HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır. 2015 - ANKARA

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği 2015 ISBN: 978-605-4011-18-6 8. Baskı: Mayıs 2015 (Güncellenmiş) TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA DERNEĞİ Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) 425 2072 Faks (0312) 425 2098 E_posta: president@temd.org.tr www.temd.org.tr Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) 431 3062 Faks (0312) 431 3602 Baskı Pelin Ofset Matbaacılık Ltd. Şti. İvedik O.S.B Matbaacılar Sitesi 1514. Sk. No: 28 Yenimahalle / Ankara Tel. (0312) 395 25 80 Baskı Tarihi: Mayıs 2015

BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK, MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR. MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925

HAZIRLAYANLAR Fulya Akın Oğuzhan Deyneli Eda Ertörer Özlem Haliloğlu Fatma Ela Keskin Gonca Örük Hande Mefküre Özkaya Ayşe Çıkım Sertkaya Fatih Tanrıverdi Ayşe Kubat Üzüm

SUNUM 5 Değerli Meslektaşlarım, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği olarak kuruluşumuzdan bu yana, yapmış olduğumuz çalışmalarımızda ve dernekçe düzenlediğimiz tüm faaliyetlerimizde, meslektaşlarımıza yararlı olduğumuz düşüncesiyle hareket etmekteyiz. Yoğun iş temposu içinde bulunan siz değerli meslektaşlarımız için, tanı ve tedavi rehberleri güncel literatürü sürekli ve ayrıntılı izlemeniz ve kanıta dayalı verilerin değerlendirilmesiyle ülkemiz koşullarına da uygun olacak öneriler paketi sunmayı hedeflemiştir. Çalışma şartlarında, her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olması nedeniyle, bu rehberlere baş vurmak işlerimizi pek çok zaman kolaylaştırırken, hata riskini de azaltmaktadır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin özverili çalışmaları ile oluşturulan bu rehberler, bütünüyle derneğimiz tarafından, hazırlanmış ve yayınlanmıştır. Gıda ve ilaç endüstrisi gibi başka bir kaynaktan destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır. Faydalı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür eder, günlük klinik uygulamalarınızda bu kılavuzlardan yararlanacağınızı düşündüğümüz siz değerli meslektaşlarımıza çalışmalarında başarılar dilerim. Saygılarımla Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen TEMD Başkanı

İÇİNDEKİLER 7 AKROMEGALİ 9 CUSHING SENDROMU 17 HİPOFİZER İNSİDENTALOMALAR 29 HİPOPİTUİTARİZM 35 ERİŞKİNDE BÜYÜME HORMONU (BH) TEDAVİSİ 43 DİABETES İNSİPİDUS 51 PROLAKTİNOMALAR 57 HİPOFİZ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 69 KRANİOFARENJİOMA 73

HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 9 AKROMEGALİ Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir görülen bir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70 arasında seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Son zamanlarda akromegali ve prolaktinomalı hastalarda aril hidrokarbon reseptör interacting protein (AİP) geninde mutasyon tespit edilmiştir. Özellikle 40 yaşın altında GH sekrete eden adenomu olan hastalarda AİP gen mutasyonu taraması yapılmalıdır. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 5-10 yıla kadar uzayabileceği bilinmektedir. Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder. Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 1 μg/l den düşük ve IGF-1 değerlerinin de normal değerlere indirilmesi sonucunda akromegalide artmış mortalite oranlarının, normal popülasyonun mortalite oranlarına kadar azaldığı gösterilmiştir. Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ayakkabı numarası artışı ile veya yüzük boyutunun genişlemesi ile semptom veren ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik, aşırı terleme ve gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Diğer yakınmalar ise direkt tümör boyutundan kaynaklanan baş ağrısı, görme bozuklukları gibi bası semptomlarından oluşur. Eşlik eden komorbid durumlar ise kardiyovaskuler hastalıklar, uyku apne, tip 2 diyabet, artropatiler ve malignitelerdir. Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yapısal değişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon akromegalik hastaların %30 unda görülür. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisiz kalan hastalarda hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile azalması sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir. Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90 unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte seyretmektedir. Non obez uyku apne sendromlu hastalarda akromegali mutlaka akla gelmelidir. Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tunel sendromu akromegalik hastaların %20 sinde görülür. Akromegalide premalign kolon polipi görülme sıklığı artmakta ve hastaların %30 unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda ise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir. Tanı Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 düzeyi normalliği hastanın akromegali olmadığını gösteren kuvvetli bir kanıttır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyet göz önüne alınarak değerlendirilmelidir. IGF-1 düzeyleri aynı zamanda hipotiroidizm, malnutrisyon, kötü kontrollü tip 1 diyabet, karaciğer ve böbrek yetersizliği ve östrojen kullanan hastalarda

10 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU yalancı yüksek bulunabilir. Akromegalik hastalarda, random GH ölçümü akromegali tanısında genellikle anlamlı değildir. GH pulsatif, diurnal bir salınım gösterdiği gibi aynı zamanda açlık, stres, uyku, egzersiz gibi pek çok faktörde salınımını etkilemektedir. IGF-1 yüksekliği her zaman orantısız olarak GH yüksekliğinden fazla bulunmaktadır. Bunun iki temel nedeni vardır. Birincisi GH salınımının daha çok dalgalı seyretmesi, ikincisi ise GH nun en majör IGF-1 bağlayıcı protein olan IGF-1 bağlayıcı protein 3 (IGFBP-3) ün sekresyonunu artırması. GH ve IGF-1 ölçümünde kullanılan kitlerin hala güvenilir bir standardizasyonu oluşturulamamıştır. Elimiz de yeterli popülasyon datası yoktur. GH immunasseyleri arasındaki heterojinitenin nedenleri; 1. Kalibrasyondaki varyasyonlar 2. Seçilen antikorun epitop spesifitesindeki farklılıklar 3. Serumda dolaşan farklı GH izoformlarının antikorlarca tanınmasının spesifitesindeki farklılıklar 4. Dahası; a. Kitle ünitlerinin kullanımı (mcg /L) b. İnternasyonel ünitlerin kullanımı (miu/l) c. Birçok farklı dönüşüm (konversiyon) faktörlerinin kullanımı arasında da standardizasyon eksikliği vardır. IGF-1 asseylerindeki problemler; a. Assey performansının değişken kalitesi b. Referans aralıklarının farklılıkları ve eksiklikleri c. Yaşa göre klasifiye edilmiş normal verilerin bulunmaması d. İnternasyonel referans reagentin belirsiz püritesi (saflığı) GH asseylerinin yorumunu geliştirmek için WHO nun internasyonel standardının kullanılması önerilir ve sonuçların mcg/l cinsinden verilmesi tavsiye edilir (SR). Asseyler GH nun 22 kda luk izoformunu ölçmek için de standardize edilmelidir yada GH nun multipl izoformlarına standardize edilmelidir (DR) IGF-1 ölçümünün kalitesini artıracak diğer ölçümler yüksek spesifik antikorların kullanımı ve bağlayıcı proteinlerin karıştırıcı etkisinin eliminasyonunu içerir (DR). Önemli olarak dekatlara bölünmüş (her dekattan en az 1000 örnek olmalıdır) şekilde geçerli kontrol popülasyonundan alınacak örneklerle toplumun normal datası oluşturulmalıdır. IGF -1 normal değerlerinin oluşturulmasında önemli olan yaşa göre düzenlemedir. Cinsiyet ve vücut kitle indeksinin etkisi bu hesaplanmalarda göz önüne alınmamalıdır. Bağlayıcı proteinlerden olan (örneğin IGF bağlayıcı protein 3) asit-labil subünitin ölçümü yada ghrelinin ölçümü akromegali tanısında ve yönetiminde IGF -1 üzerine farklı bir avantaj sunmaz OGTT TESTİ Akromegali tanısı koymada en spesifik dinamik testtir. Bazal GH değerleri laboratuvar ölçümleri çok duyarlı yöntemlerle yapılıyorsa 1μg/L den yüksek ise ve IGF-1 değeri yaşa göre yüksekse

