Kardiyorenal Sendromlar

Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75 Derleme Kardiyorenal Sendromlar Ayşe BİLGİÇ, Hakkı YILMAZ, Nükhet Bavbek RÜZGARESEN, Ali AKÇAY Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı, ANKARA ÖZET Kalp ve böbrek hastalıkları çok sık olup, birlikteliği giderek artmaktadır. Kan basıncını, vasküler tonusu, diürez, natriürez, inravasküler hacim dengesini, periferal doku perfüzyonu ve oksijenizasyonunu düzenlemek için kalp ve böbrek işbirliği içinde hareket eder. Kardiyorenal sendrom (KRS) ifadesinin kullanımı giderek artmakla bereber tutarlı veya kabul edilen bir tanımlaması yoktur. Kalp ve böbrekteki hastalıklar nedeniyle bir organdaki akut veya kronik fonksiyon bozukluğunun diğer organda akut veya kronik fonksiyon bozukluğuna yol açmasına kardiyorenal sendrom denir. Kardiyorenal sendromunun patofizyolojisi, sempatik sinir sistemi, renin-anjiyotensinaldosteron sistemi, endotelin ve arginin vazopressin sistemi aktivasyonu da dahil olmak üzere nörohormonal ve hemodinamik mekanizmaları içerir. Kalp ve böbreğin birbirini etkileyen iki yönlü etkileşimi ve zamanlamasını ön planda yansıtan patofizyolojisi esas alınarak kardiyorenal sendromun yeni sınıflamasında 5 alt tipi olduğu öne sürülmüştür. KRS Tip 1= kalp fonksiyonlarının akut bozulması böbrek hasarı ve/veya disfonksiyonuna yol açar; KRS Tip 2=kalp fonksiyonunda kronik bozukluklar böbrek hasarı veya disfonksiyonuna yol açar; KRS Tip 3=akut böbrek fonksiyonlarında bozulma kalp hasarı ve/veya disfonksiyonuna yol açar; KRS Tip 4=kronik böbrek hastalığı kalp hasarı ve/veya disfonksiyonuna yol açar; KRS Tip 5=sistemik durumlar kalp ve böbrekte eşzamanlı hasar ve/veya disfonksiyona yol açar. Kardiyorenal sendromun yönetimi, tıbbi tedavide ilerlemelere ve yeni ajanlar rağmen bir sorun olmaya devam etmektedir. Bu derlemede, kardiyorenal sendromun kanıta dayalı tanımlaması, patofizyolojisi, yeni önerilen sınıflandırması ve çeşitli tedavi yöntemlerini tartıştık. Anahtar Kelimeler: Kardiyorenal sendromlar; patofizyoloji; sınıflama; tıbbi tedavi; yeni ajanlar ABSTRACT Cardiorenal syndromes Cardiac and kidney diseases are very common, and increasingly coexist. The heart and kidneys act in tandem to regulate blood pressure, vascular tone, diuresis, natriuresis, intravascular volume homeostasis, peripheral tissue perfusion, and oxygenation. The term cardiorenal syndrome (CRS) increasingly has been used without a consistent or well-accepted definition. The cardiorenal syndrome (CRS) is a disorder of the heart and kidneys whereby acute or chronic dysfunction in one organ may induce acute or chronic dysfunction of the other. The pathophysiology of the cardiorenal syndrome involves interrelated hemodynamic and neurohormonal mechanisms, including the sympathetic nervous system, the renin-angiotensin-aldosterone system, and endothelin and arginine vasopressin system activation. Recently, a new classification of cardiorenal syndrome has been proposed with five subtypes that reflect the pathophysiology, the bidirectional nature of heart and kidney interaction and the time-frame. CRS type 1= acute worsening of heart function leading to kidney injury and/or dysfunction; CRS type 2 = chronic abnormalities in heart function leading to kidney injury or dysfunction; CRS type 3 = acute worsening of kidney function leading to heart injury and/or dysfunction; CRS type 4 = chronic kidney disease leading to heart injury, disease and/or dysfunction and CRS type 5= systemic conditions leading to simultaneous injury and/or dysfunction of heart and kidney. The management of the cardiorenal syndrome remains a challenge in spite of the advances in medical therapy and novel agents. In this review, we discuss the evidence behind the definition, pathophysiology, new proposed classification and the various therapeutic measures available for cardiorenal syndrome. Key Words: Cardiorenal syndrome; pathophysiology; classification, medical therapy, novel agents TANIM Kalp hastalıkları ve böbrek hastalıkları arasında önemli etkileşimler vardır. Bu etkileşim iki yönlüdür. Kalbin akut veya kronik disfonksiyonu böbreği; böbreğin akut veya kronik disfonksiyonu kalbi etkiler. Glomerül filtrasyon hızı (GFH) düşük olan