Hodgkin Lenfoma. Ali ÜNAL. Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal

Hodgkin Lenfoma Ali ÜNAL Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal Hodgkin lenfoma (HL), 1832 y l nda Sir Thomas Hodgkin taraf ndan tan mlanan, mali n Reed Stenberg ve Hodgkin hücreleri ve uygun sellüler yap ile karekterize lenfoid dokunun mali nitesidir (1-4). Hodgkin lenfomada, hastal n anatomik yay l - m ve daha az oranda histolojik alt tipi, prognozu belirlemede ve optimal tedavi seçiminde belirleyici faktörlerdir. Tedavide amaç, hastalarda minimal komplikasyonlarla kür elde etmektir. Kemoterapi ve radyoterapi ile tek bafl na kür elde edilebilmekle birlikte, kombine tedavi ile optimal sonuç elde edilmektedir. EP DEM YOLOJ Hodgkin lenfoma, tüm kanserlerin %1 ini, lenfomalar n ise %25-40 n oluflturmaktad r (1-5). Ekonomik olarak geliflmifl ülkelerde bimodal yafl da l m gösterir, 10 yafl ndan sonra görülme s kl - giderek artar ve 20 li yafllarda pik yapar, 45 yafl ndan sonra ikinci pikini yapar. Geliflmemifl ülkelerde HL n n görülme s kl azal r, bu ülkelerde 15 yafl ndan önce görülme s kl artarken adölesan ve genç eriflkinlerde pik daha az belirgindir. Hodgkin lenfoma tüm yafllarda erkeklerde daha s k görülmekle birlikte nodüler sklerozan (NS) tip kad nlarda daha s k görülür(3,7). H STOPATOLOJ K SINIFLANDIRMA Hodgkin lenfoma için güncel olarak kullan lan s n flama, WHO s n flamas d r. Nodüler Lenfosit predominant Hodgkin Lenfoma tipi, klasik formlardan farkl bir klinikopatolojik antitedir (8,9). Geliflmifl ülkelerde NS tip HL, tüm olgular n 2/3 ünü oluflturmaktad r (3-5). Mikst sellüler tip HL ise Türkiye ve geliflmekte olan ülkelerde en s k görülen tiptir (Tablo 3). Unal ve arkadafllar n n çal flmas nda Rye s n flamas na göre histopatolojik alt tiplerin da l m s kl k s ras na göre mikst sellüler (%47.8), nodüler sklerozan (%23), lenfositten zengin (%19.9) ve lenfositten yoksun (%9.3) tip fleklinde idi (Tablo 2) (10). Nodüler Lenfosit predominant Hodgkin Lenfoma (NLPHL); klinik presentasyon, immünfenotipik özellikleri, hastal k seyri ve prognoz bak m ndan HL n n di er formlar ndan farkl d r. NLPHL da neoplastik hücrelerin CD 20 ekspresyonu bilinmektedir (10,11). Hastalar n çok büyük bir k sm na evre IA döneminde tan konmaktad r. Özellikle periferal lenf nodlar ndan bafllar. Klinik seyir, prognoz ve yaflam süresi, di er HL tiplerinden daha iyidir (8,9,11). ET YOLOJ Hodgkin lenfoma n n etiyolojisi tam olarak ayd nlat lamam flt r. Epstein-Barr virüsü (EBV) ile HL n n birlikteli ini destekleyen veriler mevcuttur(1-4). Hodgkin lenfoma yüksek sosyo-ekonomik düzey, yüksek e itimli, küçük aile topluluklar nda daha s k görülmektedir. Ayr ca ayn aile bireyleri aras nda daha s k görülmesi de genetik yatk nl düflündürmektedir (1-7). 101

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma Lenfositten zengin tip (LZ); klasik HL n n en iyi prognozlu histolojik alt grubunu oluflturmaktad r. Genellikle erken evrede tan konur. Periferik LN dan bafllar, mediasten tutulumu nadirdir. Hodgkin d fl lenfomaya (NHL) özellikle de diffüz büyük hücreli lenfomaya dönüflme riski veya nüks geliflme riski di er histolopatolojik alt gruplardan daha fazlad r. Buna ra men 10 y ll k sa kal m %90 n üzerindedir (1-4). Nodüler sklerozan tip (NS); Geliflmifl ülkelerde en s k görülen tiptir (Tablo 2). Mediasten ve servikal LN tutulumu s kt r. Daha çok genç bayanlarda görülür. yi prognozlu histopatolojik alt gruplardan biridir (1-6,10). Mikst sellüler tip (MS); Geliflmekte olan ülkelerde ve AIDS li hastalarda en s k görülen tiptir (Tablo 2). Her yaflta, özellikle orta yafllarda, görülür. LZ ve NS histopatolojik tiplere göre daha kötü seyir gösterir (1-4). Lenfositten fakir tip (LF): tan kondu unda s kl kla ileri evrededir, ileri yaflta görülür ve genellikle yayg n hastal k fleklindedir. Lenfositten fakir tip en az görülen ve prognozu en kötü olan histopatolojik tiptir (1-4). KL N K ÖZELL KLER Hodgkin lenfoma %90 olguda periferik lenf nodlar nda büyüme ile ortaya ç kar. Lenfadenopati (LAP) a r s z ve lastik k vam ndad r. Diffüz büyüme supraklavikular, infraklavikular veya anterior gö- üs duvar nda daha belirgindir. Ortalama %50 olguda servikal lenfadenopati vard r (1-6). Hodgkin lenfoma bir sonraki lenf dü ümü bölgesine aflama aflama yay l r. Genellikle gidifl flekli boyundan mediastene, çölyak lenf dü ümlerine, buradan da dalak, karaci er ve kemik ili ine do rudur (1-4). Hastal k ço unlukla supradiyafragmatik LN lar ndan bafllar. Tek bafl na infradiyafragmatik hastal k ise, %10-20 olguda söz konusudur. Olgular n %50-60 nda mediastinal LAP vard r. Hodgkin lenfomada diffüz hematojen yay l mdan önceki son aflama dalak tutulumudur. Bu nedenle karaci er tutulumu varsa dalak da mutlaka tutulmufltur. Kemik ili i tutulumu, yayg n hastal olan ve B semptomlar bulunan kötü prognozlu histolojik alt gruplarda saptan r. Ender olarak kemik (genellikle osteolitik), böbrek ve akci er parankim tutulumu da olabilir. Ancak Hodgkin lenfomada primer ekstranodal hastal k çok nadirdir (1-4). Atefl (38 C ve üzeri), gece terlemesi ve son 6 ayda %10 dan fazla kilo kayb, B semptomlar olarak tan mlan r. Hodgkin lenfomada %25-40 olguda B semptomlar saptan r. En s k saptanan bulgu atefltir. Atefl tan an nda hastalar n %27 sinde görülür ve genellikle düflük derecede ve düzensizdir. Nadiren 1-2 haftal k ateflli ve ateflsiz dönemleri izleyen siklik, yüksek derecede atefl izlenebilir. Bu Pel Ebstein tipi atefl diagnostikdir. Yayg n kafl nt, olgular n %10 unda bafllang ç belirtisi olabilir, fakat prognostik önemi gösterilememifltir. B semptomlar ; tedavi seçimi, evreleme ve prognozun belirlenmesinde önemlidir (6,12,13). B semptomlar, yafll hastalar ve ileri evre hastal kta daha s k görülmektedir (12,13). Yayg n intratorasik hastal kta; öksürük, gö üs a r s, nefes darl ve nadiren hemoptizi yak nmalar olabilir. Ön mediastinal LAP nin nadiren vena kava superiora bas s nedeniyle yüzde fliflme ve bafl-boyun venlerinde geniflleme görülebilir. Gö üs duvar oskültasyonu plevral efüzyonu gösterebilir (1-4). Derin palpasyon ile intraabdominal organ büyümeleri (splenomegali, hepatomegali) tespit edilebilir. S rt a r s, kemik a r lar ve spinal kord kompresyon semptom ve bulgular tesbit edilebilir. Santral sinir sisteminde (SSS) parankimal veya meningeal tutulum nadirdir (1-4). Çeflitli paraneoplastik sendromlar tariflenmifltir; Progressif multifokal lökoensefalopati, subakut serebellar dejenerasyon, nekrotizan myelopati, subakut duyusal ve motor nöropati, Gullain Barre sendromu ve granulomatöz angiitis bulgular tespit edilebilir (1-4,6). RADYOLOJ K ÖZELL KLER Bilgisayarl tomografi (BT): Boyun, toraks, abdomen ve pelvik BT s k kullan lan radyolojik yöntemlerdir. Tan an nda hastalar n 2/3 ünde BT ile intratorasik hastal k tespit edilebilir. Mediastinal adenopati, özellikle genç bayan ve nodüler sklerozan tipde s kt r. Hiler adenopati, akci er parankim tutulumu, plevral efüzyon ve gö üs duvar nda kitle, toraks BT ile tespit edilebilir (1-4). Teknolojide ilerlemelere ra men BT, dalak tutulumu ile histolojik korelasyonu göstermede yetersiz kalmaktad r (4). 102

