Hangi Hastaya hangi oral antidiyabetik? Prof. Dr. Sevim Güllü Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B.D.

Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ajanlar Oral ajanlar Sulfonilüreler (glipizide, gliclazide, glimepiride, vs.) SU olmayan salgılatıcılar (meglitinidler-repaglinide, nateglinide) Biguanid (metformin) Thiazolidinedion (pioglitazone) Alfa-glukozidaz inhibitörleri (acarbose) DPP-4 inhibitörleri (Sitagliptin, vildagliptin,saxagliptin) Oral kombine preparatlar İnsülinler GLP-1 analogları (Exenatide)

Oral diyabetik ajanların primer etki yerleri Glitazonlar Kas Biguanidler DPP-4 inhibitörleri Adipoz doku Karaci ğer GLP-1 DPP-4 GLP-1 analogları Pankreas Insulin Sulfonilüre ve glinidler Glukoz Mide Barsak α-glukozidaz inhibitörleri Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32 S40. Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309 329. Pratley RE & Salsali A. Curr Med Res Opin 2007; 23:919 931. Todd JF & Bloom SR. Diabet Med 2007; 24:223 232.

METFORMİN İnsülin duyarlılaştırıcı ajan Esas etki hepatik glukoz yapımını azaltmak Glukoneogenezi baskılayarak hepatik glukoz çıkışını azaltır Periferal etkisi de var İştah ve glukoz emilimini azaltır Hipoglisemi yapmaz ve kilo aldırmaz, hatta kilo kaybına ( 1-2 kg) neden olabilir

METFORMİN Optimal doz 2 gram 2,5 gram üzerinde dozlar önerilmez HbA1c düşüşü % 1-2 Etki hem zayıf hem de obez hastalarda görülür Tek ya da kombine kullanım Tüm hipoglisemik ajanlarla kombine edilebilir Etki 1. haftadan sonra ortaya çıkar Ciddi hiperglisemik hastalarda kombine tedavi ile başlanmalı

METFORMİN Yan etkiler: GİS sorunları Bulantı, kusma, karın ağrısı, yumuşak gayta-diare B12 eksikliği Laktik asidoz GİS yan etkileri ve B12 eksikliği hafiftir ve geçicidir İlacı kesmeyi gerektirmez GİS yan etkiden korumak için Tok kullanım önerilir (aslında aç da alınabilir) Küçük dozla başla yavaş artır-acele etme...

Metformin Kontrendikasyonları Kronik böbrek yetersizliği (GFR < 30 ml/dk ) İleri yaş (>80) Diyabete bağlı ağır komplikasyon KC yetersizliği, alkolizm Gebelik?, laktasyon Akut ciddi kardiyovasküler / respiratuar yetersizlik GIS de yan etkiler (şiddetli kusma-diare) Cerrahi-radyokontrast madde ile incelemelerde dikkat!!!

METFORMİN Serum kreatinin düzeyi erkekte 1.5 mg/dl ve kadında 1.4 mg/dl ise metformin kullanılmamalı Ancak kreatinin kas kütlesinden etkilenir Kas kütlesi düşük ya da yüksek ise serum kreatinin seviyesi renal fonksiyonları yansıtmayabilir Bu nedenle egfr hesaplanması daha doğru olacaktır egfr 30 ml/dak ise metformin kontrendikedir Diabetes Care 2007;30:1562 6. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1994;8:629 60.

METFORMİN GIS yan etkileri nedeniyle iştahı azalmış, kötü kalorik alımı olan özellikle yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır Radyokontrast kullanılacaksa ya da GAA cerrahi uygulanacaksa metformine ara verilmelidir N Engl J Med 1995;333:541 9Am J Med 1997;102:99 110. N Engl J Med 1996;334:574 9

Metformin: Etkinlik: Yüksek Hipoglisemi: Düşük risk Kilo: Nötral/kayıp Major yan etki: GI/laktik asidoz Maliyet: Düşük Mutlak kontrendikasyon yoksa tüm diyabetiklerde kullanılabilir

SULFONİLÜRELER Primer etkileri beta hücrelerinden insülin salgısını uyarmaktır Beta hücre plazma membranında SUR a bağlanırlar Tüm sülfonilüreler aynı reseptör bölgesine bağlanır Etkilerindeki fark bağlanma affiniteleri ile ilişkilidir.