kalp yetmezliği hastalarında mortalite artmıştır 1. Yazışma adresi: Dr. Ayşe BİLGİÇ Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı, Ankara e-mail: aysebati@gmail.com Yazının geldiği tarih : 21.11.2011 Yazının kabul tarihi : 21.12.2011 Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ise aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve kalp yetmezliği riski artmıştır. Renal yetmezliği olan hastaların ölüm sebeplerinin yaklaşık %50 sinden kardiyovasküler hastalıklar sorumludur. Akut veya kronik sistemik hastalıklar hem kardiyak hem de renal disfonksiyona sebep olur 2. Kardiyorenal sendrom (KRS) terimi bu etkileşimleri ifade eden genel bir terim olmakla beraber açık bir tanımlaması ve sınıflaması 2004 e kadar yapılmamıştır. 2004 de Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (National Heart, Lung, and Blood Institute) nün ilk yaptığı tanımlama konjesyon 70 70

A. Bilgiç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75 bulguları olan kalp yetmezliği hastasında GFH nin azalması ile ortaya çıkan renal fonksiyon bozukluğu şeklinde tanımlanmıştır 3. Kardiyorenal sendromları ilk kez sistematik ve tüm etkileşimleri kapsayacak şekilde tanımlayan Ronco ve ark.dır. Bu sınıflamaya göre KRS 5 tipe ayrılmıştır 4. Tip 1 (Akut): Akut kalp yetmezliği akut böbrek hasarına yol açar. Tip 2: Kronik kardiyak disfonksiyon (Kronik kalp yetmezliği) ilerleyici böbrek hastalığına yol açar. Tip 3: Ani ve primer böbrek fonksiyonunda kötüleşme (renal iskemi veya glomerulonefrit) akut kardiyak disfonksiyona sebep olur. Tip 4: Primer kronik böbrek hastalığı kardiyak disfonksiyona (koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği veya aritmiye) yol açar. Tip 5: (Sekonder): Akut veya kronik sistemik hastalıklar (sepsis, diyabetes mellitus vb.) hem kardiyak hemde renal disfonksiyona neden olur. Prevalans Kalp yetmezliği olan hastaların yaklaşık %30-60 ında orta-ciddi derecede böbrek bozukluğu (< GFH 60/ml/dk/1.73 m 2 ) vardır (5-9). 16 çalışmanın gözden geçirildiği bir çalışmada; 80.000 den fazla hospitalize edilen ve edilmeyen kalp yetmezliği hastalarının %29 unda orta-ciddi böbrek bozukluğu (GFH<53 ml/dk, serum Kreatinin 1,5 mg/dl [132 micromol/l] veya serum sistatin C 1,56 mg/dl) tespit edilmiştir 5. ADHERE (The Acute Decompensated Heart Failure National Registry) çalışmasında 100.000 den fazla hospitalizasyon gerektiren kalp yetmezliği hastası incelenmiş ve yaklaşık %30 unda kronik böbrek hastalığı (serum kreatinin>2 mg/dl [177 micromol/l] olarak tanımlanmış) bulunmuştur 8. Bu hastaların sadece %9 unda normal GFH (GFH>90 ml/dk/1,73 m 2 ) değerleri saptanmış 9. Başka bir çalışmada 754 kalp yetmezliği hastasının sadece %17 sinde kreatinin klirensi>90 ml/dk nın üzerinde bulunmuştur 10. Patofizyoloji Nörohumoral adaptasyon, azalmış renal perfüzyon, artmış renal venöz basınç ve sağ ventrikül disfonksiyonu ana mekanizmaları oluşturmaktadır (Şekil 1). Nörohumoral adaptasyonlar: Sol ventrikül disfonksiyonu hemodinamik bozukluklara yol açar: azalmış stroke hacmi ve kardiyak outputu, arteryel underfilling, artmış atriyal basınçlar ve venöz konjesyon bu değişikliklerden bazılarıdır 11. Bu hemodinamik değişiklikler kompansatuar nörohumoral adaptasyonları tetikler: sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna, vazopressin ve endotelin salınımında artışa ve bu değişiklikler ise su ve tuz tutulumu ile sistemik vazokonstriksiyona neden olur. Bu adaptasyonlar natriüretik peptidler, nitrik oksit, prostoglandinler ve bradikinin in natriüretik ve vazodilatör etkilerini ortadan kaldırır 12-14. Bu nörohumoral adaptasyonlar vital organların (kalp ve beyin) perfüzyonunu korumak içindir. Bu aşamada diğer organların arteryel sisteminde vazokonstriksiyon meydana gelirken renal sirkülasyonda da vazokonstriksiyon olur. Bununla birlikte myokardiyal kontraktilite ve kalp hızında artış meydana gelir. Sistemik vazokonstriksiyon kardiyak afterload u arttırırken kardiyak outputu azaltır bu da renal perfüzyonun daha da azalmasına yol açar. Renal venöz basıncın artması: Hem hayvan hem de insan çalışmaları göstermiştir ki intraabdominal veya santral venöz basıncın artması renal venöz basıncın artmasına yol açar, bu da glomerüler filtrasyon hızının azalmasına yol açar 