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 11 hastaya OGTT yapılmalıdır. OGTT sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında standart olarak kabul edilmektedir. Bu test 75 gr glikozun oral olarak verilmesi ve glikoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik hastalarda OGTT sırasında, en düşük GH değeri 1 μg/l den daha yüksek olarak tespit edilir. Yüzde 85 akromegali hastasında glikoz sonrası GH düzeyleri 2 μg/l nin üzerinde çıkmaktadır. Ameliyat sonrası GH sekresyonunun belirlemede OGTT testi altın standart iken somatostatin analogları ile medikal tedavi sonrası biyokimyasal kontrolü belirlemekte o kadar etkili olduğu gösterilememiştir. Bu hastalarda hem bazal hem de glukoz sonrası GH ile IGF-1 düzeyleri arasında diskordans olduğu saptanmıştır. OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece akromegali için spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve diabetes mellitus ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTT sonuçları yanında mutlaka klinik bulgular ve serum IGF-1 değerleri de göz önüne alınmalıdır GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntülemesi MR ile yapılmalıdır. IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur. GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH ve GHRH stimulasyon testleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır. 500 mcg intravenöz TRH uygulaması sonrası akromegali hastalarının yarısında pig süresi 20-30 dakikayı bulan GH da %50 artış tespit edilir. Tedavi Akromegalide tedavi hedefleri 1. Serum IGF-1 düzeylerinin yaş ve cinsiyete uygun aralık değerlerinde tutulması 2. GH düzeylerinin glukoz yüklemesi sonrası <1.0 mcg/l altında tutulması 3. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi) 4. Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin ortadan kaldırılması 5. Doku ve organ büyümesi sonucu oluşan komplikasyonların ve DM gibi metabolik bozuklukların gerilemesi. 6. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi Önerilen yaklaşım Mikroadenomu olan, makroadenomu olup tamamen rezeke edilebilecek tümörler veya görme bozuklukları gibi bası semptomlarına neden olan makroadenomlara transsfenoidal cerrahi yapılmalıdır. Adenomları tamamen çıkarılamayacak hastalara, kiazmaya bitişik olmayan tümörler ve cerrahi açıdan riskli hastalar ile operasyon istemeyenlere primer tedavi olarak uzun etkili somatostatin analogları önerilir. Kiazma basısı olan ve kiazmaya bitişik olan makroadenomlar cerrahi olarak dekomprese edilmelidir. Cerrahi sonrası remisyonu sağlamada medikal tedavi etkilidir.

12 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Ameliyat sonrası biyokimyasal kontrolü sağlamak için preopertif medikal tedavi önerilmemektedir. Sadece ciddi farengeal obstrüksiyonu olan, uyku apnesi olan ve ileri kalp yetersizliği olan hastalarda preoperatif dönemde ameliyat riskini azaltmak için somatostatin analogları kullanılabilir. Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normalleşirse ileri tedavi gerekmemektedir. Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normalleşmezse uzun etkili somatostatin analogları ile medikal tedavi önerilmektedir. Somatostatin analogları ile tedavi yetersiz kalırsa dopamin agonisti kabergolin, ardından GH reseptör antagonisti olan pegvisomat eklenmelidir. Somatostatin analoglarına pegvisomat eklenmesi IGF-1 düzeylerinin düşmesinde etkili ve güvenilirdir. Medikal tedaviye rağmen tümör boyutu artarsa radyoterapi veya cerrahinin tekrarı önerilmektedir. Transsfenoidal cerrahi tedavi Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı veya çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Cerrahi tedavi için uygun olmayan ko-morbiditesi yüksek hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi girişim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır. Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyen kriterlerdir. Tamamı çıkarılamayacak büyük adenomlarda da hedef cerrahi tedavi ile yeterli miktarda kitlenin çıkarılması ile cerrahi sonrası somatostatin analoglarının etkinliğinin artırılmasıdır. Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimi olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimli cerrahların seçilmesi önem taşımaktadır. Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir. a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalı b. Yılda 20 den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olması c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkoloğu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde çalışıyor olması Cerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Post-operatif kür ün değerlendirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1 düzeyleri genel olarak post operatif 7-10 gün ile 3 ay arasında stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar da stabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal kür akromegalik hastaların %70 inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu veya invaziv adenomu olan hastaların %50 sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam etmektedir. Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın ve posterior hipofiz fonksiyonlarının cerrahi girişimden önce ve hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal aksların değerlendirilmesi ise postoperatif 4-12. haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerin yapılması gerekebilir. Akromegali vakalarında remisyon değerlendirilmesi