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. Lenfanjiografi Retroperitoneal LAP lar n saptanmas nda, BT ile lenfanjiografinin de eri hemen hemen ayn d r. Lenfanjiografi, paraaortik LN lar ndaki hastal saptamada daha duyarl d r(4). Klinik olarak supradiyafragmatik bölgeye s n rl hastalar n %30-60 nda lenfanjiografi ile abdominal veya pelvik LN tutulumu tespit edilebilir. Bu tekni in önemli bir avantaj da verilen kontrast maddenin aylarca hatta y llarca kalabilmesi ve takipte tedaviye yan t de erlendirebilmek için kullan labilmesidir (1-4). Galyum-67 sintigrafisi: mediasten, kemik sintigrafisinde (sc) anormal görünen bölgelerin ve tedavi sonras rezidü kitlelerin de erlendirilmesinde faydal d r. Single photon-emitted computed tomography (SPECT) Ga-67 sc nin de erini art rmaktad r (4). Pozitron Emisyon Tomografisi (PET): Moleküler düzeydeki de ifliklikleri gösteren bir görüntüleme yöntemidir. Basit bir fleker olan glikoz, sinyal veren madde haline getirilerek hastaya damar yoluyla verilir. Sinyal veren bu madde, bir taray c ile vücutta izlenir ve da l mlar kaydedilir. Lenfoma hücrelerinin metabolizmas, normal hücrelerden daha yüksek oldu u için glikoz gibi baz maddeler, lenfoma hücreleri taraf ndan daha fazla kullan l r. Dolay s yla vücudun de iflen glikoz metabolizmas n görüntüleyen PET ile, hastal k bölgelerinin teflhis edilmesi son derece kolaylafl r. Hodgkin lenfomada di er görüntüleme yöntemleri ile flüpheli bulunan LN lar n n de erlendirilmesinde, cerrahi tedavi veya RT sonras kalan dokunun de erlendirilmesinde ve hastal n evrelendirmesinde kullan labilir (14). LABORATUVAR BULGULARI Normokrom normositer anemi, lökomoid reaksiyon, eozinofili (özellikle kafl nt s olan hastalarda), lenfopeni ( ileri evre ve kötü prognostik tipte) görülebilir (1-4). Eritrosit sedimentasyon h z (ESH) yüksek olabilir ve hastal k aktivitesini gösteren testlerden biridir. Hastal k aktivitesi ile iliflkili olarak c-reaktif protein (CRP) gibi akut faz reaktanlar artabilir. mmünolojik bozukluklar Tedavi görmemifl hastalarda anerji ile belirlenen hücresel immünite bozuklu u görülebilir. Ancak humoral immünite genellikle normaldir. Bu hastalarda herpes zoster, tüberküloz, toxoplazmozis, listeria ve kriptokok menenjiti görülme olas l - artar. Tedavi ile remisyona girmifl hastalarda anerji genellikle düzelir. leri evre HL da lenfopeni s k görülür. CD4/CD8 oran azalm flt r. Ayr ca Coomb s (+) hemolitik anemi görülebilir. Immün trombositopenik purpura seyrek olarak saptanabilir (1-4). KL N K EVRELEME Hodgkin lenfomada prognoz ve tedavi seçimini etkileyen en önemli paremetrelerden biri klinik evredir. Tablo 3 de tan ve evrelendirme için yap lmas gereken ifllemler özetlenmifltir. Dalak tutulumunu belirlemede en güvenilir yöntem laparatomidir. Ancak güncel olarak sadece belli koflullarda evreleme laparatomisine (EL) baflvurulur. E er hastaya sadece RT verilmesi isteniyorsa ve intraabdominal hastal k saptanmas tedavi seçimini etkileyecek ise EL yap lmal d r, di er durumlarda gereksizdir (1-4). HL da kemik ili i tutulumu fokal ve genellikle fibrozis ile birlikte oldu u için biyopsi yapmak gerekir, sadece aspirasyon yetersizdir (1-3). Fizik muayene ve düz akci er grafisi ile hastalar n yaklafl k %90 evre I veya II olarak de erlendirilmektedir. Tüm evreleme ifllemleri tamamland ktan sonra olgular n %60 n n ileri evrede (Evre 3-4) oldu u görülmektedir. 103