SULFONİLÜRELER 1. KUŞAK Klorpropamid Tolbutamid Tolazamid Asetohekzamid 2. KUŞAK Glibenklamid Glubornurid Glipizid Glimepirid Gliklazid Gliquidon

SULFONİLÜRELER Diyetin yetersiz kaldığı durumlarda glisemik kontrolü sağlamak için etkili bir tedavi ajan grubudur Monoterapi ya da kombinasyon Tüm oral antidiyabetiklerle kombine edilebilirler HbA1c düşürücü etkileri % 1-2 Başlangıçta aç verilmeliler-aylar sonra yemekle de alınabilirler

Sulfonilürelere Cevap Verecek Hastalar 30 yaştan sonra başlamış DM Rezidüel beta hücre fonksiyonu olanlar GAD ve adacık hücre antikoru negatif DM süresi 5 yılın altında olan APG < 300 mg/dl

SULFONİLÜRELER SU ler genellikle KC de metabolize olurlar ve idrarla atılırlar. KC ve renal fonksiyonda azalma SU etkisini değiştirebilir Yan etkileri: Hipoglisemi Kilo alımı

SULFONİLÜRELER Renal ve hepatik fonksiyonlarda azalma Yaşlı bireyler Beslenme sorunu olan ya da alkol kullananlarda hipoglisemi riski artar Hipoglisemiyi tedavi için ya da hipoglisemi korkusuyla fazla gıda tüketmeye bağlı kilo alımı (1-3 kg) görülebilir Bu da glisemik kontrolü zorlaştıran bir faktördür

SULFONİLÜRELER SU Bağımlı Hipogliseminin Önlenmesi Yüksek riskli hastaları belirle: Renal-KC hastalık mevcudiyeti Düşük dozla başla,7-10 günde bir dozu artır Özellikle yaşlı hastalarda potent ve uzun etkili SU kullanma (glibenclamide) Yavaş salınımlı formüllerde hipoglisemi daha az İlaç etkileşimlerine dikkat et

SULFONİLÜRELER Hipoglisemi riski: Glibenklamid>glimepirid>gliklazid

SÜLFONİLÜRELER İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ 2. jenerasyonda ilaç-ilaç etkileşimi azdır SU metabolizmasını arttıran ilaçlar: Barbitürat, rifampin SU lerin albümine bağlanmasını azaltan: Aspirin, fibratlar, trimetoprim,coumadin Renal atılım inhibitörleri: Probenecid, allopurinol SU metabolizmasının kompetetif inhibitörleri: H2 blokerler, alkol

Sınıf İlaç Evre 3,4 KBH veya transplantasyonda doz önerisi Diyaliz hastası Birinci kuşak Sulfonilüreler Acetohexamid Verme Verme Chlorpropamide GFR 50-70 ml/dak ise dozu % 50 azalt, GFR < 50 ml/dak ise verme Verme Tolazamide Verme Verme Tolbutamide Verme Verme İkinci kuşak Sulfonilüreler Glipizide Tercih edilen SU Doz ayarı gereksiz Tercih edilen SU Doz ayarı gereksiz Gliclazide Tercih edilen SU Doz ayarı gereksiz Tercih edilen SU Doz ayarı gereksiz Glyburide Verme Verme Glimepiride Düşük doz başla, 1mg gün Verme

SÜLFONİLÜRELER Kontrendikasyonları Tip 1 DM Pankreatik DM SU allerjisi Gebelik, laktasyon Major cerrahi veya genel anestezi Ciddi enfeksiyon, stres, travma Ciddi hipoglisemiye eğilim: İleri yaş, ileri KC veya böbrek yetmezliği

Sulfonilüreler; Etkinlik: Yüksek Hipoglisemi: Orta risk Kilo: Artış Major yan etki: Hipoglisemi Maliyet: Düşük Mutlak kontrendikasyon yoksa kullanılabilirler. Etkinlikleri DM ilerledikçe azalır. Hızlı glisemik kontrol isteniyorsa düşünülebilir. Uzun süredir bilinen ajanlar..

o GLİNİDLER Repaglinide Nateglinide o o o o İnsülin salgılatıcıları Glukoz duyarlı salınım Daha hızlı etki gösterirler, etkileri çabuk geçer ( 3-4 saat) Yemekten hemen önce alınırlar o HbA1c etkileri % 0.5-1 o o Tek ajan veya kombinasyon Tüm hipoglisemiklerle kombine edilebilirler.