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 13 postoperatif 3. ayda bazal GH, IGF-1 ve OGTT ile GH supresyon testleri ile yapılır. Cerrahi tedavi uygulanan akromegali hastalarında biyokimyasal kontrol; yaşa ve cinsiyete göre normal IGF-1 ve OGTT boyunca GH<1 mcg/l olması olarak tanımlanır. Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda görülebilir. Bu durumda yapılacak çok sayıda GH örneklemeleri (2 saat içinde 3-5 kez) yararlı olabilir. GH normal, IGF-1 yüksek ise aktif hastalık; GH yüksek, IGF-1 normal ise hastalık rekürrensinin göstergesidir ve yakın takip gereklidir. Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi kararı hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine göre yapılmalıdır. IGF-1 ve GH yüksekse, ek tedavi düşünülmelidir. Eğer IGF-1 ve GH uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre karar verilmelidir. Cerrahi komplikasyonları Büyük invaziv adenomlarda perioperatif mortalite %1 in altında iken, mikroadenomlarda ise önemsenmeyecek kadar azdır. Bir veya daha fazla hipofizer hormon yetersizliği %70 olguda görülmektedir. Hem cerrahi hem de radyoterapi olan hastalarda GH u da içeren hormon yetersizlikleri görülür. Cerrahiye bağlı diğer komplikasyonlar ise diabetes insipidus (%2), serebral sıvı rinoresi (%2), menejit (%2) dir. Medikal tedavi Akromegalide medikal tedavi cerrahi tedavi sonrası normale dönmeyen GH ve IGF-1 düzeyleri tespit edildiğinde yapılmaktadır. Somatostatin analogları (octreotid, lanreotid) dopamin agonistleri ve pegvisomant medikal tedavi amacı ile kullanılan ajanlardır. Somatostatin Analogları Oktreotid ve lantreotid GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eden somatostatin analoglarıdır. Subkutan olarak uygulanan octreotid, altı aylık tedavi sonrasında akromegalik hastaların %50 sinde GH değerlerini 5 ng/ml nin altına düşürür. IGF-1 düzeyleri ise hastaların %70 inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlarının her 28 günde bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70 inde GH değerleri normale döner. Hastaların %60-70 inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır. Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği, başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanı sıra octreotid tedavisi ile kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmiştir. Bu klinik yanıtlar aynı zamanda ilacın başarı göstergesi olarak bildirilmiştir. Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60 ında GH değerlerini normale indirebilmekte ve hastaların 2/3 ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına almaktadır. GH salgılayan makro adenomlarda transfenoidal cerrahi öncesinde oktreotid tedavisi uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Somatostatin anologları (SRL), Hastaların %30 unda tümör boyutunda %20-50 arası küçülme sağlar. SRL alan hastalarda tümör küçülmesi,

14 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 1. Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlar Başlama dozu Maximum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon Octreotid 50 mikrog/8 saat subkutan 200 mikrog/8 saat Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Octreotide LAR 10 mg/4 hafta intramuskuler 30 mg/4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid 60 mg/2 hafta intramüsküler 120 mg/hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid autojel 60 mg/4 hafta intramuskuler 120 mg/4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Pegvisomant 10 mg/gün subkutan 40 mg/gün Başağrısı, halsizlik, KCFT bozulma IGF-1 Her yıl MR Her ay KCFT (ilk 6 ay) sonra her 6 ayda bir KCFT Somatostatin analoguna cevap vermeyen yüksek IGF-1 değerleri Kabergolin 1 mg/hafta oral 4 mg/hafta Bulantı, karın ağrısı, başağrısı GH, IGF-1 GH ve PRL salgılayan adenom yaş ve başlangıç tümör boyutundan bağımsızdır Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin analoglarına klinik yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyonda azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici karın ağrıları, bulantı ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde safra çamuru ve safra taşı oluşumunu artırırlar. SRL alan hastalarda tedaviye yanıtı değerlendirmede OGTT yardımcı değildir. SRL ve DA alan hastalar GH ve IGF-1 düzeyi ile takip edilir. Pasireotide yeni geliştirilmiş bir somatostatin analoğudur. Octreotid ve lantreotid GH sekrete eden adenomlarda sıklıkla eksprese edilen somatostatin reseptör (SSTR) 2 ye bağlanmakta iken bazı adenomlarda SSTR5 ekspresyonu dominattır. Bu durum tedaviye rezistans oluşumuna neden olur. Pasireotide ise SSTR5 aktivitesi yüksek olan reseptörleri hedef almakta olup, Faz 2 çalışmalarından elde edilen sonuçlarda bazı akromegali hastalarında hem biyokimyasal kontrol hem de tumör boyutunda küçülme sağladığı gösterilmiştir. Ama henüz akromegalilerde rutin kullanıma girmemiştir. GH reseptör Antagonisti Pegvisomat, GH reseptörü ile GH unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonistidir. GH nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda 10-20 mg/gün pegvisomant subkutan enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90 ında

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 15 IGF-1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Her 4-6 haftada bir IGF-1 ile etkinliği kontrol edilir ve gerekirse doz maximum 30 mg olacak şekilde 5 mg artırılır. Somatostatin analoglarına cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ilk altı ay boyunca her ay, daha sonra ise her altı ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi ile %2-3 oranında tümör büyümesi olabileceği için tedavi başlangıcında yılda bir ve sonrasında sıklığı azaltılarak tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MR çekilmelidir. Hem enjeksiyon bölgesi hem de uzak bölgelerde lipohipertrofiye neden olabilir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve maliyeti kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir. Dopamin Agonistleri Dopamine 2-reseptör selektif agonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların %35 inde 300 ng/ml ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Somatostatin analogları ile serum IGF-1 düzeyleri normal seviyelere indirilmiş akromegali hastalarında kombine tedavide kullanımları önerilir. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümörde küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir. Radyoterapi Radyoterapi ile GH ve IGF-1 düzeylerinde azalmanın yanı sıra tümör boyutunda da küçülme tespit edilirken, etkinliğinin ortaya çıkması 1-2 yılı bulabildiği için genelde ameliyat ve medikal tedavi yanıtı olmayan hastalarda tercih edilir. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin, biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20 yıla kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon, lokal olarak hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması için rezidü adenom ile optik sinir veya kiazma arasındaki mesafenin 3 mm den daha fazla olması gerekir. Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopituitarizm gelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi yöntemi ile hastalara tek doz uygulama yapılır. Daha hızlı hormon kontrolü sağlar fakat bu hastaların %30 unda hipofiz hormon eksikliği geliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign tümör ve radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hipopituitarism gelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir. Monitorizasyon Akromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullanımı ile yeterli veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basıncı, kan şekeri ve lipid düzeylerinin kontrolü için standart beslenme tedavileri ve tıbbi tedaviler kullanılmalıdır. Uyku-apne sendromunun akromegali hastalarında artmış sıklığı nedeniyle ilk tanı anında mutlaka polisomnografik çalışma ile değerlendirilmeleri gerekmektedir.