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma PROGNOST K FAKTÖRLER Hastal n seyri aç s ndan yol gösterici olan prognostik faktörler tespit edilmelidir. Bu prognostik faktörler tedavinin bireysellefltirilmesini sa lamaktad r (16). I. EEHL Ç N PROGNOST K FAKTÖRLER Evreleme Ann Arbor s n fland rmas na göre yap l r (Tablo 4) (15). I. ERKEN EVRE HODGK N LENFOMA Erken evre hodgkin lenfoma diyafragman n bir taraf na s n rl LN tutulumu, Ann Arbor evre I veya II ve B semptomu olmayan asemptomatik olgulardan oluflmaktad r (Tablo 5). Tümör çap 10 cm nin üzerinde olan veya mediastinal kitle transvers çap transtorasik çap n 1/3 ünden fazla olan Bulky hastal k erken evreye dahil edilmemektedir (4). B semptomu olan hastalar da erken evreye dahil edilmemifltir. Çünkü klinik evre (KE) IB-IIB hastalara evreleme laparotomisi (EL) yap lsa ve RT verilse bile ya laparotomi de upstage nedeniyle (%40-50) yada nüks riski (%20-25) nedeniyle KT gerekli olmaktad r. II. LER EVRE HODGK N LENFOMA leri evre hastal k ise B semptomlar, bulky hastal k (10 cm veya üzeri) veya evre III veya IV hastalar içermektedir (11). a) Patolojik Evre I ve II Hastalarda Prognostik Faktörler Patolojik evre (PE) I ve II hastal kta, büyük mediastinal adenopati (BMA) nüks geliflme riskini belirleyen en önemli parametre olarak bildirilmektedir (19). Harvard Universitesi (JCRT) çal flmas nda 40 yafl ve üzeri, MC ve LF histopatolojik tipler kötü prognostik faktörler olarak rapor edilmektedir (20). MC histopatolojisi olan PE IA-IIA hastalarda, subdiyafragmatik nükslerin daha s k oldu u ve NS/LZ histopatolojik tipleri ile k yasland nda salvage KT den sonra sa kal m oran n n daha düflük oldu u bildirilmifldir. Di er araflt rmac lar, nüks geliflimi için histopatolojik tipi prognostik faktör olarak belirtmemektedirler (16). b) Klinik Evre I-II Hastalarda Prognostik Faktörler Nüks için kötü prognostik faktör olarak, erkek cinsiyet, tutulan alan say s, yafl, yüksek eritrosit sedimentasyon h z (YESH), MC/LF histopatolojik tip, hastal kl alan fl nlamas ve BMA olarak bildirilmifltir (18,20). Erken evre hastal k kötü prognostik faktörlerin say s na göre baz araflt r c lar taraf ndan çok iyi, iyi ve kötü grup olarak 3 gruba ayr lm flt r (Tablo 6) (16,21,22). Evreleme laparotomisinin rolü HL da abdominal tutulumun, geliflmifl radyolojik tekniklere ra men, kesin olarak gösterilmesi veya d fllanmas mümkün de ildir. Supradiyafragmatik yerleflimli KE I-II HL da, abdominal tutulumun ve yayg nl n n tespit edilmesinde en kesin yöntem EL dir (16). KE I-IIA hastalar n %20-30 unda ve KE I-IIB hastalar n %30-40 nda bipedal lenfanjiografi, MRI yada Ga-67 sintigrafisi ile tespit edilemeyen gizli dalak tutulumu yada üst abdomi- 104

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. nal tutulumun, ancak EL ile tespit edilebilece i de- iflik serilerde bildirilmektedir (23,24). Evreleme laparotomisnin önemi, tek bafl na RT uygulanaca zaman ve ESH, tutulan alan say s, cinsiyet, yafl ve baz di er prognostik faktörlerin varl nda gösterilmifltir (16,21,22,25,26). Ancak günümüzde EEHL da, etkin ve k sa kombine KT rejimlerinin uygulanmas ile, evrelendirme laparotomisi, prognostik önemini yitirmifltir.(25). II. LER EVRE HL Ç N PROGNOST K FAK- TÖRLER leri evre Hodgkin lenfoma için, uluslararas prognostik skorlama (IPS), sistemi kullan lmaktad r (Tablo 7) (27). IPS daki faktörlerin her biri bir parametre olarak kabul edilir ve parametre say s art kça, hastal ks z sa kal m süresi k salmaktad r (Tablo 8). YANIT DE ERLEND RMES Hodgkin lenfoma da 4. kür ve son kür KT veya RT sonras fizik muayene, laboratuar testleri ve bafllang çta anormal olan radyolojik testler yan t de erlendirmesi için tekrarlanmal d r (1-3). Tablo 9 da tedaviye yan t kriterleri özetlenmifltir. TAK P Hikaye ve fizik muayene ilk iki y lda 3 ayda bir, daha sonraki üç y lda 6 ayda bir, daha sonra ise y ll k aral klarla takip yap lmal d r. Yukar da sözü edilen laboratuar testleri ve akci er grafisi 6., 12. ve 24. aylarda tekrarlanmal d r. Bafl-boyun bölgesine RT alan hastalar troid fonksiyonlar n de erlendirmek için stsh düzeyine bakmak suretiyle 1, 2. y llardan bafllayarak en az ndan 5 y l süreyle takip edilmelidir. Gö üs bölgesine RT uygulanan premenopozal hastalar (özellikle 25 yafl alt nda olanlar) sekonder meme kanseri geliflimi aç s ndan klinik olarak taranmal d r (1-4). HODGK N LENFOMADA TEDAV YÖNTEM- LER Hodgkin lenfoma tedavisinde hem KT hem de RT etkili yöntemlerdir. Bu nedenle RT ve KT, tek bafllar na yada kombine (KMT) olarak uygulanabilmektedir (37-40). Bu tedavi yöntemleri ile Hodgkin lenfomada kür oran yüksektir. Ancak Hodgkin lenfomada tedavinin amac en az komplikasyon ile kür sa lamak olmal d r. KEMOTERAP Hodgkin lenfoman n tedavisinde en önemli de- ifliklik De Vita ve ark. taraf ndan 1960 l y llarda MOPP rejiminin gelifltirilmesi ile olmufltur (30). MOPP protokolü kullan m ile mortalite de %60 dan fazla azalma gözlenmifltir. MOPP rejimi uygulama- 105

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma s n takiben 20- y ll k takipte %50 lerin üzerinde DFS oran gözlenmifltir. MOPP rejimi kullan m ile görülen akut yan etkileri azaltmak için MOPP rejiminde baz modifikasyonlar yap lm flt r. Böylece MVPP, ChlVPP ve COPP gibi MOPP benzeri rejimler gelifltirilmifltir (4). COPP protokolü ile yap lan çal flmalarda MOPP rejimine üstünlük gösterilememifltir (31-33). Bir di er alternatif rejim ise ABVD kombine tedavisidir. MOPP rejimi sonras nüks geliflen hastalarda bile ABVD rejimi ile kür elde edilebilece i gösterilmifltir (48). ABVD protokolü yaln z bafl na, RT ile kombine veya MOPP rejimi ile birlikte alterne veya hibrid programlar ile kullan lm flt r. Alterne tedavinin tek bafl na MOPP rejiminden daha iyi, tek bafl na ABVD rejimine ise eflde er oldu u gösterilmifltir. Tablo 10. Hodgkin Lenfoma da s k kullan lan kombine tedavi protokolleri gösterilmifltir (29-30,35). HASTALIK EVRES NE GÖRE TEDAV Hodgkin lenfoma tedavi plan aç s ndan; A) lenfosit predominans gösteren nodüler tip, B) erken evre-iyi prognostik tip, C) erken evre-kötü prognostik tip ve D) ileri evre hastal k olarak bafll ca dört gruba ayr lmaktad r (Tablo 11). GHSG, German Hodgkin Lymphoma Study Group; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NLPHL, nodular lenfosit predominant Hodgkin Lenfoma; RF, risk faktör; ESH, eritrosit sedimantasyon h z A. NODÜLER LENFOS T PREDOM NANT HODGKIN LENFOMA TEDAV S Nodüler Lenfosit predominant Hodgkin Lenfoma (NLPHL); klinikopatolojik özellikleri bak m ndan klasik Hodgkin lenfomadan farkl bir gruptur. Klinik seyir, prognoz ve yaflam süresi, di er HL tiplerinden daha iyidir. Evre I ve II vakalar sadece 30 Gy tutulan alan radyoterapisi ile tedavi edilebilir. Tedavide tutulmufl alan RT veya k sa KT sonras bekle gör politikas gibi en az toksik olan rejimler uygulanmaktad r. Evre III ve IV vakalar ise klasik Hodgkin hastal alt tipleri gibi tedavi edilir (11). NLPHL tipinde, neoplastik hücrelerin CD 20 ekspresyonu, rituximab n bu grup hastalarda faydal olabilece ini düflündürmüfltür. Küçük serilerin ön sonuçlar %50 yi aflan yan t oranlar n göstermektedir (37-39). B. ERKEN EVRE HODGK N LENFOMA TE- DAV S 1. Erken evre- iyi prognostik tip hastal k; Evreleme laparotomisinden sonra genellikle extended field (EF) fl nlama y llard r uygulanan standart tedavidir(4,40). Klinik çal flmalarda, lenfosit predominans gösteren tip veya NS histopatolojisine sahip, 40 yafl ve alt, bayan ve KE IA olan iyi prognostik özellikli grupta mantle RT ile 6-y ll k olays z yaflam (EFS) %66 ve yüksek düzeyde nüks oran saptanm flt r (17). 106

