DİYABET E GLUKAGON ODAKLI BAKIŞ Doç. Dr. Mehmet ERDOĞAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Hiperglisemi Patogenezinde Glukagon un Yeri Azalmış inkretin etkisi Artmış glukagon sekresyonu Bozulmuş İnsülin sekresyonu hiperglisemi Artmış lipoliz ve azalmış glikoz alımı Azalmış glikoz alımı Artmış glikoz geri emilimi Artmış hepatik glikoz üretimi Nörötransimiter disfonksiyon www.thelancet.com Vol 378,2011
Pankreas Adacıklarında Glukagon un Yerleşim Özellikleri β: İnsülin (%28-75) α: Glukagon (%10-65) δ: Somatostatin (%1.2-22) ε: Ghrelin FARE İNSAN γ: Pankreatik Polipeptid TÜM HÜCRE TİPLERİ HER TARAFTA VAR KOLAY BAĞLANTI KURMA Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015
Glukagon Özelleşmesi PANKREATİK PROGENİTÖRLER ENDOKRİN PROGENİTÖRLER TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ PANKREAS Ön Genleri ADACIK HORMONLARININ Ön Genleri HORMONLARININ 5 AYRI TİPİ Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015
Glukagon un Sentez Aşamaları α hücresi β-hücresi Preproglukagon ön geni Preproinsülin ön geninin geçtiği aşamalar BENZER SALINIM: α hücresi β hücresine BENZER Glukoz Ca artar GLUT ile hücreye girer GLUKAGON salınır Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015
Glukagon un Oluşumu Adacıkta Proglukagon Glukagon (29aa peptid) L hücreleri Proglukagon GLP1-2 K hücreleri Preproglukagon Pre GİP ve sonra GIP Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015 D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
Glukagon un Otonomik Salınımı PARASEMPATİK SEMPATİK N Vagus - Intrapankreatik ganglion (Ach-Ach) Adrenal Medülla (Chromaffin hücreler) (Ach-EPİ) Celiac Ganglion (Ach-NE) Gerald J. Taborsky Jr, Journal of Diabetes Science and Technology, Volume 4, Issue 6, November 2010
Glukagon Salınımının Parakrin ve Endokrin Kontrolü D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
Glukagon Sekresyonunun Kontrolünde Hepato-enteral, Nöronal, Adipo-musküler, Adacık (HENAMI) Network D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
Glukagon un Adacık Hormonları İle Etkileşimi İnsülin GLUKAGON Somatostatin GLUKAGON GLUKAGON İnsülin GLUKAGON Somatostatin Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015
Glukagon-Glukoz Dengesi GÖREV özellikle açlıkta Beyin ve diğer hayatı organlara glukoz sağlamak Glukoneogenezis Glikojenoliz Lipoliz Glukolizis Gulokogenez Portal Ven İnsülin/Glukagon oranı ana etken D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
Hepatositlerde Glukagon Reseptörü Aktivasyonu G protein ile eşleştirilmiş reseptörler (Gs α/gq) (7 Transmembran class-2) Gsα Adelilat siklazı aktive eder camp Protein Kınaz A aktivitesi Gq Fosfolipaz C aktivasyonu İntrasellüler Ca düzeyi P. Kınaz C Diabetes Obesity and Metabolism 13: 965-971; 2011
Farmokolojik Düzeyde Glukagon un Organ Spesifik Etkileri İnsanlarda Glukagon un fizyolojik düzeyde ekstrahepatik etkileri Suprafizyolojik düzeyde Glukagon
Sağlıklı Kişilerde Glukagon, İnsülin, Glükoz Değişimi SAĞLIKLI 5 kişi Aç karnına testler 2 dakika aralarla 30 dakikada ölçüm 6 dakika aralarla her 3 ölçüm düzeyi artıp azalıyor İnsülin düzeyi Glukoz ve Glukagon düzeyi JCEM, 2012,54,785-92