16 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı aldıkları zaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi veya kanseri tespit edilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide lezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna ve histolojik sonucu göz önüne alınarak uygun şekilde tedavi ve düzenli takipleri yapılmalıdır. Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroid kanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalik hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygun olur. Akromegali ve Gebelik Gebe kalmadan en az 2 ay önce somatostatin analogları ve pegvisomatın kesilmesi, gereklilik halinde kısa etkili oktreotide kullanılması önerilmektedir. Medikal tedavi başağrısının kötüleştiği ve tümör büyümesi olan gebelerde düşünülmeli. Yapılan çalışmalarda 50 akromegali gebe takibinde SRL kullanan gebelerde çocuklarda herhangi bir malformasyon gelişmediği gösterilmiştir. Makroadenomu olan gebelerde görme alanı muayeneleri ile izlem önerilmektedir. Gebelik sırasında GH ve IGF1 ölçümlerinin takibi önerilmez. Kaynaklar 1. A consensus on criteria for cure of acromegaly (J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-3148, 2010) 2. Katznelson, L., Laws Jr, E. R., Melmed, S., Molitch, M. E., Murad, M. H., Utz, A., & Wass, J. A. (2014). Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(11), 3933-3951. 3. GULLU, BE, et al. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly. Pituitary, 2010, 13.3: 242-248. 4. Dagdelen, S. Cinar, N, & Erbas, T. (2013). Increased thyroid cancer risk in acromegaly. Pituitary, 1-8. 5. Andersen M. Eur J Endocrinol. 2013 Nov 29;170(1):R31-41.Management of endocrine disease: GH excess: diag-nosis and medical therapy 6. Keskin, F. E, Yetkin, D. O, Ozkaya, H. M., Haliloglu, O., Sadri, S., Gazioglu, N.,... & Kadıoglu, P. (2015). The problem of unrecognized acromegaly: surgeries patients undergo prior to diagnosis of acromegaly. Journal of endocrinological investigation, 1-6.

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 17 CUSHING SENDROMU Tanım Cushing Sendromu (CS) organizmanın aşırı miktarda glukokortikoide maruz kalması ile ortaya çıkan klinik tablonun adıdır. Endojen, eksojen ve yalancı CS olmak üzere üç ana gruba ayrılır. Adrenal korteksten aşırı miktarda hormon üretimi ile gerçekleşen endojen durumun yanı sıra, tedavi amacı ile verilen eksojen glukokortikoid ajanlar da benzer klinik bulgulara neden olabilir. Alkolizm, depresyon ve obezite, yalancı CS sebebi olabilir. Cushing Sendromu kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür. Günlük pratikte en sık eksojen formu ile karşılaşılır. Endojen CS daha nadir görülen bir durumdur. Ayırıcı tanıda ilaç ve madde kullanımı (ruhsatlı ve aktarlardan alınanlar dahil) ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır. Tablo 1. Cushing Sendromu (CS) Etyolojik Sınıflaması ACTH-bağımlı CS (%80-85) Cushing Hastalığı (hipofiz kaynaklı) Ektopik ACTH Sendromu Ektopik CRH Sendromu Eksojen ACTH tedavisi ile ACTH-bağımsız CS (%15-20) Adrenal adenom Adrenal karsinom ACTH-bağımsız bilateral makronoduler hiperplazi (AIMAH) Aberan reseptör ekspresyonu/aktivitesine ikincil gelişen AIMAH (Gastrik inhibitor peptid-gip- gibi) Primer pigmente noduler adrenal hastalık (PPNAD; Carney kompleksi ilişkili veya sporadik) McCune Albright sendromu İyatrojenik (farmakolojik dozlarda prednizolon, deksametazon tedavisi ile) Tablo 2. Cushing Sendromu nun Sık Rastlanılan Bulguları Obezite-gövdesel şişmanlık Aydede yüzü, dorsoservikal (buffalo hump), temporal supraklaviküler yağ birikimi Kırmızı yüz (Plethora) Libido kaybı Deride 1 cm den geniş mor çatlakların olması ve incelme Adet düzensizliği Hipertansiyon Depresyon/psikoz Deride kolay çürük oluşumu Glukoz intoleransı Miyopati (proksimal) Osteopeni /Osteoporoz/kırık Böbrek taşı Hirsutizm, akne Cocukta linear büyümede yavaşlama

18 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Cushing Sendromu nun klinik bulguları çok geniş bir yelpazede görülebilir ve özellikle hafif hiperkortizolizm ile seyreden durumlarda tanı zor olabilir. Proksimal kas güçsüzlüğü, deride 1 cm den geniş mor çatlakların olması, deri incelmesi ve kolay çürük oluşumu dışındaki CS bulgularının tanısal özgüllüğü düşüktür. Anılan işaretler; basit obezite, nöropsikiyatrik hastalıklar, alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları, kötü kontrollü diyabet, gebelik gibi yalancı CS nedeni olabilecek durumlarda ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. Proksimal miyopati oturup kalkma veya merdiven inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fotoğrafların seri olarak değerlendirilmesi de tanıda yardımcı olabilir. Kırmızı yüz (plethora) her zaman izlenmeyebilir. Özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı ve hipertansiyon ile birlikte kırmızı yüz yeni ortaya çıkmış ise, diğer bulgular olmasa bile CS ndan şüphelenilmelidir. Genç, metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedavi yöntemlerine dirençli hastalar mutlaka taranmalıdır. Nedeni bulunamayan osteopeni, osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2 Diabetes Mellitus ta da glukokortikoid fazlalığı araştırılmalıdır. Rastlantısal adrenal adenomların %20 sine biyokimyasal hiperkortizolizm eşlik eder. Ancak CS nin klinik bulguları genellikle görülmez. Yüksek dozda medroksiprogesteron asetatın da glukokortikoid etki gösterebileceği unutulmamalıdır. Cushing Sendromunda venöz tromboemboli prevelansı arttığı gösterilmiş. Bunun artmış protrombotik faktörler, fibrinoliz ve anormal koagülasyon nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Miyokard infarktüsü ve stroke artmış metabolik ve vasküler etkiler dolayısıyla normal popülasyona oranla 3.6 kat yüksek tespit edilmektedir. Bu hastalarda mortalitenin nedeni de sıklıkla vasküler olaylardır. Oral kontraseptif (OKS) alan kadınlarda östrojenin kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artırması nedeniyle, mümkünse CS taramasından 6 hafta önce OKS nin kesilmesi önerilir. Tersine, kortizol bağlayıcı globülin düşüklüğü ile seyredebilen durumlarda; kritik hastada veya nefrotik sendromu olan hastada, serum total kortizol düzeylerinde düşme olabileceği bilinmelidir. Kimler CS Açısından Taranmalıdır? 1. Yaş ile uyumsuz bulguları olanlar; genç hipertansiyon, genç osteoporoz, osteopeni olmadan spontan kırık oluşumu gibi 2. Cushing Sendromu tanısı için özgüllüğü yüksek bulguları olanlar; proksimal kas güçsüzlüğü, deride 1 cm den geniş mor çatlakların olması, deri incelmesi ve kolay çürük oluşumu gibi 3. Kilo artışına eşlik eden lineer büyümede duraklama gözlenen çocuklar 4. Adenomla uyumlu adrenal rastlantısal kitle saptananlar Anormal yağ dağılımının eşlik ettiği; kontrol altına alınamayan diyabet, açıklanamayan oligo-amenore, infertilite, libido kaybı gibi durumlarda da CS taranabilir. Hormonal parametrelerdeki patern değişkenlikleri ve çoğu özgül olmayan klinik bulguları nedeni ile CS tanısında klinisyenler genellikle sorun yaşamaktadır. İnceleme dikkatli bir anamnez ile başlanmalı, oral, parenteral, inhaler veya topikal kortikosteroid maruziyeti dışlanmalıdır. Fizik muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. Laboratuvar tetkiklerinin genişliği klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizol salınımının episodik (siklik