15-16. Venöz konjesyonun böbrek fonksiyonlarına ait etkisinin incelendiği hayvan çalışmalarında GFH de azalma 17,18 ve sodyum retansiyonuna 17,19 yol açtığı gösterilmiştir. Kalp yetmezliği hastalarında gerek santral venöz basıncın doğrudan ölçüldüğü çalışmalarda 20,21 gerekse fizik muayene ile artmış juguler venöz basınç tanısının konulduğu çalışmalarda 22 venöz basınç ile GFH arasında ters bağlantı olduğu gösterilmiştir. Akut dekompanze kalp yetmezliği nedeniyle hospitalize edilmiş 145 hastanın dahil edildiği bir çalışmada, hastaların 58 inde (%40) böbrek fonksiyonlarında bozulma (kreatinin değerinde en az 0,3 mg/dl (27 micromol/l) artış) tespit edilmiştir. Yüksek santral venöz basıncı (SVB) olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğu daha sıkken; SVB ölçümü 8 mmhg nin altında olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğunun sıklığı önemli oranda azalmıştır 20. Kırk akut dekompanse kalp yetmezliği hastasının alındığı başka bir seride 24 hastanın intraabdominal venöz basıncının artmış (İntraabdominal venöz basınç 8mmHg) olduğu ve bu hastaların normal intraabdominal venöz basınçlı hastalarla kıyaslandığında daha yüksek serum kreatinin (ortalama 2,3 e karşılık 1,5 mg/dl) ve daha düşük GFH (ortalama 40 a karşılık 63 ml/dk) değerlerine sahip olduğu gösterilmiştir 23. İlaveten intraabdominal venöz basınç azaldıkça GFH nin düzeldiği ve bunun diğer hemodinamik değişkenlerle bağlantısı olmadığı bulunmuştur. Renal perfüzyonun azalması Kalp yetmezliği hastalarında kardiyak output un azalmasına bağlı olarak renal perfüzyon yetersizliği hızla GFH nin azalmasına yol açar. 71 71

A. Bilgiç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75 Şekil 1. Kardiyorenal sendromlarda kalp ve böbrek arasındaki patofizyolojik etkileşimler Şekil 1: Kardiyorenal sendromlarda kalp ve böbrek aras ndaki patofizyolojik etkileşimler Yetersiz renal kan akımı ve perfüzyon basıncı jukstaglomerüler hücrelerden renin salınımını tetikler. Renin salınımı ve renin-anjiotensin-aldosteron-sistemi (RAAS) aktivasyonu, sodyum ve volüm retansiyonuna, azalmış glomerüler perfüzyona (afferent arterioler vazokonstriksiyon), profibrotik nörohormonların artışına (bu hadise ise ventriküler remodeling e yol açar) sebep olur. ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness) çalışmasında 433 akut dekompanze kalp yetmezliği hastasına pulmoner arter kateterizasyonu yapılmış ve kardiyak indeks ve renal fonksiyonlar arasında bir korelasyon bulunamamıştır. Kardiyak indekste düzelme renal fonksiyonlarda düzelmeye sebep olmamıştır 24. Başka bir çalışmada kardiyak indeksi 2 L/dk/m 2 nin üzerinde olanlarla 1,5-2 L/dk/m 2 arasında olanlar kıyaslandığında GFH lari benzer bulunmuştur. Kardiyak indeksi 1,5L/dk/m 2 nin altında olanlarda ise GFH nın azalmış olduğu tespit edilmiştir 25. Sağ ventrikül dilatasyon ve disfonksiyonu: Sağ ventrikül dilatasyonu ve disfonksiyonu santral venöz basıncın artmasına yol açarak GFH nin azalmasına neden olur. Sağ ventrikül dilatasyonu sol ventrikül dolumunu bozar ve ventrikülün birbirine etkisi olarak tanımlanır, revers Bernheim fenomeni olarak adlandırılır. Kalp yetmezliği tedavisi sürecinde sağ ventrikül doluş basıncının azaltılması GFH nin artışına neden olur 26. Tedavi GFH yi doğrudan arttıracak bir tedavi modeli yoktur. Diğer açıdan kardiyak fonksiyonların düzeltilmesi GFH nin artmasına yardımcı olabilir. Ciddi ileri evre kalp yetmezliği olan ve sol ventrikül fonksiyonlarını destekleyici cihaz yerleştirilen 220 hastanın incelendiği bir çalışmada hastaların bazal kreatinin klirensi ortalaması 37 ml/dk iken (60 hastada bazal kreatinin klirensi<50 ml/ dk), cihaz yerleştirildikten bir hafta sonra ortalama kreatinin klirensinin 60 ml/dk nin üzerine çıktığı bulunmuştur 27. MIRACLE çalışmasında kardiyak resenkronizasyon uygulanan hastaların sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonlarında düzelme ile birlikte GFH lerinin yükseldiği gösterilmiştir 28-29. DİÜRETİKLER Periferal ve/veya pulmoner ödemi olan kalp yetmezliği hastalarında özellikle loop diüretikleri birinci basamak tedavide yer alır. Diüretiklerin yol açtığı sıvı kaybının GFH ye olan etkisi kalp yetmezliği olan hastalarda değişkendir. Bazı hastalarda kardiyak doluş basınçlarının azalmasıyla