Sağlıklı Kişilerde Düşük ve Yüksek Glükoza Glukagon Yanıtı Herbert YG, frontiers in Physiology, 2012,349
Sağlıklı İnsanlarda (n:10) Yağsız Kıyma Sonrası Glukagon Salınımı 500 gr yağsız kıymadan IZGARA KÖFTE sonrası Glukagonun 4 saat boyunca AZ ve YAVAŞ artışı Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015
İzole Sıçan Pankreası Perfüzyon Modeli 15 SIÇAN 5mM GLUKOZ perfüzyon sıvısına 5mM LÖSİN ekleniyor 10 dakika süre 1-2 dakikada İNS-GLU en yüksek düzey Lösin perfüzyonu bitince tekrar insülin İnsülinin 3 aşamada salgılanması GLUKAGONDA YOKKK Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015
İzole Sıçan Pankreası Perfüzyon Modeli Dört Ayrı Deney ile İnsülin Glukagon Salınımı Sekretegoglar 30-60 sn de GLUKAGON salgılanması her İki hormonu salgılatıyor her zaman ÖNCE Endocrinology, 1978; 103;1208-18
Hepatik Glukajon Sentezinde Glukagon-İnsülinin Rolü 8 SAĞLIKLI Erkek İNSÜLİN ve GLUKAGON UN PORTAL VEN konsantirasyonunda değişikler Sonuç HEPATİK GLUKOJEN sentez ve turnover ini anlamlı etkiliyor J. Clin. İnvest. Vol-97; 642-648; 1996
T2DM da Glukagon Disregulasyonu NORMAL NORMAL T2DM T2DM Diabetes Metab J 2015;39:1-9
T1DM Miks Meal Sonrası Hepatik Glukojen Oluşumu 6 Kötü kontrollü T1DM 9 SAĞLIKLI gönüllü Bozulmuş hepatik GLUKOGEN sentezi Artmış Hepatik glukoneogenez J. Clin. Invest. 783-787; 1994
Diyabet Patolojisinde Glukagon un Rolü Glukagon Rs İns Rs- Açlık Yağ asiti GLP 1 KC ve Kas Glukoz alımı Tip 1 Diyabet KC ve Kas Glukoz alımı Lipoliz ve plazma Yağ Asitleri Glukotoksisite, Lipotoksisite Dale S. Edgerton and Alan D. Cherrington, Diabetes, Vol 60, 377-80; 2011
T2DM Oral Glukoz ve İzoglisemik IVG Sonrası Glukagon Yanıtı OGTT IIGI OGTT IIGI 8 T2DM 8 Sağlıklı Gönüllü Tip 2 DM li ve normal kişilerde oral Glukoz sonrası Tip 2 DM li ve normal kişilerde IIGI ile anlamlı Glukagon Glukagon Diabetologia; 57;1720-1725; 2014
T2DM Tedavisinde Glukagon Reseptör Antagonistleri Diyabetik hiperglisemide Glukagon etkisinin antagonize edilmesi ile Tip 2 DM li hastalarda hiperglukogenemi var HEPATİK Glukoz üretimi AKŞ VE TKŞ Diabetes Obesity and Metabolism 13: 965-971; 2011
Glukagon Reseptör Antogonist Primer insan KC de Glukojenoliz inhibisyonu Fare KC de Glukojenoliz inhibisyonu İn-vivo CpD 1 bileşiği İntraperitenal verilen Glukagonunu etkisi Gcgr Antagonisti GCGR düzeyinde engelliyor Diabetes Vol. 53; 3267-73; 2004
Glukagon Antogonizmi-Klinik Veri Oral BAY 27-995 Çift kör plesobo kontrollü 2 doz 70 mg (n:6) 200 mg (n:8) Sonuç insanlarda etkili Yeni bir tedavi sınıfı olarak öne çıkıyor Diabetologia 44;2018-2024; 2001
Glukagon Reseptör Antagonisti (Bay 27-9955) Diabetologia 44;2018-2024; 2001
Bay 27-9955-Emniyet Verileri Diabetologia 44;2018-2024; 2001
Gcgr Antagonisiti-MK-0893 342 T2DM Randomize Günde 1 kez Metformin veya 12 haftada anlamlı Tüm gruplarda 4 farklı doz Plasobaya AKŞ VE TKŞ hipoglisemi insidansi düşük