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 19 CS) olabileceği, bu nedenle taramaların periyodik olarak tekrarlanması gerekebileceği hatırda tutulmalıdır. Klinik olarak yüksek CS şüphesi olan, ancak başlangıç tarama testleri normal olan olgular mutlaka takibe alınmalı, düzenli olarak tarama testleri tekrarlanmalıdır. Cushing Sendromu nda Tanı Eksojen glukokortikoid ajan kullanımı dışlandıktan sonra tarama testlerine geçilebilir. Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın diürnal ritminin bozulması ve negatif feedback kontrolün kaybolması CS nin önemli iki belirleyicisidir. İlk basamak tarama testi olarak kullanılan testler endojen hiperkortizolizm varlığını tanımakta, ancak sendrom ayırıcı tanısını yapamamaktadır. A. Tarama Testleri Cushing Sendromu taramasında hastaya uygun testin seçimi önemlidir. Hastanın uygunluk durumuna göre tarama aşamasında aşağıdaki testlerden biri kullanılabilir: 1. 1 mg oral deksametazonla yapılan gecelik kortizol baskılama testi 2. Ardışık 48 saat verilen oral deksametazonla yapılan düşük doz baskılama testi (4x0.5mg deksametazon 2 gün) 3. Günlük idrar serbest kortizol atım ölçümü (UFC: urinary free cortisol) (En az 2 kez) 4. Geceyarısı tükrük kortizolü ölçümü (En az 2 kez) Deksametazon baskılama testleri Fenitoin, barbitürat, karbamazepin, rifampisin, alkol gibi deksametazonun hepatik klirensini artıran ajanların kullanımı söz konusu ise, deksametazon baskılama testleri tarama amaçlı kullanılmamalıdır. Kortizol bağlayıcı globulin düzeylerini artırarak total kortizol düzeylerini artıran OKS kullanımı varlığında da bu test, yalancı pozitif sonuç vermektedir. Deksametazonun hepatik klirensini artıracağı için eşlik eden tirotoksikoz durumunda da anılan testin kullanımı uygun değildir. 1 mg deksametazonla gecelik kortizol baskılama testi Gece 23.00-24.00 gibi deksametazon 1 mg oral yolla verilir. Ertesi sabah saat 8.00-9.00 civarı serum kortizol ölçümü yapılır. Ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama testi (klasik Liddle testi-lddst) Sabah saat 9.00 da başlamak üzere 6 saat ara ile ardışık 48 saat oral yolla verilen deksametazonu takiben, son dozdan 6 saat kadar sonra serum kortizol değeri ölçülür. Depresyon, anksiyete, obsesif kompulsif bozukluk gibi psikiyatrik bozukluklar, morbid obezite, alkolizm ve diyabetes mellitus varlığında CS taraması için optimal testtir. Kabul edilecek baskılama sınır değerini, test öncesinde CS şüphesinin derecesi belirler. Şüphe ne kadar yüksekse, baskılama sınır değeri o kadar düşük alınmalıdır. Serum kortizol sınır değeri <5 mikrog/dl (%30 yalancı pozitif) <1.8 mikrog/dl (duyarlılık:%100, özgüllük:%85).