kardiyak output azalarak renal perfüzyon azalır ve GFH azalır 30. Bazı hastalarda ise GFH etkilenmez aynen kalır. Bir grup hastada ise serum kreatinin değerinde azalmaya yol açar. Bu durumu açıklayan iki mekanizma öne sürülmüştür: 1-Renal venöz ve intraabdominal basınçta azalmaya yol açarak, 2-Sağ ventrikül dilatasyonunu azaltarak sol ventrikül dolum ve fonksiyonlarında düzelme sağlayarak. ANJİOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ (ACEİ) VE ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ (ARB) RAAS inhibitörleri sol ventrikül sistolik disfonksiyonun tedavisinde temel ajanlardandır. Diyabetik nefropatide ve kronik böbrek hastalıklarının diğer formlarında ilerleyici böbrek fonksiyonlarının önlenmesinde yararlıdır 31. Kalp yetmezliği hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle ACEİ kesildiğinde bu hastaların mortalitesi ilacın devam edildiği hastalara göre belirgin olarak artmıştır 32. 72 72

A. Bilgiç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75 Renal yetmezlik ile birlikte kalp yetmezliği olan hastalarda ACEİ lerin etkilerini belirlemek kolay değildir. Küçük bir grup hastada ACEİ kullanımıyla serum kreatinin düzeyi 2 mg/dl yi geçer 33. Proteinüride azalma renoproteksiyonun kabul edilen bir belirtecidir 34. İleri renal yetmezliği olan hastalarda ACEİ kullanımının uzun süreçte belirgin yararları (proteinüride azalma ve kardiyak fonksiyonlarda düzelme vb.) vardır 35. ACEİ başlangıç dozu daha düşük tutularak ve eş zamanlı dehidratasyon ve steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımından kaçınılarak böbrek disfonksiyonu insidansı daha da azaltılabilir 33. VAZODİLATÖR VE NATRİÜRETİK PEPTİDLER Hipotansif olmayıp düşük kardiyak output u olan hastalarda soğuk ekstremiteler ve artmış periferik vasküler rezistans aşırı vazokonstriksiyona bağlı olup vazodilatasyona belirgin yanıt verir 36. Renal yetmezlik vazodilatör ilaçların kullanımı için bir kontrendikasyon değildir 33. Akut dekompanse kalp yetmezliğinde intravenöz vazodilatörler akılda tutulması gereken ilaçlardandır. Nesiritide b-tip natriüretik peptidin sentetik formudur. Nesiritide venöz, arteryel ve koroner vazodilatasyon yapar. Buda preload ve afterload un azalmasına yol açıp inotropik etkileri olmaksızın kardiyak outputu artırır. Pulmoner kapiller wedge basıncı, pulmoner arter basıncı, sağ atriyal basıncı, ve sistemik vasküler rezistansı azaltır, bu nedenle günümüzde akut dekompanse kalp yetmezliği tedavisinde kullanılmaktadır 37-38. Kardiyorenal disfonksiyon durumunda nesiritide nin renal etkileri ilk kez Wang ve ark. tarafından tanımlanmıştır 39. GFH, renal plazma akım hızı, idrar çıkış miktarı ve sodyum eksresyonu üzerine etkisinin olmadığı gösterilmiştir. FUSION-II çalışmasında ciddi kalp yetmezliği olan hastalara haftada bir veya iki kez nesiritide infüzyonunun yapıldığı 12 haftalık çalışma sonrasında mortalite ve renal fonksiyonlar değerlendirilmiştir 40. Başlangıçta 900 hastanın 600 ünde GFH nin 60 ml/dk nın altında olduğu ve çalışma sonunda serum kreatininde 0,5 mg/dl den daha fazla artış olduğu saptanmıştır. Yaşam kalitesi üzerine de ciddi bir etkisi olmadığı görülmüştür. İNOTROPİK AJANLAR Kardiyojenik şoktaki dekompanse kalp yetmezliği hastalarında intravenöz inotropik ajanlar kullanılabilir. Akut ve kronik kalp yetmezliği hastalarında inotropik ilaçların plasebo ve vazodilatörler ile kıyaslandığında mortalite riski ve kardiyak yan etkileri daha fazladır. Bu nedenle kardiyorenal sendromda inotropik ajanların kullanımı tartışmalıdır 41,42. Dopamin kalp yetmezliği hastalarında renal fonksiyonların korunmasında ve düzelmesinde etkili bir ajan olup önemli oranda GFH yi artırır. Dopamin 2-10 mcg/kg/dk doz aralığında renal kan akım hızını artırır 43. Düşük doz dopamin (2-5 mcg/kg/dk) ile diüretik kombine edilip sadece diüretik alan grupla kıyaslandığında kombinasyon grubunda renal fonksiyonların bozulma riskinin daha düşük olduğu gösterilmiştir 44. DAD-HF çalışmasında akut dekompanse hastalar 2 gruba ayrılarak birinci gruba dopamin 5 mcg/kg/dk +düşük doz furosemid (5 mg/sa) verilirken, ikinci gruba sadece yüksek doz furosemid verilmiştir 45. İki grup kıyaslandığında idrar çıkışları benzer bulunurken ikinci grupta renal fonksiyonlarda