Gcgr Antagonisti-MK-0893 146 T2DM Metformin Sitagliptine randomize MK-0893+Metformin > Sitagliptin + Metformin MK-0893+Metformin > Sitagliptin + MK-0893
Gcgr Antagonisiti-MK-0893 Komplikasyon KCFT (YA oks./artmış Glukojen) Total ve LDL kolesterolde Doz bağımlı kilo Kan basıncı
Gcgr Antagonisiti-MK-0893 Komplikasyon-Hipoglisemi Amaç: Hipoglisemiden düzelme süresini belirlemek 13 sağlıklı insülinle uyarılmış HİPOGLİSEMİK Clamp (30dak) MK 0893 Plesoboya randomize Düşük doz MK-0893 %60 Gcgr blokaji Yüksek doz MK-0893 %90 Gcgr blokaji hipoglisemiden düzelme Plesoba.. Düşük doz MK-0893.. Yüksek doz MK-0893. 33 dak 45 dak 59 dak
Gcgr Antogonisti LY-2409021 Faz II 47 T2DM (A1c %8) LY-2409021 günlük 4 farklı doz Metformin Doza bağımlı (%0.7-1 plesebo %0.5) anlamlı a1c düşüşü var
Gcgr Antogonisti LY-2409021 Komplikasyon Reversilb KCFT (3 kat) Genel olarak iyi tolere ediliyor Genelde Hafif hipoglisemi, Yüksek dozda (4/9) Hafif orta hipoglisemi
Glukagon Antogonistleri ile İlgili Alfa hücre HİPERPLAZİSİ.? Tedavide Çekinceler Glukagon HİPERSEKRESYONU (kompanzatuar).? Pankreatik NEOPLASTİK lezyon gelişimi potansiyeli.? HİPOGLİSEMİ gelişimi, emniyet sorunu.? Diabetes Obesity and Metabolism 13: 965-971; 2011
İnsülin (pmol/l) Glukagon (pmol/l) Glukoz (mmol/l) GLP-1 Anologları T2DM ve Glukagon 300 200 Infüzyon Infüzyon Infüzyon PBO GLP-1 100 * * * * * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Zaman (dak) 20 10 * PBO GLP-1 * * * 0-30 0 60 120 180 240 Zaman (dak) 15 10 5 * PBO GLP-1 * * * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Zaman (dak) İnsülini Plasebo Doğal insan GLP-1 Glukagonu Glukoz seviyelerini Ortalama (SS); n=10; *p<0.05; tip 2 diyabetik hastalar (n=10) Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741 4
DPP-IV İnh. T2DM ve Glukagon Tip 2 Diyabetli hastalarda Sitagliptin (100 mg/g; n=25) veya plasebo (n=22) ile randomize, 6 haftalık çalışma Sitagliptin Plasebo MTT MTT T2DM sitagliptin öncesi T2DM sitagliptin sonrası Kontrol T2DM plasebo öncesi T2DM plasebo sonrası DPP-IV İnh Gıdalara Glukagon Yanıtını Baskılamaktadır MTT=gıda toleransı testi. Muscelli E, et.al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2818 2826.
GLP-1 Anologları T1DM ve Glukagon Beta hücrelerini stimüle eder parakrin etki ile Glukagonu Hipoglisemiyi artırmadan insülin gereksinimini KİLO KAYBI sağlanıyor D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
DPP-IV İnh. T1DM ve Glukogan Ögünle uyarılmış Anlamlı düzeyde GLUKAGON A1c D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
Amylin Anoloğu T1DM-T2DM ve Glukagon USA da T1DM ve T2DM onaylı 52 haftada 3-4X60 gram ile yıllık %0.3 A1c T1DM de öğün sonrası Gastrik boşalmayı geciktirerek Anlamlı düzeyde Glukagon Glukoz değişkenliğini D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014
Özet Glukagon kan şekeri regülasyonunda kritik rol oynuyor. Glukagon glukoz ve çok sayıda hormon ile kontrol edilir. GLP1 Anologları, DPP-4 inh. ve Amilin Anologları Glukagon seviyesini azaltarak tedavi edici rolleri var. Yeni ajanlar direkt Glukagon reseptörünü hedef alır, fakat günümüzde etkinlik ve emniyet sorunu vardır.