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. Unal ve ark.n n çal flmas nda, Erciyes Üniversitesi T p Fakültesinde takip ve tedavi edilen 52 erken evre hastan n verileri analiz edilmifltir. Olgular n 20 sine (%38) yaln z RT, mantle field olarak 3600 cgy ve tutulmufl alana ek doz (boost) 600 cgy olmak üzere toplam 4200 cgy uygulanm flt r. Çal flma sonucunda EEHL da tek bafl na RT ile %75 TR elde edilirken, 5-y ll k OS %90 ve DFS %55 olarak hesaplanm flt r. Ancak 20 olgunun 12 sinde (%60) nüks geliflmifltir. Befl y ll k OS n %90 olmas RT sonras nüks geliflen olgularda uygulanan kurtarma tedavileri ile yeniden yüksek oranda TR elde edilmesine ba l olabilece i bildirilmifltir (10,30). Baz EEHL alt gruplar nda tek bafl na RT ile yüksek oranda kür elde etmek mümkündür. Ancak bu hastalar HL n n çok küçük bir k sm n oluflturmaktad r. Ancak iyi prognostik grup hastalarda genifl alan RT uygulamalar nda bile nüks riskinin %20-25 civar nda oldu u bilinmelidir (12,16). Stanford Üniversitesi ilk olarak evre I ve II hastal kta KT nin EF RT yerine kullan labilece ini göstermifltir. Daha sonra yap lan çal flmalarda MOPP, ChlVPP, ABVD, COPP ve COPP/ABVD hibrid ve alterne tedavi protokolleri ile de %75-80 oranlar nda kür elde edilmifltir (4,17). ki prospektif çal flmada patolojik evrelendirme yap lan hastalarda tek bafl na MOPP ve subtotal RT karfl laflt r lm flt r. Evre I-IIA veya B ve seçilmifl IIIA hastalarda 10 y ll k PFS sonuçlar KT lehine daha iyi oldu u bildirilmifltir. Ancak bulky mediastinal hastal k veya evre III hastalar d flland nda anlaml farkl l k görülmemifltir. Erciyes Üniversitesi T p Fakültesinde 52 EEHL olgusunun 32 sine tek bafl na KT uyguland. Olgular n 17 si (%32) COPP ve 15 i (%30) ABVD tedavisi ald. ABVD alan hastalar n %100 ünde COPP alanlar n ise %94 ünde TR elde edilmifltir. Befl-y ll k OS %94 ve DFS %70 olarak hesaplanm flt r (Tablo 13). Befl y ll k DFS oran COPP tedavisi alanlarda %62 iken ABVD tedavisi alanlarda %100 idi (10). Tek bafl na ABVD rejiminin etkinli ini test eden çal flmalarda çok iyi sonuçlar bildirilmifltir. Ancak son çal flmalar EEHL da kombine tedavilerin tek bafl na RT veya KT tedavilerinden daha iyi oldu unu ortaya koymufltur (32, 41-47). Stanford Üniversitesi ilk olarak KE I ve II hastal kta KT nin EF RT yerine kullan labilece ini göstermesinden sonra takip eden klinik çal flmalarda, MOPP ve VBM (vinblastin, bleomisin ve metotraxate) IF RT ye adjuvan olarak verilmifltir. Takip sonuçlar n n daha iyi oldu u görülmüfltür (Tablo 14) (28). Son y llarda yap lan klinik çal flmalarda erken evre, iyi prognostik özelliklere sahip, s n rl hastal kta uygulanacak en uygun KT kür say s ve en uygun RT alan ve dozu araflt r lmaktad r (Tablo 14). K sa süreli ABVD tedavisi ve takiben tutulmufl alan fl nlamas n n erken evre hastal kta en iyi tedavi seçene i oldu u bildirilmektedir (26,43). Tablo 14 de erken evre-iyi prognostik tip hastalarda en etkin tedavi sonuçlar özetlenmifltir (44-45). 2. Erken evre- kötü prognostik tip hastal k ( ntermediate Grup) Yayg n mediastinal hastal kta akci er, perikard ve gö üs duvar na uzan m, s kl kla efllik eder. Plevral efüzyon da görülebilir (4). Kombine KT ve RT ile %80 RFS izlenirken, yaln z RT ile %40-45 RFS bildirilmifltir (15). Gö üs çap n n 1/3 ünden fazla kitlesi olan hastalar n yar s ndan ço unda nüks geliflmektedir. Ancak RT yetersizli inden sonra önemli say da hasta KT ile etkili bir flekilde tedavi edilebilir ve OS, KMT programlar ile tedavi edilen hastalara benzer oranlardad r. Tek bafl na RT ile tedavi edilen hastalarda nüks hastal k daha fazla görülmektedir. lave olarak RT nin kalp ve akci er dokusunda yaratt toksisi- 107

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma teler de önemlidir. Bu nedenle klinik evre IIB ve yayg n mediastinal hastal olanlara KT veya KMT yöntemleri önerilmektedir (40-42). Kemoterapi seçiminde göz önüne al nmas gereken en önemli nokta, KT nin yol açt geç dönem yan etkilerdir. Özellikle sterilite, akut lösemi ve kardiyopulmoner toksik etkiler, göz önünde bulundurulmas gereken yan etkilerdir. Evre I ve II hastal kta (ço u mediastinal tutulumlu) 4 kür ABVD ve IF RT uygulamas n n etkin oldu u gösterilmifltir (36). Bulky mediastinal hastal kta tek bafl na KT kullan m na iliflkin çok az veri vard r. Yayg n mediastinal hastal kta tek bafl - na MOPP ile kombine MOPP + adjuvan RT kullan - m n karfl laflt ran çal flmalarda, tek bafl na MOPP alan grupta düflük kür oran (%50 nin alt nda) elde 108

