Sentinel Lenf Nodu Biyopsisinin Yeri ve önemi Dr. Yavuz KURT
Aksiller lenf nodu disseksiyonu (ALND), meme kanserinin cerrahi tedavisinde önemli yer tutar. Yüz yıldan daha uzun süredir yapılagelmiştir. 20.yy ın ikinci yarısından itibaren memedeki primer tümörün eksizyonunda daha konzervatif yaklaşımlara (MKC) yönelinmesine rağmen ALND tekniğinde yakın zamanlara kadar değişiklik yok. Meme kanserlerinde aksillaya cerrahi yaklaşımın bugün için 3 amacı vardır. Lokal kontrolü sağlamak (böylece belki de genel sağkalıma katkıda bulunmak) Hastalığın doğru olarak evrelendirilmesi Adjuvan tedaviye yön vermek (Adjuvan therapy for breast cancer. NIH consensus statement 2000 November 1-3(2006/06/17): 17(4):1-35) Aksiller lenf nodlarının tutulumu erken evre meme kanserinde en önemli prognostik faktördür Aksiller Lenf nodu metastazı için prediktif faktörler Tümör çapı, Lenfovasküler invazyon, Tümör grade, Hastanın yaşı Ayrıca reseptör durumu, DNA içeriği(ploidi), tümör lokasyonu, tespit yönteminin prediktif değeri var. Ancak bunların hiçbiri aksiller lenf nodlarının tutulumunu ortaya koymada cerrahi rezeksiyon ve histolojik incelemenin yerini alamadı. (Giuliano AE, Jones RC, Brennan M, et al: Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 15:2345-2350, 1997)
Bu nedenle ALND günümüze kadar yapılageldi. Ancak ALND ile koltuk altında oluşan hasar: Lenfödem Seroma oluşumu, Sinir hasarı Omuz hareketlerinde kısıtlılık Parestezi vb hayat kalitesini bozan bir dzi komplikasyona neden olabilmektdir (Engel J, Lebeau A, Sauer H, Hölzel D. Are we wasting our time with sentinel technique? Fifteen reasons to stop axilla dissection. Breast; 15: 451-54, 2006). Ayrıca meme kanserli hastaların büyük çoğunluğunun aksiller tedaviden anlamlı bir sağkalım avantajı elde etmiyor olması da özellikle erken evre meme kanserinde ALND nunu sorgulanır hale getirdi. NSABP B-04 1- (Fisher B, Jeong J-H, Anderson S, Bryant J et al, Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation, New Engl J Med 347, 567-75, 2002). 2-(Veronesi U, Marubinu E, Mariani L, et al, The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients. 30-year results of a randomized trial. Eur J Cancer, 35: 1320-5, 1999). Bu konuda dikkate alınması gereken bir diğer husus da sistemik tedavinin lokal-bölgesel kontrole sağladığı anlamlı katkıdır. ( Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG), Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 365: 1687-1717, 2005). Kaldı ki tüm meme kanserlerinin yaklaşık %60 ında, erken evre meme kanserlerinin ise ortalama %75 inde tanı anında aksilla negatifdir.
1975 yılında WHO, meme kanserinden ölüm hızının 1900 den beri azalmadığını açıkladı. Böylece radikal cerrahinin tek başına çözüm olmadığı anlaşıldı. Fisherian dönemle birlikte meme cerrahisinde popülarize olan minimalist yaklaşımdan koltuk altı da nasibini aldı. İlk olarak Cabanas 1970 li yıllarda değişik kanserlerde (penis, testis, anorektum, meme ve malign melanom) lenfatik tutulumu araştırmak için lenfanjiografi yapmaya başladı. Cabanas 1977 de ilk olarak penis kanserinde mavi boya ile sentinel lenf nodülünü bularak çıkardı. Bu yöntemin lenfadenektomi yapmak için karar vermede uygulanabileceğini göstermiş oldu. Modern anlamda ilk sentinel lenf nodu biyopsisi(slnb) kavramı doğmuştur. Morton 1980 lı yıllarda malign melanomun cerrahi tedavisinde SLNB sini uygulamaya başlayarak çığır açtı. Morton ve arkadaşları 500 den fazla melanomlu hastada %1 den daha az yanlış negatiflik oranı ile sentinel lenf nodunu buldular. Morton ilk defa 1992 de SLNB tekniğinin meme kanserinde de kullanılabileceğini ortaya attı
Giuliano, SLNB tekniğinin meme kanserinde yaygın kullanımını başlatmıştır. 1994 de Giuliano ve arkadaşları, meme kanserinde mavi boya (isosülfan blue) ile lenfatik haritalama ve sentinel lenfadenektominin teknik detaylarını açıkladılar. 174 hastada SLNB yöntemini uyguladılar ve hastaların %65.5 inde maviye boyanan sentinal nodunu buldular ve bunların %95.6 sında boyanan nodülün histolojisi aksillanın patolojik durumu hakkında kesin bilgi vermiştir. (Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL, Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer, Ann Surg, Sep 220(3): 391-8, 1994). Elde kullanılabilen gama radyasyon dedektörünün (gama prob) geliştirilmesi ve kolorektal kanserin radyo-immünite ile cerrahi tedavisi( Radio Immuno Guided Surgery-RIGS) mümkün oldu. Krag ve arkadaşlarının,1993 de meme kanserinde tümör çevresine ve meme parankimine Tc 99m sülfür kolloidi vererek lenfosintigrafi görüntüleme yardımıyla SLNB yapmasını sağladı. (Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT, Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe, Surg Oncol, Dec 2(6), :335-9, 1993).