GLİNİDLER Repaglinide Nateglinide Yeni tanı almış, tedavi edilmemiş hastalar Postprandiyal hipergliseminin ön planda olduğu hastalar Hipoglisemi riski yüksek olan yaşlı hastalar Hafif orta böbrek yetmezliği ve hafif KC yetmezliği olanlar Düşük doz SU ile hipoglisemi gelişen hastalar SU cevabı olmayan hastalarda glinide geçilmez!!

Yan etkiler: Hipoglisemi Kilo alımı GLİNİDLER Repaglinide Nateglinide Bu yan etkiler klasik SU lere göre daha az Sorun: Uzun dönem sonuç çalışmaları yok Muhtemelen SU benzeri

GLİNİDLER Repaglinide Nateglinide Hipoglisemi riskleri SU lerden daha az?? Yaşlı hastada alternatif ilaç sınıfı KBH, metformin ya da SU kullanılamayanlarda Nateglinide KC de metabolize edilir ve böbreklerden değişmeden atılır Renal yetmezlikte dikkat; 60 mg x 3 Repaglinid % 90 KC, % 10 böbrekte metabolize edilir GFR < 40 ml/dak ise 0.5 mg x 3 başla Çoklu ilaç dozlaması hasta uyumunu azaltabilir Repaglinid SU etkisine aditif olabilir

GLİNİDLER Yaşlı hastalar Postprandiyal hiperglisemisi ön planda olan hastalar Düşük doz SUler ile hipoglisemi gelişen hastalar

Glitazonlar; Pioglitazon Peroksizom proliferatör aktive reseptör-gamma (PPAR-γ) üzerinden etki gösterir Primer olarak periferal insülin direncini azaltmada etkili, KC de de etkisi var Hipoglisemi ve laktik asidoz yapmaz Lipid profili etkisi olumlu KV koruyucu özellik Circulation 2003;108:2941 8. N Engl J Med 2004;351:1106 18. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3349 54.

PİOGLİTAZON Etkisi 2-4 haftada belirginleşir Yemekten bağımsız alınır ( aç, yemekle, tok alınabilirler) Tüm oral ajanlarla kombine edilebilir

Pioglitazon Kilo aldırıcı özellikte (4-5 kg, doz-zaman ilişkili) Yağ dokusunda artış (subkütan dağılım) Sıvı retansiyonu-ödem Klas 3-4 kalp yetmezliğinde kontrendike Kemik kaybı Özellikle yaşlı kadınlarda kırık riski artışı Aktif karaciğer hastalığında kontrendike Hepatosteatozda etkili Circulation 2003;108:2941 8. N Engl J Med 2004;351:1106 18. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3349 54.

Pioglitazon Avantaj; Hipoglisemi ve laktik asidoz yapmaz KV koruyucu etki mevcut Dezavantaj; Ödem, kilo alımı KKY riski artışı Osteoporoz- kırık riski artışı Makula ödem riski Mesane Ca riski

Pioglitazon Ciddi insülin direnci olan hastalar: Bel çevresi artmış Düşük HDL-kolesterol seviyeli Yağlı karaciğer Yüksek KVH riski olan veya KVH hikayesi olan hastalar

ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ: Akarboz Karbohidratların ince barsakta sindirimini azaltır, glukoz emilimini geciktirir GLP-1 ve GIP salınımını artırır HbA1c düşürücü etki % 0,6-1,3 Kilo aldırmaz- nötral etki Yemeğin ilk lokması ile alınmalı Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G752 63; Diabetes Care 2000;23:1162 7. Diabetes Rev 1998;6:132 45.

AKARBOZ Postprandial hiperglisemiyi azaltmada daha etkili Nişastadan zengin beslenenlerde daha etkili İnsülin dahil tüm oral ajanlarla kombine edilebilirler Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G752 63; Diabetes Care 2000;23:1162 7. Diabetes Rev 1998;6:132 45.