bozulma (24 saat içinde serum kreatinin miktarının >0,3 mg/dl den daha fazla artması olarak tanımlanmıştır) oranı daha yüksek bulunmuştur. Özetle inotropik ajanlar ciddi kardiyak outputu düşük olan vazodilatör tedavi verilemeyen (sistemik kan basıncının ileri derecede düşük olması nedeniyle) akut dekompanse kardiyojenik şoktaki hastalar için kullanılmalıdır. Ağız yolu ile kullanılabilen inotropik ajanlar bulunmaya devam etmektedir, beta reseptör agonisti olan xamoterol 46 ve fosfodiesteraz inhibitörleri milrinone 47 ve enoksimone 48 gibi ajanlar mevcuttur. Bu ajanlar myokardiyal intrasellüler kalsiyum oranını artırır, bu da iskeminin artışına, aritmilere ve ölüme yol açar. Bu ajanların klinik sonuçları olumlu olmayıp mortaliteyi artırdıkları gösterilmiştir. Bununla birlikte kalp yetmezliği hastalarında yeni inotropik ajanların araştırmaları devam etmektedir 49. Levosimendan, birkaç etki mekanizmasıyla (kalsiyum sensitizasyonu, K-ATP kanal aktivasyonu ve fosfodiesteraz inhibisyonu) kalp yetmezliğinde kullanılan intravenöz verilen başka bir ajandır 50,51. Levosimendan ile istenen hemodinamik ve klinik etkiler sağlanırken, atriyal ve ventriküler aritmiler ve erken mortalitede artış gibi yan etkileri olduğu da saptanmıştır 50-51. Son olarak yayınlanan bir metaanalizde ise levosimendan ın hospitalizasyon ve mortaliteye etkisi incelenmiş ve mortaliteyi önemli oranda azalttığı gösterilmiştir 52. ULTRAFİLTRASYON Ultrafiltrasyon, yarı geçirgen bir membran aracılığıyla venöz kompartmandan izotonik sıvının uzaklaştırılması işlemidir. Kalp yetmezliği hastalarrında, ultrafiltrasyon akut dekompanzasyon durumunda diüretik direnci varsa ve/veya renal fonksiyon bozukluğu varsa düşünülmesi gereken tedavi modalitesidir 53. Diüretiklerle elektrolit bo- 73 73

A. Bilgiç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75 zuklukları meydana gelebilirken, ultrafiltrasyonla izotonik sıvı uzaklaştırıldığı için fizyolojik elektrolit dengesi bozulmamaktadır. İki randomize çalışmada (UNLOAD ve RAPID- CHF) akut dekompanse kalp yetmezliği hastalarrında ultrafiltrasyon ile diüretik tedavisi kıyaslanmıştır 54,55. Her iki çalışmada diüretiklere göre ultrafiltrasyon ile daha fazla miktarda sıvı uzaklaştırılmış, fakat serum kreatinin düzeylerinde anlamlı bir değişiklik olmamıştır 54-55. CARRESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) çalışması KRS li hastalarda standart diüretik tedavisi ile ultrafiltrasyonun kıyaslandığı halen devam etmekte olan randomize bir çalışmadır 56. DİĞER TEDAVİLER VE DENEYSEL TEDAVİLER Arjinin vazopressin (ADH) kan basıncı ve kardiyak faktörler neticesinde salınan bir nanopeptiddir. Kalp yetmezliğinde konsantrasyonu artarak sıvı tutulumuna ve hiponatremiye yol açar 57. ADH V1 reseptörleri aracılığıyla vazokonstriksiyon yaparken, kalp yetmezliği hastalarında renal toplayıcı tübüllerde V 2 reseptörleri aracılığıyla su permabilitesini artırır ve sıvı retansiyonuna yol açar. Vazopressin antagonistleri aquarezde artışa ve hiponatreminin düzeltilmesine, kilo kaybına ve sıvı dengesinin düzeltilmesine yardımcı olur. Tolvaptan selektif vazopressin reseptör 2 antagonisti olup su diürezine yol açarken, konvansiyonel diüretikler gibi tuz diürezisine yol açmaz. EVEREST çalışmasında akut kalp yetmezliği hastalarında tolvaptan ın kardiyovasküler etkileri incelenmiştir 58. Tüm sebeplere bağlı mortalite, kalp yetmezliği nedeniyle hospitalizasyon, yedi günlük global değerlendirme sonuçları üzerine tolvaptan ın herhangi bir etkisi saptanmamıştır. İdrar çıkışında artış, dispne ve ödemde azalma ve serum sodyumunda artış saptanan pozitif etkileridir. Tüm bu etkilerin açık bir yararı ve renal fonksiyonlarda düzelmeye katkısı henüz net değildir 58. Adenozin-A1 reseptörleri afferent arteriyol, jukstaglomerüler hücreler, proksimal tübül ve henlenin ince kolunda bulunur. Adenozin in etkileri antagonize edildiğinde idrar çıkışı ve GFH düzelir. Kalp yetmezliği hastalarında adenozin konsantrasyonları yüksek olarak bulunmuştur 59. Adenozin-A1 antagonisti, BG9719, diürezi düzenlerken kreatinin klirensi düzeyinde anlamlı değişikliklere neden olmaz 60. Daha yakın zamanda bulunan bir diğer adenozin-a1 antagonistinin, rolofylline, ise renal plazma akımını %48, GFH yi ise %32 arttırdığı