Böylece meme kanserli hastalara aksiller yaklaşımda çığır açan bir yöntem olarak son 20 yıl içinde karşımıza çıkan SLNB tekniği giderek daha yaygın olarak uygulanmaktadır. SLNB tekniğinin dayandığı prensipler; Sistemik çalışmalar göstermiştir ki meme kanseri, diğer aksiller lenf nodlarına yayılmadan önce sentinel lenf nodu/nodları denen bir ya da birkaç lenf noduna doğru yayılır. Metastazları içeren lenf drenajı işte bu sentinel lenf nod/nodlarına olur. Bu nodlar genelde Level I seviyesindedir. Mavi boya yada radyoaktif madde ile işaretli kolloid enjeksiyonu ile sentinel lenf nodu işaretlenmesi / haritalaması yapılabilir. İşaretlenen sentinel lenf nodunun çıkarılması ve histolojik olarak incelenmesi SLNB olarak tanımlanır. SLNB ile aksilla hakkında karar verilerek morbiditesi yüksek, ameliyat süresi uzun, maliyeti fazla olan total ALND dan kaçınılabilir.
Veronesi, MKC deki öncü rolünü SLNB tekniğinin yaygınlaştırılmasında da devam ettirdi. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A et al, A randomized comparison of sentinel node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med ; 349: 546-53, 2003. T1N0 meme kanserli 516 kadın 2 gruba randomize edildi. I. Grup (257 hasta): MKC + SLNB+ ALND II. Grup (259 hasta): MKC+ SLNB SLNB (+) ise ALND yapıldı SLNB (-) ise ALND yapılmadı. Ortalma takip süresi 46 ay, 2 grup arasında tümör çapı ve histopatolojisi bakımıkndan fark yok. SONUÇLAR Grup I: ALND Grubunda 83/ 257 hastada SLN (+)= %32.3 GrupII: SLN Grubunda 92/ 259 hastada SLN (+) = % 35.5 Buna göre toplam doğruluk %96.9, duyarlılık %91, özgüllük %100 oldu. Grup I: ALND Grubunda yanlış negatiflik oranı %8.8 İki grup arasında sağkalım farkı yok+ ALND u yapılmayan 167 hastada takip esnasında aksiller rekürrens görülmdi. YORUM: SLNB, küçük meme kanserli kadınların aksiller metastaz taramasında güvenilir ve doğru bir metoddur.
Bu konudaki ikinci prospektif randomize çalışmanın sonuçları ise 2006 da İngiliz araştırıcılar tarafından yayınlandı. Mansel RE, Fallowfield L, Kisin M, Goyal A et al, Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standart axillary treatment in operabl breast cancer: The ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst, 98: 599-609, 2006. Klinik olarak N0 olan erken evre meme kanserli 1031 kadın 2 gruba randomize edildi. I Grupda 516 hastaya ALND yapıldı. II Grupda 515 hastaya SLNB yapıldı. SLNB yapılan hastaların yaşam kalitesinin standart ALND yapılan hastalara göre daha iyi olduğu ve kol-omuz problemlerinin daha az görüldüğü gösterildi. Ortalama bir yıllık takipta SLNB (-) olan grupta aksiller rekürrens sadece 1 hastada (%0.2) görüldü. Bu iki çalışma (veronesi ve Almanac) ve uzun dönemli vaka serileri SLNB'nin aksiller evrelemede güvenilir ve rasyonel bir yaklaşım olabileceği konusunda kuvvetli kanıtlar sunmaktadır. SLNB, klinik olarak aksillanın (-) olduğu küçük tümörler için bir gün standart olabilir.