AKARBOZ Tek başına hipoglisemiye neden olmaması avantajlı olabilir Ancak yüksek oranda GIS yan etkileri kullanımı sınırlar Kabızlık olanlarda işe yarayabilir.. Bu yan etkiyi engellemek için düşük başla, yavaş artır prensibi uygulanmalı Uzun süreli, devamlı kullanımda bu semptomlar düzelir veya kaybolur (tolerans) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G752 63; Diabetes Care 2000;23:1162 7. Diabetes Rev 1998;6:132 45.

AKARBOZ Kontrendikasyonları İnflamatuar barsak hastalıkları Barsak obstrüksiyonu hikayesi veya riski Otonom nöropati (gastroparezi artar) Ciddi böbrek yetersizliği

AKARBOZ Postparandiyal hiperglisemisi ön planda olan hastalar Hafif hiperglisemisi olup metformin kullanılamayan hastalar

DPP-IV İnhibitörleri Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin

DPP-IV İnhibitörleri GLP-1 i inaktif hale getiren DPP-4 enzimini inhibe ederler GLP-1 yükselir İnsülin artar, glukagon baskılanır Aç veya tok alınabilirler Tüm OAD ler ve insülinlerle kombine edilebilirler HbA1c düşürücü etkileri: % 0,5-1,3 Hipoglisemi riskleri düşük Kilo aldırmazlar

DPP-IV İnhibitörleri Yan etkiler çok az: Bulantı, kusma, diare, karın ağrısı Nazofarenjit, üriner enfeksiyonu Hipersensitivite reaksiyonu Tartışmalı konu: Pankreatit, pankreas Ca

DPP-IV İnhibitörleri Yan etkilerinin azlığı, hipoglisemik riskin düşüklüğü ve kilo nötral olmaları tüm Tip 2 diyabetikler için bir avantaj Renal fonksiyon kaybı olan hastalar Yaşlılar

Renal yetmezlikte DPP-4 inhibitörleri İlaç Eliminasyon GFR 30-50 GFR 15-29 GFR <15 DPP4 İNHİBİTÖR LERİ Hepatik/renal % 50 doz redüksiyonu Vildagliptin 50 mg Saxagliptin 2,5 mg Sitagliptin 50 mg % 50 doz redüksiyonu Vildagliptin 50 mg Saxagliptin 2,5 mg % 75 doz redüksiyonu Sitagliptin 25 mg % 50 doz redüksiyonu* Vildagliptin 50 mg Saxagliptin 2,5 mg % 75 doz redüksiyonu Sitagliptin 25 mg * Deneyim yetersiz 43 Abe M et al 2011, Sharif A 2011, KDOQJ 2007

Yaşlıda OAD seçimi Hiçbirinde mutlak kontrendikasyon yok > 80 yaşta metformin rölatif kontrendike Böbrek fonksiyonu nedeniyle Hipoglisemi riski nedeniyle potent SU kullanmamak gerekli

Yaşlı Bireylerde Glisemik Kontrol Yaş Diyabet Süresi Komplikasyon Makrovasküler Mikrovasküler HbA1c Hedefi > 65 Kısa Yok Ve Yok veya erken Daha az yoğun ( % 7) Uzun Yok Ve Yok veya erken Yoğun değil (% 7-8) Herhangi Tanımlanmış Ve/ veya İleri Orta derece (%8) >75 veya Herhangi bir yaşta düşkün Herhangi Herhangi Ve/ veya Herhangi Orta derece (%8)

Böbrek yetmezliği Metformin: GFR < 30 ml/dk Sulfonilüreler: Hipoglisemi riskini artırır Glimepride 1 mg, gliklazid MR doz azaltımı gereksiz TZDler: Sıvı retansiyonu yapar Akarboz: Kreatinin > 3mg/dl kontrendike İnkretin bazlı tedavi: Klinik önemli renal yetmezlikte doz azaltılmalı

Diabetes Care, 2012 48

Antihiperglisemik ajan seçerken dikkat edilmesi gereken Kilo alımını engelle, Hipoglisemiyi engelle Maliyeti en azda tut

Glisemik Hedef Ko-morbidite yok Hipoglisemi riski yüksek ve/veya bir ko-morbidite HbA1c < % 7 APG: 90-126 mg/dl HbA1c < % 8 APG: 110-146 mg/dl Ciddi ko-morbiditeler; % 8