gösterilmiştir 61. Daha sonra gerçekleştirilen PROTECT çalışmasında; kalp yetmezliği ve renal fonksiyon bozukluğu (ortalama kreatinin klirensi 51 ml/dk) olan 2033 hasta plasebo ve rolofylline grubu olmak üzere randomize edilmiştir 62. Çalışma sürecinde her iki grup arasında kardiyovasküler ve renal fonksiyonlar açısından bir fark saptanmazken, rolofylline tedavisi alan grupta nörolojik olay (stroke ve konvülziyon) insidansında artış tespit edilmiştir. Bu çelişkili sonuçlar ve saptanan yan etkiler nedeniyle Adenozin-A1 antagonistleri eski önemini kaybetmektedir. Tezosentan, intravenöz kullanılan her iki endotelin reseptörü üzerine antagonist etki gösteren bir ajandır. Akut dekompanse kalp yetmezliği olan 292 hastada etkinliği plasebo ile karşılaştılarak test edilmiştir. Tedavinin 6. saatinden sonra kardiyak indekste artış ve PCWP de azalma sağladığı ancak erken dönemde renal fonksiyon bozukluğunda plaseboya göre artışa neden olduğu gösterilmiştir 63. Kardiyak yararlı etkileri varken beklenen renal faydası olmamıştır. Kardiyak fonksiyon bozukluğu olan kronik böbrek parankim hastalığına sahip anemik hastalarda düzenli eritropoetin kullanımı kardiyak performansı artırırken, böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirir 64,65. Eritropoetinin inflamasyon, nitrik oksit sistemi, RAAS ve sempatik sinir sistemi üzerinde az veya çok değişken etkileri vardır ancak patofizyolojisi tam olarak açıklanamamıştır 66. REFERANSLAR 1. United States Renal Data System: Excerpts from the USRDS 2007 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Minneapolis, MN 2007. 2. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41(1):1-12 3. http://www.nhlbi.nih.gov/meetings/workshops/cardiorenal-hfhd.htm (Accessed on September 01, 2010). 4. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527-39. 5. Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB, Shlipak MG, Phillips CO, DiCapua P, et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2006;47(10):1987-96. 6. Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH, Norris CM, Tonelli M, Ghali WA, et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004;44(8):1587-92. 7. Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ, Boomsma F, de Zeeuw D, Charlesworth A, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;102(2): 203-10. 8. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham WT, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005;149(2):209-16. 9. Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR, Mathur VS, Wigneswaran JR, Wynne J, et al. High prevalence of renal dysfunction and its impact on outcome in 118,465 patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a report from the ADHERE database. J Card Fail 2007;13(6):422-30. 10. McAlister FA, Ezekowtiz J, Tonelli M, Armstrong PW. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2003;109:1004 9. 74

Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75 A. Bilgiç ve ark. 11. Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999;341(8):577-85. 12. Logeart D, Tabet JY, Hittinger L, Thabut G, Jourdain P, Maison P, et al. Transient worsening of renal function during hospitalization for acute heart failure alters outcome. Int J Cardiol 2008; 127(2):228-32. 13. Sarraf M, Masoumi A, Schrier RW. Cardiorenal syndrome in acute decompensated heart failure. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(12):2013-26. 14. Cadnapaphornchai MA, Gurevich AK, Weinberger HD, Schrier RW. Pathophysiology of sodium and water retention in heart failure. Cardiology 2001;96(3-4):122-31. 15. Bock JS, Gottlieb SS. Cardiorenal syndrome: new perspectives. Circulation 2010;121(23):2592-600. 16. Wencker D. Acute cardio-renal syndrome: progression from congestive heart failure to congestive kidney failure. Curr Heart Fail Rep 2007;4(3): 134-8. 17. Blake WD, Wegrıa R. Effect of increased renal venous pressure on renal function. Am J Physiol 1949; 157(1):1-13. 18. Burnett JC Jr, Knox FG. Renal interstitial pressure and sodium excretion during renal vein constriction. Am J Physiol 1980;238(4):F279-82. 19. Firth JD, Raine AE, Ledingham JG. Raised venous pressure: a direct cause of renal sodium retention in oedema? Lancet 1988;1(8593): 1033-5. 20. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, Sokos G, Taylor DO, Starling RC, et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7): 589-96. 21. Damman K, van Deursen VM, Navis G, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Increased central venous pressure is associated with impaired renal function and mortality in a broad spectrum of patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):582-8. 22. Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med 2001;345(8):574-81. 23. Mullens W, Abrahams Z, Skouri HN, Francis GS, Taylor DO, Starling RC, et al. Elevated intra-abdominal pressure in acute decompensated heart failure: a potential contributor to worsening renal function? J Am Coll Cardiol 2008; 51(3):300-6. 24. Nohria A, Hasselblad V, Stebbins A, Pauly DF, Fonarow GC, Shah M, et al. Cardiorenal interactions: insights from the ESCAPE trial. J Am Coll Cardiol 2008;51(13):1268-74. 25. Ljungman S, Laragh JH, Cody RJ. Role of the kidney in congestive heart failure. Relationship of cardiac index to kidney function. Drugs 1990; 39 Suppl 4:10-21. 26. Testani JM, Khera AV, St John Sutton MG, Keane MG, Wiegers SE, Shannon RP, et al. Effect of right ventricular function and venous congestion on cardiorenal interactions during the treatment of decompensated heart failure. Am J Cardiol 2010;105(4):511-6. 27. Butler J, Geisberg C, Howser R, Portner PM, Rogers JG, Deng MC, et al. Relationship between renal function and left ventricular assist device use. Ann Thorac Surg 2006; 81(5):1745-51. 28. Adelstein EC, Shalaby A, Saba S. Response to cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and renal insufficiency. Pacing Clin Electrophysiol 2010;33(7):850-9. 29. Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Abraham WT, Sutton MG, Heublein DM, Kruger KM, et al. Cardiac resynchronization therapy improves renal function in human heart failure with reduced glomerular filtration rate. J Card Fail 2008;14(7):539-46. 30. Stampfer M, Epstein SE, Beiser GD, Braunwald E. Hemodynamic effects of diuresis at rest and during intense upright exercise in patients with impaired cardiac function. Circulation 1968;37(6):900-11. 31. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329(20):1456-62. 32. Kittleson M, Hurwitz S, Shah MR, Nohria A, Lewis E, Givertz M, et al. Development of circulatory-renal limitations to angiotensin-converting enzyme inhibitors identifies patients with severe heart failure and early mortality. J Am Coll Cardiol 2003;41(11):2029-35. 33. Shlipak MG. Pharmacotherapy for heart failure in patients with renal insufficiency. Ann Intern Med. 2003;138(11):917-24. 34. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998;339(20):1448-56. 35. Hou FF, Zhang X, Zhang GH, Xie D, Chen PY, Zhang WR, et al. Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency. N Engl J Med 2006;354(2):131-40. 36. Chatterjee K, Parmley WW, Cohn JN, Levine TB, Awan NA, Mason DT, et al. A cooperative multicenter study of captopril in congestive heart failure: hemodynamic effects and long-term response. Am Heart J 1985; 110(2):439-47. 37. [No authors listed]. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287(12):1531-40. 38. Mehta R, Feldman D. Acute decompensated heart failure: best evidence and current practice. Minerva Cardioangiol 2005;53(6):537-47. 39. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, et al. Nesiritide does not improve renal function in patients with chronic heart failure and worsening serum creatinine. Circulation 2004;110(12): 1620-5. 40. Yancy CW, Krum H, Massie BM, Silver MA, Stevenson LW, Cheng M, et al. Safety and efficacy of out patient nesiritide in patients with advanced heart failure. Results of the serial infusion of nesiritide (FUSIONII) trial. Circ Heart Fail 2008;1(1):9-16. 41. Felker GM, O Connor CM. Inotropic therapy for heart failure: an evidence-based approach. Am Heart J 2001;142(3):393-401. 42. Elkayam U, Tasissa G, Binanay C, Stevenson LW, Gheorghiade M. Use and impact of inotropes and vasodilator therapy in hospitalized patients with severe heart failure. Am Heart J 2007;153(1):98-104. 43. Ungar A, Fumagalli S, Marini M, Di Serio C, Tarantini F. Renal, but not systemic, hemodynamic effects of dopamine are influenced by the severity of congestive heart failure. Crit Care Med 2004;32(5):1125-9. 