının orta kısımları ve kenar çıkıntılarında yerleşirler. Plantar bölgede ayak çukuru, iç ve yan kenarlar ve topuk kenarları olmak üzere tüm tabana yayılabilirler. Kuruyan püstüller 8-10 günde dökülürler (55) Akrodermatitis kontinua Akropüstüloz, püstüler akrodermatit, akrodermatitis perstans ve Croker in dermatiti gibi sinonimleri vardır. Parmak uçlarından başlayıp yavaş yavaş proksimale doğru yayılan, steril püstüllerle karakterize kronik bir hastalıktır. İlk püstüller eritematöz parlak zemin bırakırken bu zeminde gelişen püstüller biraraya gelerek polisiklik cerahat gölcükleri oluşturur. Tırnak yatağı ve matrikste yerleşen püstüller tırnak plağı kaybına veya onikodistrofiye neden olabilir (55) Jeneralize Püstüler Psoriasis ( JPP ) JPP 5 alt grupta incelenir : 1- JPP nin akut formu ( Von Zumbusch ) 2- Gebeliğin JPP i ( İmpetigo herpetiformis ) 3- Anüler püstüler psoriasis 4- İnfantil ve juvenil püstüler psoriasis 5- JPP in lokalize formu JPP nin akut formu ( Von Zumbusch ) Psoriasisin yaygın eritemli zeminde folliküler olmayan püstüller, sistemik belirtiler, ateş ve periyodik ataklarla seyreden ağır bir formudur. Gebelik, diyabet, stres, hipokalsemi, enfeksiyonlar, kontakt dermatit, irritan lokal tedaviler, güneş,

31 25 penisilin, nistatin, iyodürler, salisilatlar, fenilbutazon, progesteron uygulanması ve kortikosteroidlerin aniden kesilmesi psoriasisin püstüler forma dönüşmesine veya doğrudan püstüler psoriasis olarak başlamasına neden olabilir (55) Gebeliğin JPP i ( İmpetigo herpetiformis ) Çok seyrek görülen bu hastalık genellikle 3. trimester veya nadiren gebelik sonrası erken dönemde ortaya çıkar. Hastalık genitoinguinal ve diğer fleksural bölgelerden eritemli plaklar ve kenarlarında püstüller şeklinde başlar. Püstüller steril olup çevreye genişlerken, merkezdekiler açılarak kurutlanır ve impetijinize bir görünüm alır. Tabloya ateş ve sistemik belirtiler eşlik edebilir (52,55) Anüler püstüler psoriasis Daha çok çocuklarda görülür. Akut JPP in seyri sırasında gelişebileceği gibi, daha çok JPP in subakut ve kronik formları için karakteristiktir. Ana özellik halkamsı bir eritem üzerinde meydana gelen püstüllerdir (53,55) İnfantil ve juvenil püstüler psoriasis Nadir görülen bir tablodur. Von Zumbusch veya anüler formda seyreder. Genellikle iyi seyirli olup sistemik semptomlar görülmez JPP in lokalize formu Lokalize püstüler psoriasis tablolarından farklı olup herhangi bir nedenle klasik psoriasis plaklarında püstül gelişimiyle karakterizedir (55).