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. edilmifltir (38). Kötü prognostik özellikli evre I II HL da en etkili KT ve uygun RT dozunu analiz eden baz çal flmalar tablo 15 de özetlenmifltir (46-48). nfradiyafragmatik erken evre Hodgkin lenfoma Erken evre hastalar n çok az nda, hastal k sadece infradiyafragmatiktir (49). leri yafllarda görülmesi, erkeklerde daha s k olmas, prognozunun daha kötü olmas ve daha çok inguinal yerleflimli olmas gibi farkl klinik özellikler gösterdi i bildirilmifltir (50). Supradiyafragmatik hastal a göre tedavi sonuçlar literatürde daha kötüdür (49). Bunun nedeni de bu hastalarda abdomendeki hastal n anatomik özellik nedeniyle ancak ilerledi inde saptanabilmesidir (49). Evre IA-IIA infradiyafragmatik hastal kta tedavi genellikle ters Y yada TNI veya hastal kl alan fl nlamas ve KT den oluflan kombine tedavidir (49-50). C. LER EVRE HODGK N LENFOMA TEDA- V S Evre IIIA hastal n tedavisi tart flmal olmakla birlikte baz alan tutulumlar (dalak, çöliak, splenik hilus ve porta hepatis nodlar tutulumu gibi) total nodal RT uygulamas gerektirdi i için Evre II- IA hastalar n tek bafl na KT ile veya bulky hastal k gözlenmesi durumunda KMT ile tedavi edilmesi genel kabul gören görüfltür (4). MOPP rejimi ile yap lan çal flmalar n 20 y ll k takip sonuçlar nda PFS %54 ve OS %48 bildirilmifltir (31). B semptomlar, erkek cinsiyet ve ileri evre hastal k, TR sa lan p sa lanamamas nda önemli belirleyicilerdir. Bonadonna ve ark. n n yapt randomize çal flmada evre-iv hastalarda 6 ayl k MOPP/ABVD alterne tedavisi ile MOPP rejimi karfl laflt r lm flt r (29). Sekiz y ll k PFS oranlar nda, MOPP/ABVD alterne kolu lehine istatistiksel olarak anlaml farkl l k bulunmufltur (MOPP/ABVD için %65 ve MOPP için %36). OS oran MOPP/ABVD alterne protokolünde %84 iken MOPP rejiminde %64 tespit edilmifltir. Büyük çok merkezli bir çal flmada evre IIIA, II- IB ve IV hastal kta 8 kür MOPP, 8 kür ABVD veya 12 kür MOPP/ABVD alterne tedavisi uygulanm fl (51). ABVD ve MOPP/ABVD alterne tedavisinin sonuçlar MOPP rejimine göre daha iyi bulunmufltur. FFS (failure-free survival) oranlar ABVD ile MOPP/ABVD rejimlerinde benzer (s ras yla, %61 vs %65) fakat MOPP rejiminde daha düflük (%50) bulunmufltur. MOPP/ABV hibrid flemas ile ABVD tedavisini karfl laflt r ld Duggan ve ark. n n çal flmas nda, ABVD tedavisinin MOPP/ABV hibrid rejimi ile benzer etkinli e sahip oldu u bildirilmifltir (52). Baflka bir çal flmada ABVD tek bafl na veya hibrid rejimlerine randomize edilmifl, ancak hibrid kolunda sekonder kanser ve afl r ölüm nedeniyle çal flma erken sonland r lm flt r. MOPP/ABV hibrid flemas ile MOPP/ABVD alterne tedavi flemalar n karfl laflt ran çal flmalarda, MOPP/ABV hibrid flemas n n MOPP/ABVD alterne flemalar kadar etkili oldu u görülmüfltür (51,52). Ancak hibrid rejim ile hematolojik ve nonhematolojik yan etkiler daha fazla gözlenmifltir (özellikle yafll hastalarda) (11). Bu klinik çal flmalar n sonucunda ileri evre hastalar n %60-70 nin ABVD, hibrid veya alterne kombinasyonlar ile yüksek oranda kür sa land görülmüfltür (86). Tek bafl na ABVD daha az yan etki profili nedeniyle tercih edilen tedavi yöntemi olarak görünmektedir. Ancak ABVD rejiminin içerdi i antrasiklin nedeniyle kardiyotoksisite ve içerdi i bleomisin nedeniyle akci er toksisite potansiyeli ak lda tutulmal d r (11). leri evre hastal kta doz art r lm fl veya s k aral klarla yap lan tedavi rejimleri araflt r lmaktad r (Tablo 17-18). Bunlardan standart BEACOPP tedavi program, 3 haftada bir uygulan r ve doz yo unlu u siklofosfamid ve etoposide ba l d r. Bafllang çta bulky hastal olan ve radyolojik olarak rezidü hastal olan olgulara KT sonras RT uygulanmaktad r. Bir kaç çal flmada standart BEACOPP ile alterne kombine tedavi kollar na göre daha iyi sonuçlar al nd gösterilmifltir (39,54). leri evre hastal kta %80 nin üzerinde kür oran ile faz III çal flmalarda kay t edilen en iyi sonuç olarak görünmektedir (Tablo 16-18). GHSG çal flmas nda, COPP/ABVD, standart BEACOPP ve doz art r lm fl BEACOPP tedavileri karfl laflt r lm flt r (59,92). En iyi sonuç doz art r lm fl BEACOPP ile al nm flt r. Tan s ras nda bulky hastal olan veya rezidü kitlesi kalan hastalarda, 8 siklus KT den sonra, 30 Gy (bulky hastal k) veya 109

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma Tablo 19 de ileri evre hastal kta kullan lan kombine tedaviler gösterilmifltir. 40 Gy (rezidü hastal k) RT tedaviye eklenmifltir. Doz art r lm fl BEACOPP ile % 87, standart BE- ACOPP ile % 76, COPP/ABVD ile % 69 oran nda 5- y ll k tedavi baflar s zl olmaks z n (FFS) yaflam elde edilmifltir. Toplam sa kal m; COPP/ABVD ile % 83, standart BEACOPP ile % 88, doz art r lm fl BEACOPP ile % 91 bulunmufltur (Tablo 18) (53). GHSG nun baflka çok merkezli bir pilot çal flmas nda BEACOPP-21 ile BEACOPP-14 doz flemalar karfl laflt r lm flt r (91). Olgular n % 94 inde TR elde edilmifltir. Ortalama 34 ay takip süresinde, DFS oran % 90, OS oran % 97 bildirilmifltir. Stanford V rejimi, bulky nodal hastal k (5 cm ve üzeri) veya makroskopik dalak tutulumu durumunda konsolidasyon amaçl RT ile birlikte uygulanm flt r. Bu yaklafl m ile 5-y ll k %89 PFS ve %96 OS bildirilmifltir (36). Tablo 16-18 de ileri evre HL da kombine tedavi sonuçlar özetlenmifltir (31,34-36,39,51-54). NÜKS ve REFRAKTER HODGK N LENFOMA- TEDAV S Nüks hastal k; primer tedavi tamamland ktan sonra tam remisyona giren hastal n ilerlemesidir. Refrakter hastal k ise; primer tedavi s ras nda hastal n ilerlemesi veya tedaviye ra men de ifliklik olmamas ve bunlar n patolojik olarak gösterilmesidir. 1960 larda tedavi edilen hastalar n %80 inde hastal k ilerleme olas l varken 1990 lardan sonra bu oran %20 ler civar na çekilmifltir. Bu riskin hesaplanmas nda veya tahmin edilmesinde basit bir yol bafllang ç hastal k evresidir. Evre ilerledikçe nüks ve refrakterlik riski de artmaktad r (11). 1990 l y llarda s n rl evre hastal kta k sa KT (2 kür ABVD veya benzeri) ve takiben RT önerilmifltir. leri evre hastalara ise yo un KT (6-8 kür ABVD veya benzeri) ve takiben bulky hastal k bölgesine 110