44. Varriale P, Mossavi A. The benefit of low-dose dopamine during vigorous diuresis for congestive heart failure associated with renal insufficiency: does it protect renal function? Clin Cardiol 1997;20(7):627-30. 45. Giamouzis G, Butler J, Starling RC, Karayannis G, Nastas J, Parisis C, et al. Impact of dopamine infusion on renal function in hospitalized heart failure patients: results of the Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure (DAD-HF) Trial. J Card Fail 2010;16(12):922-30. 46. No authors listed. The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe heart failure. Lancet 1990; 336(8706): 1 6. 47. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325(21):1468 75. 48. Metra M, Eichhorn E, Abraham WT, Linseman J, Böhm M, Corbalan R, et al. Effects of low-dose oral enoximone administration on mortality, morbidity, and exercise capacity in patients with advanced heart failure: the randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group ESSENTIAL trials. Eur Heart J 2009;30(24):3015 26. 49. Hasenfuss G, Teerlink JR. Cardiac inotropes: current agents and future directions. Eur Heart J 2011; published online March 8. DOI:10. 1093/eurheartj/ehr026. 50. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail 2006;8(1): 105 10. 51. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA 2007; 297(17):1883 91. 52. Landoni G, Biondi-Zoccai G, Greco M, Greco T, Bignami E, Morelli A, et al. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A metaanalysis of randomized controlled studies. Crit Care Med 2011 Sep 29. 53. Henry Krum, John R Teerlink. Medical therapy for chronic heart failure. Lancet 2011;378(9792):713 21. 54. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT, Jessup ML, Bart BA, Teerlink JR, et al. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49(6):675-83. 55. Bart BA, Boyle A, Bank AJ, Anand I, Olivari MT, Kraemer M, et al. Ultrafiltration versus usual care for hospitalized patients with heart failure: the Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensated Congestive Heart Failure (RAPID-CHF) trial. J Am Coll Cardiol 2005;46(11): 2043-6. 56. HFnetworkhttps://www.hfnetwork.org/hf-trials/carress-trial (Accessed on January 18, 2010). 57. Goldsmith SR, Francis GS, Cowley AW, Levine TB, Cohn JN. Increased plasma arginine vasopressin levels in patients with congestive heart failureö J Am Coll Cardiol 1983;1(6):1385 1390. 58. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007; 297(12):1319-31. 59. Funaya H, Kitakaze M, Node K, Minamino T, Komamura K, Hori M. Plasma adenosine levels increase in patients with chronic heart failure. Circulation 1997;95(6):1363 5. 60. Gottlieb SS, Brater DC, Thomas I, Havranek E, Bourge R, Goldman S, et al. BG9719 (CVT-124), an A1 adenosine receptor antagonist, protects against the decline in renal function observed with diuretic therapy. Circulation 2002;105(11):1348 53. 61. Dittrich HC, Gupta DK, Hack TC, Dowling T, Callahan J, Thomson S. The effect of KW-3902, an adenosine A1 receptor antagonist, on renal function and renal plasma flow in ambulatory patients with heart failure and renal impairment. J Card Fail 2007;13(8):609 17. 62. Massie BM, O'Connor CM, Metra M, Ponikowski P, Teerlink JR, Cotter G, et al. Rolofylline, an adenosine A1-receptor antagonist, in acute heart failure. N Engl J Med 2010;363(15):1419-28. 63. Torre-Amione G, Young JB, Colucci WS, Lewis BS, Pratt C, Cotter G, et al. Hemodynamic and clinical effects of tezosentan, an intravenous dual endothelin receptor antagonist, in patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42(1):140-7. 64. Collins AJ. Anaemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations. Nephrol Dial Transplant 2003;2:ii2-6. 65. Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, Hashimoto T, Kawaguchi Y, Sakai O. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients. Nephron 1997;77(2):176-85. 66. Jie KE, Verhaar MC, Cramer MJ, van der Putten K, Gaillard CA, Doevendans PA, et al. Erythropoietin and the cardiorenal syndrome: cellular mechanisms on the cardiorenal connectors. Am J Physiol Renal Physiol 2006;291(5):F932-44. 75