Posttransplant proteinüride hasta yönetimi Başlık Dr Murathan Uyar Yeni Yüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Gaziosmanpaşa Hastanesi İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD
Proteinüri Nativ böbrekli hastalarda kronik böbrek hastalığı için risk faktörü Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü Mortalite için risk faktörü
Proteinüri KDIGO CKD 2012, KI (3) s1
Posttransplant Proteinüri Proteinürinin derecesi hem allograft hem de hasta yaşam süresi için güçlü bir belirleyici Proteinüri sadece allograft patolojisi açısından değil, aynı zamanda tübüler hasara yol açarak progresyonu artırıcı etkiye sahip bir faktör Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü Mortalite için risk faktörü
Posttransplant Proteinüri KDIGO: İlk ay içinde bir kez İlk yıl 3 ayda bir Daha sonra yıllık
Posttransplant Proteinüri 24 saatlik idrarda proteinüri
Posttransplant Proteinüri ACR PCR >30 mg/g kr >200 mg/g kr Calabuig et al, Transplant Rev (Orlando). 2012; 26:30 35
Akbari et al. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 919 926
197 hasta, 1511 24 saatlik idrarda proteinüri, eş zamanlı PCR ölçümü
Posttransplant Proteinüri- Prevalans >2-3 g/gün %12,1 13,7 (ort %12,9) >1 g/gün %7,5 40 (ort %19) >0,5 g/gün %13,2 36,4 (ort %22,6) >0,2 g/gün %31 45 Knoll et al. AJKD,54(6);1131-1144
Posttransplant Proteinüri- Prevalans Knoll et al. AJKD,54(6);1131-1144
Prognostik önemi PCR ACR
Graft ömrü ile proteinüri arasındaki ilişkiyi ölçen birçok çalışma vardır. Belirgin proteinüri (>1 g/gün) uzun dönemde graft kaybı için major risk faktörüdür. Posttransplant 1. ayda düşük düzeyli proteinüri (<0,5 g/gün) yine graft kaybı için anlamlı bulunmuştur. Makroalbuminüri, mikroalbuminüriye göre; mikroalbuminüri normoalbuminüriye göre graft kaybı açısından güçlü risk faktörleridir. Halimi et al, AJT, 2007; 7: 618 625
207 böbrek nakilli hasta. ACR,PCR ve 24 saatlik idrarda proteinüri Ortalama 6.4 yıl takip AJKD. 2014;64(6):962-968
Tsampalieros et al, transplantation. 2015;99(10):2049-60
Knoll et al. AJKD. 2015;54(6):1131-1144
Erken düşük düzeyli proteinüri yada albuminüri: Kanser yada PTLD mortalitesi için Yeni tanı posttransplant DM için bir ön belirleyicidir. Halimi etal, AJT 2007;7:618
5382 hasta 5 yıl takip NODAT risk faktörleri Roland etal.ajt. 2008; 8: 1719 1728
Posttransplant proteinüri-risk Faktörleri Risk faktörleri bir çok çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar örneklem büyüklüğü, proteinüri tanımı için seçilen değer, proteinüri zamanı ve kullanılan istatiksel modeller açısından farklılıklar göstermektedir.
Posttransplant proteinüri-risk Faktörleri Sancho etal.transplant Proc. 2007;39:2145 2147 Sancho-calabuig etal.transplant Proc. 2009;41:2122 2125 Borrega etal. Transplant Proc. 2013;45:3627 3629 DGF VKİ İleri verici yaşı HLA uyumsuzluğu DGF Takrolimus Antihipertansif DGF PRA Hipertansiyon derecesi Donor ölüm nedeni
Posttransplant proteinüri-risk Faktörleri Ek olarak: mtor inhibitör kullanımı De novo DSA oluşumu Akut rejeksiyon risk faktörleri olarak saptanmıştır. Wiseman etal. AJT.2013;13:442 449. Fotheringham etal. Transplantation. 2011;91:991 996.