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. 111

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma RT önerilmifltir. Veriler, erken (s n rl ) evre hastalar n çok az nda nüks veya refrakterlik göstermektedir. Bu nedenle, sekonder tedavi, ileri evre hastal kla baflvuran hastalar için gerekmektedir. Tedavi seçimi Primer tedavi olarak tek bafl na RT uygulamas ndan sonra nüks geliflen hastalarda KT ile kür elde etme olas l ve oran çok yüksektir. Bu konudaki deneyimlerin ço u MOPP tedavi rejiminden kazan lm flt r. Nüks an nda ileri evre ve B semptomlar olan hastalar kötü prognostik grubu olufltururlar. Tek bafl na KT veya KMT yöntemlerinden sonra nüks geliflen hastalarda ise sonuçlar daha kötüdür. lk remisyon süresinin uzunlu u (1 y ldan daha uzun olmas ) sekonder tedaviye yan t gösteren önemli bir parametredir. MOPP ile yap lan çal flmalarda 11-y ll k RFS; uzun süreli remisyon elde edilenlerde %24, k sa süreli remisyon elde edilenlerde ise %11 bildirilmifltir. Uzun süreli remisyon elde edilen hastalarda ölümlerin yar s sekonder kanser ve tedavi ile iliflkili di er komplikasyonlar nedeniyledir. Standart KT ve RT ile kür elde edilemeyen hastalar için, yüksek doz kemoterapi (YDT) ve RT ve otolog hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) en etkili tedavi olarak bildirilmektedir. Faz II ve faz III randomize çal flmalarda YDT/ HKHT nun etkinli inin çok iyi oldu u görülmektedir (55-58). Ayr ca kombine KT protokollerinden oluflan primer tedavi programlar ile kür elde edilemeyen hastalarda en iyi tedavi yaklafl m n n YDT/HKHT oldu u genifl kabul görmüfltür. YDT/HKHT, yüksek maliyeti ve toksisitesi nedeniyle, sadece alternatif di er tedavilere göre kür olas l daha yüksek olan hastalara uygulanmal - d r. Bunlar bafll ca 2 grup hastad r. Birincisi, primer KT s ras nda ilerleme gösteren veya tam remisyona giremeyen ve bu durumlar biopsi ile ispatlanm fl hastalard r. kincisi ise çok ilaçl KT ve/veya RT tamamland ktan sonra nüks gösteren hastalard r. Birinci grup refrakter veya kemoterapiye dirençli hastal k olarak tan mlan r ve herhangi bir standart doz KT programlar ve/veya RT ile kür flans çok azd r (59-60). Bu grup için kür flans sa layan en iyi tedavi flekli YDT/HKHT dir. Primer KT den uzun y llar sonra geliflmifl veya RT ile kolayca ortadan kald r labilecek izole nodal nüks vakalar nda, YDT/HKHT nin yarar tart flmal d r. ABVD gibi etkili bir primer tedavi rejiminden sonra geliflen nüks vakalarda, standart doz KT ile uzun süreli DFS oran %20 lerin alt ndad r (59-61). ki özel alt grup bu kötü prognozu göstermemektedir. Bunlardan biri; daha önce RT uygulanmam fl tutulmufl alandan izole nüks hastal klar (62-63), ikincisi, primer KT nin tamamlanmas ndan 1 y l veya daha sonra nüks eden hastal klard r (61,62). Primer KT nin tamamlanmas ndan 1 y ldan daha uzun süre sonra nüks eden hastalar, non-cross rezistant KT (+ RT) ile tedavi edilebilmesine ra men, bu yaklafl m ile sadece hastalar n %20-40 nda kür elde edilebilmektedir (59,64). GHSG çal flmas nda YDT/HKHT nun hem erken hem de geç nüks eden her iki hasta grubunda da PFS avantaj sa lad gösterilmifltir. Tablo 20 de nüks Hodgkin lenfomada YDT/HKHT endikasyonlar özetlenmifltir. YDT/HKHT teknikleri Yüksek doz tedavi öncesi iki nedenle standart doz KT ler kullan lmaktad r. Birincisi, kök hücre toplanmas n n alt yap s n haz rlamak ve hastal kontrol alt na almak. kincisi, periferik kan kök hücre toplamak için mobilizasyona yard mc olmak. HL da YDT/HKHT kemoterapisinin amac n n kemosensivite yi test etmek olmad n hat rlatmak gerekir. Hodgkin lenfoma, standart doz kemoterapiye yan t vermese bile, YDT/HKHT uygulamas ile kür elde edilebilen hemen hemen tek malignitedir (65). Bir çok YDT rejimi tariflenmesine ra men hiçbir rejimin belirgin üstünlü ü gösterilememifltir. Güncel rejimler; CBV (siklofosfamid, karmustin, etoposid), BEAM (karmustin, etoposid, sitarabin, melfalan) veya total vücut fl nlamas (TBI) ile beraber veya tek bafl na melfaland r. Hodgkin lenfoma hastalar n n ço u daha önceden radyasyon, bleomisin, nitrozürea ve di er akci er toksisite riski olan ilaçlara maruz kalm flt r. Bu durumlarda yaflam tehdit eden yüksek interstisyel pnömoni riski nedeniyle TBI dan kaç nmak gereklidir (67). Tablo 21 ve 22 de refrakter veya nüks HL da YDT/HKHT ile elde edilen sonuçlar özetlenmifltir. Teorik olarak, HL da allogeneik kök hücre nakli, tümör hücre kontaminasyon riski içermeyen kök hücre kayna sa lamas nedeniyle, otolog 112