Langer I, Guller U, Hsu- Schmitz SF, Ladewig A et al. Sentinel lymph node biopsy is associated with improved survival compared to level I-II axillary lymph node dissection in node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 805-13. Langer ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınlanan prospektif çalışmasında, bir adım daha ileri gidilerek literatürde ilk defa erken evre meme kanserli node negatif hastalardan, sentinel lenf nodu bioyopsisi yapılanlarda level I-II aksiller diseksiyon yapılanlara göre hastalıksız ve genel sağkalım oranları daha iyi bulunmuştur.
Kell MR, Burke JP, Barry M, Morrow M. Outcome of axillary staging in early breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2010, (Epub ahead of print) Kell ve arkadaşları 2010 yılında yayınladıkları meta-analizde; ALND veya SLNB yapılan 9608 erken evre meme kanserli hastayı incelediler. Klinik olarak palpabl aksiller lenf nodu olmayan hastalarda aksiller lenf nodu pozitiflik oranlarını ALND yapılan grupta %28.8, SLNB yapılan grupta ise %27.6 buldular. Ayrıca metastaz saptama eğiliminin SLNB de tek başına ALND den daha üstün olduğu gözlendi. SLNB yapılan hastalarda postoperatif morbiditenin ALND yapılanlara göre belirgin olarak daha seyrek olduğu saptandı: enfeksiyon riski, seroma, kolda şişlik, uyuşma gibi komplikasyonların istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde SLNB yapılan hastalarda daha düşük oranda olduğu görüldü. YORUM: Aksilla metastazlarının saptanmasında SLNB nin en az ALND kadar etkili olduğu belirlenmiştir. Klinik olarak nod negatif meme kanserli hastalarda aksiller metastaz değerlendirmesinde morbidite bakımından en uygun yaklaşım SLNB dir.
Veronesi U, Viale G, Paganelli G, Zurrida S, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: Ten-year results of a randomized controlled study. Ann Surg 2010, (Epub ahead of print) Veronesi ve arkadaşlarının 2003 de N Engl J Med de yayınladıkları 516 vakalık serilerinin 10 yıllık uzun dönem sonuçları 2010 yılında yayınlandı. Buna göre aksiller diseksiyon kolundaki 257 hastadan yalnızca 8 inde yanlış negatiflik bulundu. İlginç olan yalnızca sentinel lenf nodu biyopsisi yapılan 259 hastadan yalnızca 2 sinde aksiller metastaz görülmesiydi. Aksiller diseksiyon kolunda 26, sentinel lenf nodu biyopsisi kolunda 23 hastada meme kanseri ile ilgili bir olay meydana geldi. Daha da önemlisi SLNB kolunda genel sağkalımın daha fazla bulunmasıdır. YORUM: Sağlıklı lenf bezlerinin korunması yararlı olabilir. Meme kanserli hastalarda önce sentinel lenf nodu incelenmeden aksiller diseksiyon yapılmamalıdır.
Günümüzde SLNB çalışmalarının çoğunda %7-15 yalancı (-)'lik oranı bildirilmiştir. Deneyim yalancı (-)'lik oranını azaltmada ana faktördür. Kalite kontrolü kesinlikle gereklidir. Bu teknik için öğrenme eğrisi açık olarak mecvcuttur. Giuliano'nun ilk serisinde tek başına mavi boya ile SLN'u ayırt etme oranı ilk 87 işlemde %59 iken son 50 işlemde %78 olmuştur. Günümüzde yalnız mavi boya ile SLN'nu ayırt etme oranı % 85-90 larda iken lenfosintigrafi ile bu oran %95'e yükselmektedir. Deneyimli ellerde teknik %88 duyarlılık ve %100 özgüllüğe sahiptir. Luini A, Gatti G, Ballardini B et al, Development of axillary srgery in breast cancer, Ann Oncol, 16(2): 259-62, 2005 Moffat FL Jr., Lymph node staging surgery and breast cancer: potholes in the fast lane from more to less, J Surg Oncol, 89(2): 53-60, 2005. Burak WE, Hollenbeck ST, Zervos EE, et al, Sentinel lymph node biopsy results in less postoperative morbidity compared with axillary lymph node dissection for breast cancer, Am J Surg, 183(1): 23-7,2002
Kime SLNB yapmayalım? İnce iğne aspirasyon biyopsisi ile aksillada (+) LN olduğu gösterilen ya da klinik muayenede palpabl aksiller LN olan hastalar Daha önce aksiller cerrahi geçiren hastalar Multisentrik tümörü olan hastalar Lokal ilerlemiş meme kanseri olan hastalar.