Posttransplant Proteinüri- Etiyoloji Genel Glomerülonefritler Akut böbrek hasarı Obesite Hipertansiyon Hepatit B ve C Üriner sistem enfeksiyonları Taşma proteinürileri Konjenital Hastalıklar ADPKD Transplanta özel Nativ böbreklerden kaynaklanan rezidüel proteinüri Allograftın glomerüler hastalığı Tekrar eden glomerüler hastalık De novo glomerüler hastalık Transplant glomerülopatisi mtor inhibitörleri İskemi reperfüyon hasarı Antiviral ilaçlar Kalsinörin toksisitesi Akut rejeksiyon Akut böbrek hasarı
Posttransplant Proteinüri- Etiyoloji Proteinüri nedeninin belirlenmesi kolay olmayabilir. Ancak graft ve hasta açısından önemli prognostik sonuçlar doğuracağı için nedeni ortaya çıkarmak için uğraşılmalıdır. En sık rastlanan nedenler: Primer glomerüler hastalık nüksü Kronik ve akut rejeksiyon Hipertansiyon İlaç etkisi (mtor inhibitör etkisi yada kronik CNI etkisine bağlı FSGS)
Yakupoğlu etal 2004 First etal.1984 Park etal, 2000 Kim etal,1994 Vathsala etal, 1990 Chung etal, 2000 Amer etal, 2007 Biyopsi anında proteinüri(g/g ün) Hasta sayısı Allograft nefropatis i(%) Transplant glomerulopatisi (%) Glomer üler hastalık (%) Akut rejeksiyon (%) >3 73 18 16 66 0 0 >2 77 27 39 29 0 5 Diğer (%) >1 81 54 0 27 7 11 >1 44 20 14 41 14 11 >1 63 49 24 12 15 0 >0,5 26 8 8 73 0 12 >0,15 276 45 8 11 5 31
Posttransplant Proteinüri Nativ böbrek Erken dönem proteinüri Allograft
Posttransplant Proteinüri- Etiyoloji 14 canlı vericili hasta 7 hasta preemptif nakil 7 hasta hemodiyaliz programındayken nakil TAC+MMF+STEROİD Antihipertansif yok
D Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351 355 Hemodiyaliz Preemptif D Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351 355
4,5 hafta sonra tüm hastalarda PCR<0,2 nin altına iniyor D Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351 355
1500 mg 115 hasta 1 yıl takip ve protokol biyopsisi Myslak etal, AJT, 2006; 6: 1660 1665
D Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351 355
Piccoli et al, transplantation, 78;4: 627-30
Posttransplant 3. haftadan sonra ortaya çıkan yada sebat eden proteinürinin grafttan kaynaklandığı kabul edilmelidir. Ancak erken dönem proteinürinin grafttan kaynaklandığı durumlar da göz önünde bulundurulmalıdır: Gecikmiş graft fonksiyonu Akut rejeksiyon (hücresel ve humoral) CNI toksisitesi, mtor inhibitör kullanımı TTP/HUS (CNI yada rejeksiyona bağlı) Nativ renal hastalığın rekürensi ( özelllikle FSGS)
Posttransplant Proteinüri- NE YAPMALI?? KDIGO: Nakil sonrası ilk ay içinde en az 1 ölçüm (PCR yada ACR) İlk yıl içinde her 3 ayda bir Daha sonra yılda bir Primeri FSGS olan hastalarda ilk hafta günlük daha sonra haftalık, 1. aydan sonra da aylık takip AJT.9;s3
Posttransplant Proteinüri- NE YAPMALI?? Proteinüri saptanan hastalar daha sık takip edilmeli (aylık) Proteinüriye yol açan belirgin bir neden saptanabilirse düzeltilmeli ( ör: idrar yolu enfeksiyonu, hipertansiyon, mtor kullanımı vb) Açıklanamayan proteinüri ve/veya nefrotik düzeyde proteinüri BİYOPSİ
Yakupoğlu etal 2004 First etal.1984 Park etal, 2000 Kim etal,1994 Vathsala etal, 1990 Chung etal, 2000 Amer etal, 2007 Biyopsi anında proteinüri(g/g ün) Hasta sayısı Allograft nefropatis i(%) Transplant glomerulopatisi (%) Glomer üler hastalık (%) Akut rejeksiyon (%) >3 73 18 16 66 0 0 >2 77 27 39 29 0 5 Diğer (%) >1 81 54 0 27 7 11 >1 44 20 14 41 14 11 >1 63 49 24 12 15 0 >0,5 26 8 8 73 0 12 >0,15 276 45 8 11 5 31
Posttransplant proteinüri- Tedavi Hedef: Altta yatan nedeni tedavi etmek Proteinüriyi azaltmak Hasta ve graft ömrünü uzatmak
Posttransplant proteinüri- Tedavi Altta yatan nedeni tedavi etmek: Üriner enfeksiyonu tedavi et Hipertansiyonu kontrol altına al mtor inhibitörü sonrası belirgin ve doz azaltılmasına yanıt vermeyen proteinüri Biyopsi sonucuna göre tedavi CNI geri dönüş?