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. HKHT dan daha etkili olmas beklenir. Ancak bu iyi etkiler, artm fl toksisite ile dengelenmektedir ve hasta için ilave kazanç sa lamamas nedeniyle tercih edilmemektedir. Hastal k kontrolündeki kazanç; Artm fl toksisite, graft versus host hastal (GVHH) ve interstisyel pnomoni ile gölgelenmektedir. Hodgkin lenfomada, otolog kemik ili inden çok periferik kök hücre tercih edilmektedir. Çünkü, otolog periferik kan hücreleri, tümör hücresi içermemektedir, etkinli i kan tlanm flt r, toksisitesi düflük ve engraftman süresi daha k sad r. Refrakter veya nüks Hodgkin lenfomada YDT/HKHT sonuçlar Tablo 21 ve 22 de gösterilmifltir. K sa dönem sonuçlar iyi olmakla birlikte, uzun dönem sonuçlar için çok az veri mevcuttur. Nüks hastal kta refrakter hastal a göre 2 kat daha fazla kür elde edildi i görülmektedir. Beklenildi- i gibi YDT/HKHT unun erken kullan m ile daha iyi sonuçlar elde edilebilmektedir. LER ARAfiTIRMALAR Primer KT ve YDT/HKHT uygulanmas na ra men Hodgkin Lenfoman n %15 i hastal k ilerlemesi nedeniyle ölmektedir. Bu nedenle etkili yeni ajanlar denenmektedir. 1. Gemcitabin, en ümit verici ilaçlardan biridir. Küçük serilerde toplam yan t yaklafl k %50 lerde ve bunun %10-20 si TR fleklindedir. Daha iyi sonuçlar gemcitabine- cisplatin- kortikosteroid kombinasyonu ile bildirilmifltir (TR> %75)(68,69). 2. En ümit verici tedavi yöntemlerinden birisi de immünoterapidir. Anti-CD 20 monoklonal antikor rituximab n etkinli i çeflitli tip B hücreli lenfomalarda kan tlanm flt r. NLPHL da neoplastik hücrelerinin CD 20 ekspresyonu, rituximab n bu grup hastalarda faydal olabilece ini düflündürmüfltür. Rituximab tedavisinin konvansiyonel tedavilere eklendi i çal flmalar n sonuçlar beklenmektedir (37-38). 3. Di er immünoterapi yöntemleri içinde; di er B hücreleri ve lenfosit antijenlerini hedefleyen monoklonal antikorlar, radio-immünokonjugatlar, immünotoksin moleküller yer almaktad r (70). KAYNAKLAR 1. Rosen PJ, Lavey RS, Haskell CM. Hodgkin s Disease In: Haskell CM (ed). Cancer treatment. 4th ed. Philadelphia. W.B. Saunder Company. 1995; 951-979 2. DeVita VT, Mauch PM, Harris NL. Hodgkin s Disease In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Lippincoltt-Raven 1997; 2242-2283 3. Stein RS. Hodgkin s Disease. In: Lee RG, Foerster J, Lukens J et al. (eds). Wintrobe s Clinical Hematology. 10th ed. Egypt. Mass Pub. 1999; 2538-2571 4. Horning JH. Hodgkin Lymphoma. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). Williams Hematology. 6th ed. McGraw-hill. 2001;1215-1235. 5. Bernhards J, Fischer R, Hubner K, et al. Histopatological classification of Hodgkin s lymphoma. Results from the reference pathology of the German Hodg- 113

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma kin s trial. Annals of Oncology 1992; 3( 4): 31-33 6. Portlock CS, Glick J. In: Hofmann R, Benz EJ, Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P (eds). Hematology: Basic Principles and Practise. 3.rd ed. USA. Churchill Livingstone 2000; 1241-1262 7. Thomas RK, Re D, Zander T, et al. Epidemiology and etiology of Hodgkin s lymphoma. ESMO 2002; 147-152 8. Mason DY, Banks PM, Chan J, Cleary ML, Delsol G, de Wolf Peeters C, Falini B, Gatter K, Grogan TM, Harris NL, et al. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin s disease. A distinct clinicopathological entity. Am J Surg Pathol 1994; 18: 526-530. 9. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Harris M, Harris NL, Jaffe ES, Han J, van Krieken JM, Poppema S, Marafioti T, Franklin J, Sextro M, Diehl V, Stein H. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000; 96: 1889-1899. 10. Altuntafl F, Eser B, Kaplan B, Canöz Ö, Gündo an K, Özkan M, Er Ö, Çoflkun HS, Çetin M, Karahac o lu E, Ünal A. Hodgkin hastal nda ilk basamak tedavi sonuçlar : tek merkez deneyimi. THOD 2003; 2(13):79-86 11. Diehl V, Stein H, Hummel M, Zolinger R, Connors J. Hodgkin s lymphoma: Biology and Treatment Strategies for Primary, Refractory and Relapsed Deisases. Hematology 2003;225-242. 12. Crnkovich MJ, Leopold K, Hoppe RT, Mauch PM. Stage I to IIB Hodgkin s disease: The combined experince at stanford University and the joint Center for Radiation Theraphy. J Clin Oncol 1987;5:1041-1049 13. Kaplan HS. Hodgkin s disease, 2nd ed. Cambridge:Harvaard University Press,1980 14. Sönmezoglu K. Lenfomalarda FDG-PET uygulamalar. Pozitron Emisyon Tomografi Bülteni 2003; 3 (1):1-8. 15. MacMahon B. Epidemiological evidence of the nature of Hodgkin s disease. Cancer 1957; 10:1045-1054. 16. Mauch P. Controversies in the Management of Earlystage Hodgkin s Disease. Blood 1994; 83:318-329. 17. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al. Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stege I and II in hodgkin s disease. The EORTC Lymphoma Group Controlled Clinical Trials: 1964-1987. Blood 1989; 73:47-56. 18. Tubiana M, Henry-Amar M, Van Der Werf-Messing M, et al A Multivariate analysis of prognosis factors in early stage Hodgkin s disease Int J Rad Oncol 1985;11:23-30. 19. Henry-Amar M, Friedman S, Hayat M, Somers R, Meerwald J, Carde P, Burgers J, Thomas J:Erytrocyte sedimentation rate predicts early relapse and survival in early-stage Hodgkin s disease Ann ntern Med 1991; 114:361. 20. Tubbiana M, Henry-Amar M, Hayat M, Burger s M, Qasim M, Somers R, Sizoo W, Van Der Schueren E: Prognostic significance of the number of involvement in the early stages of Hodgkin s disease. Cancer 1984;54:885. 21. Diehl V, Sieber M, Ruffer U, Cosset JM. Treatment of early Stage Hodgkin s disease: Considerations in the Us of Chemotherapy.1998 American Society of Clinical Oncology Education book pp: 181-187 22. Diehl V, Sieber M, Rüffer U. New direction in the treatment of Hodgkin s disease Europcan Society fod Medical oncology (ESMO).23 ESMO Congress. Athens Greece 6-10 November 1998. Educational Book. pp 193-198 23. Leibenhaut M, Hoppe R, Efron B, et al Prognostic indicators of laparotomy findings Hodgkin s disease J Clin Oncol 1989; 7:81-91. 24. Mauch P, Larson D, Osteen D, et al. Prognostic factors for positive surgical staging in patients with Hodgkin s disease. J Clin Oncol 1990; 8:257-265. 25. Conners JM, Reece DE, Diehl V, Engbert A. Hodgkin s Lymphoma: New Approaches to Treatment. American Society of Hematology. December 4-8, 1998. Miami Beach, Florida, USA. Education Program Book 1998; 274-295 26. Richard T Hope. Treatment of Early stage Hodgkin s disease: Considerations in the Us of radiation therapy. American society of Clinical Oncology. Education Book. pp:188-190.1998 27. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin s Disease. N Engl J Med. 1998;339:1506 1514. 28. Rosenberg SA. The management of Hodgkin s disease: Half a century of change. Ann Oncol 1996; 7:555-60 29. Bonadonna G, Valagussa P, Santora A: Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med 1986; 104:739. 30. DeVita VT, Simon RM, Hubbard SM, et al. Curability of advanced Hodgkin s disease with chemotherapy. Ann Intern Med 1980; 92:587-595. 31. Longo DL, Young RC, Wesley M, et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin s disease. J Clin Oncol 1986; 4: 1295-1303. 32. Wolf J, Tesch H, Parsa-Parsi R, et al. Current clinical trials for the treatment of adult Hodgkin s disease: common strategies and perspectives. Ann Oncol 1989; 9 ( 5): 79-72. 33. Wolf J, Engert A, Diehl V. Issues in the treatment of Hodgkin s disease. Curr Opin Oncol 1989; 10: 396-402. 34. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, et al. Combination chemotherapy of Hodgkin s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36:252 259. 35. Santora A, Bonadonna G: Prolonged disease-free survival in MOPP-resistant Hodgkin s disease after treatment with adrimycin, bleomycin, vinblastine 114