20 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Günlük idrar serbest kortizol atımı Endojen kortizol üretiminin doğrudan göstergesidir. Günlük 5 litrenin üzerinde sıvı alanlarda yalancı yüksek sonuç verebilir. Glomeruler filtrasyon hızı 60 ml/dakika altına inmiş orta-ağır şiddette renal yetmezlikli olgularda da yalancı negatif sonuç alınır. High pressure liquid chroma-tography (HPLC) metodu ile ölçümü altın standart yöntem olmasına karşın, pek çok merkezde IRMA metodu ile incelenmektedir. İdrar toplama işleminin tam olarak yapıldığı idrar kreatinini ile doğrulandıktan sonra, ölçüm yapılan laboratuvarın üst sınırının üzerine çıkan değerlerin pozitif olarak kabul edilmesi önerilmektedir. İdrar serbest kortizolünü normal sınırların dört katı üzerine çıkaran CS dışında neden bulunmamaktadır. Duyarlılığı düşük bir test olduğu için en az iki kez yapılmalıdır. Tek başına tarama testi olarak kullanılması tavsiye edilmemektedir. Hafif hastalığı atlayabilir. Siklik CS de yalancı negatif bulunabilir. Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm ve gebelikte hafif düzeyde yüksek bulunabilir. Eksojen CS şüphesinde HPLC ile yapılacak olan ölçüm, idrardaki sentetik glukokortikoidleri de belirleyebilir. Geceyarısı tükrük kortizolü (saat 23.00) Uyku siklusu normal olan bir kişide serum kortizolü gece saat 03.00-04.00 de artmaya başlar, sabah saat 07.00-09.00 da doruk seviyeye ulaşır. Günün geri kalan zamanında eğer hasta stres altında değilse, çok düşük seviyelere iner. Tükrükteki kortizol, kandaki biyolojik aktif serbest kortizol ile denge halindedir ve tükrük kortizol konsantrasyonu tükrük üretim hızından etkilenmemektedir. Dahası kan kortizolündeki artış, tükrük kortizol konsantrasyonunda birkaç dakika içinde değişiklikle sonuçlanır. Gece saat 23.00-24.00 civarı tükrük kortizolü normal kişilerde 4nmol/L nin altındadır. Gece yarısı tükrük kortizolü ölçümü; cinsiyet, yaş, eşlik eden medikal durumların olası etkileri netleşmemiş olduğu için yaygınlaşmamıştır. Ülkemizde rutinde yapılmamaktadır. Ölçümde ELISA ya da LC-MS/MS metotları kullanılmaktadır. Evde, tükrüğün genellikle emdirilerek ya da çiğnenerek pamuğa aktarılması, ardından plastik bir tüpte saklanması ve laboratuvara iletilmesi işlemidir. Örnek oda sıcaklığında bir hafta veya buzdolabında haftalarca bozulmadan bekleyebilir. Tükrük bezi kortizolü kortizona çeviren 11 beta hidroksi dehidrogenaz tip 2 enzimini salgılar. Meyan kökü ve tütün kullanımı ile bu enzim inhibe olur, bu durum gece tükrük kortizolünün yanlış olarak yüksek çıkmasına neden olabilir. Sigara içen kişilerde içmeyenlere göre, gece tükrük kortizolü daha yüksek olarak ölçülür. Sigaranın bu etkisinin süresi bilinmemekle birlikte, tükrük toplanacağı gün sigaradan kaçınmak akıllıca görülmektedir. Hafif-orta şiddette dişeti kanamasının ölçümleri etkilemediği ileri sürülmektedir. Oral yaralar ve gingivit varlığının etkileşim durumu ise bilinmemektedir. Tarama testi normalse hasta muhtemelen CS değildir. Yoğun klinik şüphe varlığında iki farklı tarama testi yapılmalıdır. Takipte yeni semptomlar ortaya çıkar veya bulgularda ilerleme olursa testler tekrar edilmelidir. İki farklı testi pozitif olan hastalarda endojen hiperkortizolizm kesinleşmiştir, CS odağını ortaya koymak için kesin tanı testlerine geçilir. Nadir görülen siklik CS şüphesi olan hastalarda iki başlangıç testinin negatif olabilmesine rağmen ileri testlerin yapılması önerilir.

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 21 Yoğun klinik CS şüphesi varlığında, birbirini destekler iki pozitif test elde edilemedi ise, gece yarısı serum kortizolü ölçümü ya da ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama ve takiben CRH testi yapılması önerilir. Geceyarısı serum kortizolu ölçümü Diürnal ritmin belirlenmesinde kullanılan önemli bir yöntemdir, tarama testi olarak da kullanılabilir. Geceyarısı serum kortizolunun <1.8 mikrog/dl (uyurken), <7.5 mikrog/dl (uyanıkken) olması CS tanısını dışlar. Ölçüm iki günlük hospitalizasyondan sonra yapılırsa, stres faktörü azaldığı için daha optimal şartlar sağlanmış olur. Kanül önceden takılmalı, hastaya kan alınacağı söylenmemelidir. Yalancı CS ayırıcı tanısında değerlidir. Ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama testi + CRH testi Deksametazon baskılama testine saat 12.00 da başlanır. 48 saat süreyle 6 saatte bir 0.5mg oral deksametazon alınır. Son doz saat 06. 00 da içilir ve aynı gün saat 08. 00 de CRH (100 μgr) intravenöz yolla (İV) yapılıp 15 dakika sonra serum kortizolü ölçülür. Serum kortizolünün > 1.4 μg/dl bulunmasının CS tanısı için duyarlılığı ve özgüllüğü %100 e yakındır. Tablo 3. Cushing Sendromu nda tanısal testleri etkileyebilecek ilaçlar Cyp3A4 indüksiyonu ile DXM metabolizmasını artıran ilaçlar Fenobarbital Fenitoin Karbamazepin Primidon Rifampin Rifapentin Etosuksimid Pioglitazon DXM: deksametazon CYP3A4 inhibisyonu ile DXM metabolizmasını bozan ilaçlar Aprepitant/fosaprepitant Itrakonazol Ritonavir Fluoksetin Diltiazem Simetidin Kortizol bağlayıcı globulini artıran ve kortizol düzeylerini yalancı yüksek gösteren ilaçlar Östrojenler Mitotan İdrar serbest kortizol düzeylerini artıran ilaçlar Karbamazepin Fenofibrat Bazı sentetik glukokortikoidler B. Lokalizasyon Testleri Bu aşamada serum ACTH düzeyleri ölçümü, 8 mg yüksek doz deksametazonla kortizol baskılama testi ve bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi (BIPSS) yapılmaktadır. Amaç endojen hiperkortizolemi odağının belirlenmesidir. ACTH ölçümü İki-yönlü immunometrik metotlarla düzeyleri artık daha güvenli bir şekilde ölçülmektedir. Ancak, dolaşımdaki peptidazlar tarafından hızla yıkıldığından, yalancı düşük ACTH değerlerini engellemek için plazma buzda korunmalı, santrifüj edilerek hızla çalışılmalıdır. ACTH<10ng/L ACTH bağımsız CS ACTH>15-20ng/L ACTH bağımlı CS 10ng/L> ACTH< 15 ng/l Belirsiz odak-crh uyarısına ACTH yanıtı bakılmalıdır.