Posttransplant proteinüri- Tedavi Altta yatan nedeni tedavi etmek: Biyopsi sonucu: Glomerüler hastalıklar Rejeksiyon Transplant glomerulopatisi Kronik allograft nefropatisi CNI yada mtor etkisi
Glomerüler hastalıklar Histolojik tip Rekürens riski (%) Graft kaybı (%) FSGS 30 50 MGN 40 11 IgA nefropatisi 15-50 5 MPGN tip I 30-50 17 MPGN tip II 80 30 El-Zoghby etal. AJT.2009;9:527-35
Rejeksiyon Kliniğin tedavi protokolüne göre tedavi edilmeli Risk belirlemesi yapılması İlaç düzeyleri yeniden değerlendirilmeli Takrolimus kurtarma tedavisi eklenmeli (CsA yada mtor alıyorsa) AZA MMF dönüşümü yapılmalı
Transplant glomerülopatisi Bazal membranda çift kontür ve kalınlaşma ile karakterize Donör spesifik antikor varlığı ile yakından ilişkili Etkin bir tedavisi yok., Semptomatik tedavi
Kronik Allograft Nefropatisi İnterstisyel fibrosis/tübüler atrofi ile karakterize Antikor aracılıklı hasar Hipertansiyon Donör yaşı İskemi reperfüzyon hasarı CNI etkisi Enfeksiyon Cinsiyet Semptomatik tedavi Najafian etal. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17: 149 155
mtor etkisi Çalışmalarda CNI a göre proteinürik etki belirgin. VEGF sentezinde azalma, VEGF yolağında blokaj ile podosit hücre iskeletinde değişiklik ile proteinüri Yol açtığı proteinürinin uzun dönemde graft sağkalımına etkisi belirsiz. Hızlı proteinüri artışı yada nefrotik proteinüri olursa ilaç değişimi Letavernier etal. NDT2009;24:630-8 Büchler etal.ajt 2007;7:2522-31
Posttransplant proteinüri- Non-spesifik Tedavi Nativ böbrekli hastalarda Sıkı kan basıncı kontrolü ACEi/ARB kullanımı Lipid düzeyi kontrolü (statin) İdeal kilo Sigara bırakılması Protein kısıtlaması Hebert etal. KI 2001;59:1211-22.
Posttransplant proteinüri- ACEi/ARB 1549 hasta ile yapılan 21 çalışmanın meta analizinde Proteinüride belirgin azalma GFR ve hematokritte belirgin azalma Graft yaşam süresinde fark yok Hiremath etal. AJT 2007;7(10):2350
Posttransplant proteinüri- ACEi/ARB 213 hasta, çok merkezli, >200 mg/gün proteinüri 6 yıl takip 10 mg ramipril vs placebo Knoll etal. Lancet DE. 2016;4(4):318-26
Posttransplant proteinüri- Diğer Pentoksifilin: ACEi/ARB ye ek Pilot çalışma: 17 hasta (tanı: Kronik nefropati) Başlangıçta %30 hastada proteinüride düzelme var ancak 6 ay sonra bu etki kalkıyor Shu etal. Clin Nephrol. 2007;67:157 163 Vitamin D analogları: Renin düzeyini düşürerek RAS blokajı yapar Deneysel çalışmalarda umut verici VİTAL ve VİTA-D çalışmaları hala sürüyor
PKC inhibitörleri: SOTRASTAURIN?? Glikosaminoglikanlar: ETKİSİZ ETR antagonistleri: ATRASENTAN TRANSPLANTASYONDA?? Antifibrotik ajanlar: TRANSPLANTASYONDA DENEYSEL?? Rekombinan ACE2: DENEYSEL
Dikkatiniz için teşekkürler