Hodgkin Lenfoma ÜNAL A. and dacarbazine (ABVD). Cancer Chemother Pharmacol 1979; 2:101. 36. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, Bartlett NL, Brown BW, Rosenberg SA. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin s disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol. 2002;20:630 637. 37. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte predominant Hodgkin s disease: results of a Phase II Trial. Blood. 2003;101: 4285 4289 38. Rehwald U, Schulz H, Reiser M, et al. Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2003;101(2): 420 424. 39. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D, et al. BEACOPP, a new dose escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. Ann Oncol 1997; 8: 143 40. Nissen N, Nordentoft A. Radiotherapy versus combined modality treatment of stage I and II Hodgkin s disease. Cancer Tret Rep 1982; 66: 799-803. 41. Sieber M, Ruffer U, Jostin A, Diehl V. Treatment of Hodgkin s disease: current strategies of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. Ann Oncol 1999; 10 ( 6): 23-29. 42. Santora A, Bonfante V, Viviani S, et al. subtotal vs involved field irradiation after 4 cycles of ABVD in early stage Hodgkin s disease. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:1271. 43. Conners JM, Reece DE, Diehl V, Engbert A. Hodgkin s Lymphoma: New Approaches to Treatment. American Society of Hematology. December 4-8, 1998. Miami Beach, Florida, USA. Education Program Book 1998; 274-295 44. Sieber M, Brillant C, Franklin J, et al. Two cycles ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early stage Hodgkin s disease: Final results of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group trial HD7 [abstract]. Blood. 45. Bonfante V, Vivani S, Devizz IL, et al. Ten-year experience with ABVD plus radiotherapy: subtotal nodal (STNI) versus involved-field (IFRT) in early stage Hodgkin s disease. Proc ASCO. 2001;20:281a. 46. Carde P, Hagenbeek A, Hayat M, et al. Clinical staging versus laparatomy and combined modality with MOPP versus ABVD in early-stage Hodgkin s disease: the H6 twin randomized trials from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1993;11:2258 2272. 47. Noordijk E, Carde P, Hagenbeek A. Combination of radiotherapy and chemotherapy is advisable in all patients with clinical stage I II Hodgkin s disease. Six-year results of the EORTC-GPMC controlled clinical trials H7-VF, H7-F and H7-U. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;39:173. 48. Ferme C, Eghbali H, Hagenbeek A, et al. MOPP/ABV hybrid and irradiation in unfavorable supradiaphragmatic clinical stages I II Hodgkin s disease: Comparison of three treatment modalities. Preliminary results of the EORTC-GELA H8-U randomized trial in 995 patients. Blood 2000;96(11):A576. 49. Dorreen MS, Wriggley PFM, Jones AE, et al. Management of localized, infradiaphragematic Hodgkin s disease:experience of a rare clinical presentation at St. Bartholomew s Hospital. Hematol Oncol 1984; 2:349-57. 50. Krikorian J G, Portlock C S, Mauch P M. Hodgkin s disease presenting below the diaphragm: a review. J. of Clin Oncol,4 (10):1551-1562,1986 51. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992; 327:1478-1484. 52. Duggan D, Petroni G, Johnson J, et al. A randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin s disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol. 2003;21:607 614. 53. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin s disease. N Engl J Med. 2003;348:2386 2395. 54. Hasenclever D, Loeffler M, Diehl V. Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin s disease. German Hodgkin s Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 1996;7 ( 4):95 98. 55. Ferme C, Mounier N, Divine M, et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d Etudes des Lymphomes de l Adulte H89 trial. J Clin Oncol. 2002;20(2):467 475. 56. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin s disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood. 1997;89(3): 801 813. 57. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065 2071. 58. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341(8852):1051 1054. 59. Bonadonna G, Santoro A, Gianni AM, et al. Primary and salvage chemotherapy in advanced Hodgkin s disease: the Milan Cancer Institute experience. Ann Oncol. 1991;2( 1):9 16. 60. Buzaid AC, Lippman SM, Miller TP. Salvage therapy of advanced Hodgkin s disease. Critical appraisal of curative potential. Am J Med. 1987;83(3):523 532. 115

ÜNAL A. Hodgkin Lenfoma 61. Bonfante V, Santoro A, Viviani S, et al. Outcome of patients with Hodgkin s disease failing after primary MOPP-ABVD. J Clin Oncol. 1997;15(2):528 534. 62. Brada M, Eeles R, Ashley S, Nichols J, Horwich A. Salvage radiotherapy in recurrent Hodgkin s disease. Ann Oncol. 1992;3(2):131 135. 63. Wirth A, Corry J, Laidlaw C, Matthews J, Liew KH. Salvage radiotherapy for Hodgkin s disease following chemotherapy failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;39(3):599 607. 64. Lohri A, Barnett M, Fairey RN, et al. Outcome of treatment of first relapse of Hodgkin s disease after primary chemotherapy: identification of risk factors from the British Columbia experience 1970 to 1988. Blood. 1991;77(10):2292 2298. 65. Constans M, Sureda A, Terol MJ, et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin s disease: results and clinical variables affecting outcome. Ann Oncol. 2003;14(5):745 751. 66. Chopra R, Linch DC, McMillan AK, et al. Mini-BEAM followed by BEAM and ABMT for very poor risk Hodgkin s disease. Br J Haematol. 1992;81(2):197 202. 67. Pecego R, Hill R, Appelbaum FR, Amos D, Buckner CD, Fefer A, Thomas ED. Interstitial pneumonitis following autologous bone marrow transplantation. Transplantation. 1986;42(5):515 517. 68. Chau I, Harries M, Cunningham D, et al. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone chemotherapy (GEM-P) is an effective regimen in patients with poor prognostic primary progressive or multiply relapsed Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma. Br J Haematol. 2003;120(6):970 977. 69. Crump M, Baetz T, Belch A, et al. Gemcitabine, dexamethasone, cisplatin (GDP) salvage chemotherapy for relapsed or refractory Hodgkin s disease: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study. Blood. 2002;100:570a. 70. Schnell R, Borchmann P, Schulz H, Engert A. Current strategies of antibody-based treatment in Hodgkin s disease. Ann Oncol. 2002;13( 1):57 66. 116