Sınırlamalar ve güçlükler Yaş ( LN'nun boyayı veya radyoaktif maddeyi tutma kabiliyeti yaşla azalır. Neden? Lenf dokusu yağla yer değiştirir). Eksizyonel biyopsi, İİAB veya kor biyopsiye nazaran lenf yollarında çok fazla tahribata yol açar. Büyük tümörler( Birden fazla trunkusu tutmaları olasıdır).
Skip metastaz (atlama metastaz) Rosen PP, Ann Surg 197:276-83,1983, Veronesi U, Cancer 59:682-7,1987 Lenfatik haritalama yöntemleri aksilladaki skip metastazı göstermez Yukarıdaki iki çalışmada Level I aksiller LN(-) olanlarda Level II LN'da izole metastaz sıklığı %1.5- %2 arasında bulunmuştur. Yine aynı çalışmalarda Level I/II aksiller LN(-) olanlarda Level III'te izole metastaz sıklığı ise %0.2- %0.4 bulunmuştur. Diğer çalışmalarda, daha yüksek skip metastaz oranlarının gösterilmesi Level I, Level II aksiller LN tanımlamalarındaki farklılıktan kaynaklanıyor olabilir. SLNB çalışmalarında ise skip metastaz (SLNB (-) iken ALND sonucu başka bir (+) aksiller LN varlığı) oranı %7-15 arasında verilmektedir. Yalancı (-) lik
SLNB sonucu yalancı (-) olan ve ALND yapılmayan %7 civarındaki erken evre meme kanserli kadına ne olacak? (Veronesi U, Galimberti V, Mariani L et al, Sentinel node biopsy in breast cancer: early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary dissection, Eur J Cancer, 41(2): 197-8, 2005). Küçük invaziv meme kanserli 953 kadına SLNB (-) olup ALND yapılmadan MKC yapıldı. Ortalama tümör çapları 1.2cm ve SLNB (-), ER %86(+). Ortalama takip süresi 38 ay İstenmeyen 55 olay meydana geldi.bunların 37'i primer meme kanseri ile ilgili. 3 hastada belirgin aksiller metastaz gelişti. İlk cerrahiden 26, 30, 38 ay sonra. Bu üç hastaya da sonradan ALND yapıldı. Üçü de hala hayatta ve iyi. Tüm seride 5 yıllık genel sağkalım oranı %98.
SLNB sonucu elde edilen LN'nun histopatolojik olarak daha ayrıntılı özellikle ilaveten immünhistokimyasal olarak incelenmesi önemli avantajlar sağlar. (Bass SS, Am Surg 65(9): 857-62, 1999) Giuliano ve Veronesi'nin çalışmalarında SLN'nun sitokeratin ile İHK değerlendirilmesi lenf nodu pozitifliğini %5-10 arttırır. PCR, tümör spesifik mrna çeşitleri gibi çok daha duyarlı teknikler ile çok daha yüksek oranlarda lenf nodu pozitifliği beklenebilir. SLN'nun çok sayıda yapılan seri kesitlerde bu şekilde ayrıntılı incelenmesi ile meme kanserinin evresini yaklaşık %30 yükseltebilir. Bu durumda bu bilgiler ile ne yapacağımızı bilmiyoruz. Bu sitokeratin(+) hücrelerin önemini ve hastanın tedavisine nasıl katkı sağlayacağını henüz bilmiyoruz.
Günümüzde kanıt seviyesi yüksek çalışmaların ışığında ABD, Avusturalya bir çok Avrupa ülkesinde SLNB, erken evre meme kanserli hastaların cerrahi tedavisinde yaygın ve rutin olarak uygulanmaktadır. Atlantik'in her iki kıyısında devam eden çalışmalar aksilladan bir LN yani SLN'nun çıkarılmasının evreleme için yeterli olup olmadığını doğrulayacaktır. Kesin karar vermek için hasta kabulunu büyük ölçüde tamamlayan ancak sonuçları henüz açıklanmayan NSABP B-32 (Ulusal cerrahi meme projesi), ACOSOG (Amerikan Cerrahlar Birliği Onkoloji Grubu) Z0010, RACS SNAC ile hasta alımına halen devam eden EORTC(Avrupa kanser araştırma ve tedavi organizasyonu) 10980-22023 AMAROS, IBCSG 32-01 ve KiSS gibi geniş çalışmaların özellikle hastalıksız ve genel sağkalım açısından uzun dönem sonuçlarını görmek daha da cesaret verii olacaktır.
Teşekkür ederim