22 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Hipofizer (Cushing Hastalığı) ve hipofizer olmayan (ektopik) ACTH salınımı ayırımını yapmak önemlidir. ACTH salgılayan hipofiz dışı yavaş seyirli nöroendokrin tümörler (bronşial karsinoid tümörler gibi) Cushing Hastalığı nın klinik bulgularından bazılarını taklit edebilirler. Yüksek doz deksametazon baskılama testine de benzer yanıt verebilirler. Cushing Hastalığı nda izlenen düzeylerde ACTH değerleri sergileyebilirler. Ayrıca bu tümörler sıklıkla küçük (<1cm) olduklarından modern yöntemlere rağmen görüntülenemeyebilirler. Diğer taraftan, tabloya eşlik edebilen hipofiz insidentalomalar odak tespit etmeyi karmaşık hale getirebilir. Hızla gelişen klinik CS bulguları ve hipopotasemi varlığı, ACTH salgılayan ektopik nöroendokrin karsinoma işaret edebilir. Bu olguların ACTH ve serum kortizol düzeyleri Cushing Hastalığı nda izlenen düzeylerden çok yüksektir. Yüksek doz-8mg oral deksametazon ile baskılama testi Bu test iki şekilde yapılabilir: a. 4x2 mg deksametazon 2 gün verilir, 3. gün sabah saat 08.00-09.00 gibi sabah kortizol ölçülür. b. 8mg deksametazon gece saat 23.00-24.00 gibi bir seferde alınır ve ertesi sabah saat 08.00-09.00 civarı kortizol örneği verilir. Her iki yöntemde de ölçülen kortizol değeri, bazal kortizol ölçümünün%50 sinden düşük ise, Cushing Hastalığı na işaret eder. Ancak hipofizer kaynaklı olguların sadece %80 inin %50 den fazla baskılandığı, ektopik ACTH olgularının da%10-30 civarında yalancı pozitif sonuç verebildiği unutulmamalıdır. Bu nedenle bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi yapılamıyorsa, CRH testi ile birlikte olmak kaydı ile rutinde uygulanabileceği söylenmektedir. CRH testi Ektopik ACTH salgılayan tümörlerin CRH reseptörleri bulundurmayacakları için CRH uyarısına yanıt vermeyecekleri, hipofizer kaynaklı CS nin ise uyarılabileceği öngörüsüne dayanan bir testtir. CRH (100 μg veya 1 μg /kg, İV) yapılır ve 0.-15.- 30. ve 60. dakika ACTH yanıtı bakılır. ACTH >%35-50 ve kortizol >%20 artış = Hipofizer CS (Cushing Hastalığı) Cushing Hastalığı nda olguların %90 dan fazlasında, Ektopik ACTH Sendromu nda %10 civarı hastada pozitif yanıt alınır. Bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi (BIPSS) + CRH (100 μg İV) Bu test, Cushing Hastalığı tanısında duyarlılığı ve özgüllüğü %100 lere ulaşan bir testtir ve tüm ACTH bağımlı CS hastalarına yapılması tavsiye edilmektedir. Başarısı, radyoloğun deneyimine dayanır. Kateterizasyonun doğruluğu venografi ile kontrol edilmelidir. Doğrulamayı takiben CRH (100 μg İV) uygulanır.

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 23 0., 3.,5., 8.,10.,12. ve 15. dakikalarda her iki inferior petrozal sinusden ve periferden ACTH ölçümü için örneklem alınır. Tablo 3 teki gibi yorumlanır. Ortalama 5. dakika civarı yanıt alındığı için bazı merkezler 12. ve 15. dakikada ACTH ölçümlerini gereksiz bulmaktadır. Testte, CRH sonrası ACTH sonuçların pik yaptığı seviye göz önüne alınır. Tablo 4. Bilateral Inferior Petrozal Sinus Örnekleme (BIPSS) testi yorumlanması Santral/Perifer ACTH 0. dakika (bazal) CRH sonrası Cushing Hastalığı >2 >3 Ektopik-ACTH Sendromu <2 <3 Bazı ACTH bağımlı CS olgularında BIPSS sonuçları santrali gösterdiği halde görüntüleme ile adenom izlenmeyebilir. Bu durumda, santral sol-sağ ACTH gradienti >1.4 olması, odağın yönünün belirlenmesinde kullanılabilir. Olası mikroadenomun bulunduğu bölgeyi %75-80 oranında gösterir, çocuk hastalarda bu oran daha düşüktür. Olgunun venöz drenaj anomalisi olması, simetrik drenajının olmaması sonuçları karıştırabilir. Geçici kulak ağrısı ve kateter giriş yerinde hematom BIPSS nin en sık görülen komplikasyonlarıdır. Çok nadir olarak (<%1) beyin sapı enfarktı bildirilmiştir. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan hastaya BIPSS yapılmamalıdır. Hiperkoagulabiliteye yatkınlık CS nin önemli bir bulgusu olduğu için, BIPSS sırasında heparin verilmesi önerilir. Dezmopressin testi V1-aracılı etkileri olmayan, sentetik uzun etkili bir vazopressin analoğu olan dezmopressin, Cushing Hastalığı nda kortikotrof V3 reseptörleri aracılığı ile ACTH salınımını uyarabilir. Temini mümkün olmadığı durumlarda CRH testi yerine kullanılabilir, ancak ayırıcı tanıda CRH daha üstündür. Yüksek yalancı pozitiflik ve yoğun gastrointestinal yan etkileri nedeni ile dezmopressinin kullanımı kısıtlıdır. Testler için özel durumlar ve öneriler Gebelik: Östrojen, kortizol bağlayıcı globülin artışı ile total kortizol düzeylerini yükselteceği için deksametazon baskılama testlerinin yalancı pozitif çıkmasına neden olabilir. Bu nedenle, CS tanısında gebelerde idrar kortizol atılımına bakmak gerekir. Normal gebelik seyrinde idrar kortizolü normalin 3 katı kadar artar ve 2 ve 3. trimestrde bu sınırın üzerindeki değerler tanıda yol gösterebilir. Çocukluk çağı: Lineer büyümenin baskılanması ve jeneralize kilo artışı, puberte öncesi başlayan endojen hiperkortizolizmin belirgin bulgularıdır. Ergenliğe yaklaştıkça klinik bulgular, erişkin hastalığı taklit etmeye başlar. Cushing Hastalığı, erişkinlerde kadın cinsiyette ağırlıkla izlenirken, puberte öncesi hastalık genelde erkek çocukları etkiler. Tanı için kiloya göre hesaplanmış düşük ve yüksek doz deksametazon baskılama testleri (30-120 μ/kg/gün) kullanılabilir. Trans-sfenoidal

24 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU cerrahi pediatrik Cushing Hastalığı nda ilk seçenek tedavidir. Çocuklar, CRH 1μ/kg intravenöz uygulamasına erişkinlerden daha iyi yanıt verirler. Bazalin%20 sinden fazla bir ACTH düzeyi artışı, hipofizer odağı işaret eder. Olguların%70 inden fazlasında adenom 5 mm ve altında olduğu için manyetik rezonans görüntüleme ile bile saptanmaları güç olabilir. Bu nedenle, bu yaş grubunda her hasta için cerrahi öncesinde BIPSS yapılması tavsiye edilmektedir. Epilepsi: Antiepileptik ilaçlar deksametazonun hepatik klirensini artıracağı için epileptik hasta grubunda deksametazon baskılama testi dışındaki testlerin kullanılması önerilir. Renal yetmezlik: Kreatinin klirensi 60 ml/dk nın altına indiğinde, idrarla atılan kortizol miktarı azalmaya başlar. Bu hasta grubunda tanıda idrar kortizol atılımının bakılmaması önerilir. Siklik Cushing Sendromu: Kortizolun episodik salınımı ile seyreden nadir görülen bir tablodur. Yüksek şüphe varlığında, özellikle tekrarlayan idrar ve tükrük kortizol ölçümleri ile tanı konmaya çalışılmalıdır. Adrenal insidentaloma: Tarama testi olarak 1 mg deksametazon ile baskılama testi önerilir. İdrar kortizol atılımı genellikle normaldir. Hormonal testlerle endojen hiperkortizolemi olası odağı tespit edildikten sonra görüntüleme testlerine geçilir. Tablo 5. Cushing Sendromu tanısında kullanılan görüntüleme yöntemleri Hipofiz MRG - Cushing Hastalığı (adenomların %70 ini gösterir) Toraks HRCT/Batın MR Ektopik ACTH sendromu Octreotid sintigrafi PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) Sürrenal BT/MRI Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom PPNAD Bilateral makronodüler hiperplazi MRG: Manyetik rezonans görüntüleme Cushing Sendromu nda Tedavi Cushing Hastalığı Trans-sfenoidal cerrahi (TSS), önerilen ilk basamak müdahaledir. Tümörün net olarak görüldüğü durumlarda trans-sfenoidal selektif adenomektomi yapılır, ancak işlem, hemi ya da total hipofizektomiye kadar gidebilir. Kavernöz sinus ya da diğer beyin yapılarını invaze etmiş makroadenomlarda bu yolla kür elde edebilmek olası değildir. Kür tanımı: Cerrahi müdahaleyi takip eden ilk hafta, son kısa etklili glukokortikoid dozundan 12 saat sonra, sabah saat 09.00 da bakılan serum kortizol düzeyinin 1.8 mikrog/dl nin altında olması hastalığın kür olduğunu göstermektedir.

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 25 Cushing Hastalığı nda uzun dönem kürün en iyi belirleyicileri Mikroadenom saptanması Dura ve kavernöz sinus invazyonunun olmaması Histolojik olarak ACTH salgılandığının kanıtlanmış olması Postoperatif düşük kortizol düzeyleri saptanması ve hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın cerrahiden sonra 3 yıl kadar düzelmemesi Günlük ortalama serum kortizol ölçümü (aynı gün içinde 5 farklı zamanda serum kortizolü ölçülüp aritmetik ortalaması alınarak yapılır) remisyon ve ısrarlı hastalık ayrımında önemlidir. Remisyon tanımı: Günlük ortalama serum kortizol düzeyinin 1.8-10.8 mg/dl arasında olmasıdır. Persistan hastalık tanımı: Günlük ortalama serum kortizol düzeyinin 10.8 mg/dl in üzerinde olmasıdır. Mikro ve makroadenomlarda TSS ile remisyon oranları farklıdır. İşlemin yapıldığı merkezin yetkinliğine göre değişmekle beraber, mikroadenomlarda %65-90 civarındadır. Nüks, makroadenomlarda özellikle ilk iki yılda olmak üzere, %35-65 civarındadır. Cerrahın deneyimi ve yıllık yaptığı işlem sayısı, cerrahi başarıyı anlamlı olarak etkilemektedir. Trans-sfenoidal selektif adenomektomi ile hiperkortizolemi kontrol altına alınamadı ise, rezidu ya da rekürrens varsa tedavi seçenekleri İkinci TSS ile adenomektomi ya da özellikle yaşlı hastada total hipofizektomi Hipofiz ışınlaması (Konvansiyonel Fraksiyone Radyoterapi/ Steriotaktik Radyocerrahi): Bu işlemler adenom büyümesini ve aşırı hormon salgısını zamanla kontrol altına alır. Bu süre, konvansiyonel fraksiyone radyoterapi alan olguların %93-100 ünde medyan 8 yıldır. Daha küçük ve görüntüleme ile daha iyi lokalize edilen adenomlara uygulanabilen Sterio-taktik Radyocerrahi de ise, olguların %42-54 ünde ortalama 13-22 ayda biyokimyasal remisyon bildirilmektedir. Etkilerinin yavaş başlaması, hipopituarizm ve ikincil tümör oluşum (%1-2 oranında) riskleri, bu iki yöntemin dezavantajlarıdır. Etki-yan etki profillerini başa-baş karşılaştıran bir çalışma olmadığından birbirlerine üstünlükleri gösterilmemiştir. Tedavi etkinliği ortaya çıkana kadar geçen ara sürede hormonal kontrol için olguların pek çoğu medikal tedaviye ihtiyaç duymaktadır. Glukokortikoid hormon sentezini inhibe eden ilaçlar (Aşağıda detaylı olarak bahsedilecektir) Bilateral adrenalektomi: Hiperkortizoleminin radikal tedavisidir. Tümör odağının gösterilemediği ya da gösterilip hormonal kontrolün sağlanamadığı ağır hasta grubunda son seçenek olarak kullanılmaktadır. Nelson Sendromu; adrenalektomiyi takiben oluşan/alevlenen hipofizer ACTH salgılayan tümör gelişimi, korkulan uzun dönem etkisidir. Periferin baskısından kurtulan hipofiz bezinin kontrolsüz, aşırı aktivitesi ile gelişen saldırgan tümör oluşumudur. Günümüzde pek çok merkezde, özellikle artık hipofizer tümörü olan olgularda bilateral adrenalektomiyi takiben neoadjuvan radyoterapi yapılmaktadır. Adrenal kaynaklı CS de ise etyolojiye göre tek taraflı adrenalektomi uygulanmaktadır.

26 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Cushing Sendromunda Ameliyat Sırasında ve Sonrasında Takip Tüm etyolojik nedenlere yönelik CS da hastalar steriod korumasında ameliyata alınmalıdır. Ameliyat günü hidrokortizon 200-300 mg/gün dört doza bölünerek verilir. Ülkemizde intravenöz uygulanabilir hidrokortizon olmadığından, eşdeğerleri uygun miktarlarda kullanılmalıdır (20 mg hidrokortizon=4mg metilprednizolon). Deksametazonun minerokortikoid aktivitesi olmadığı için, özellikle bilateral adrenalektomi işlemi sırasında kullanılmamalıdır. Ameliyat sonrası parenteral doz her gün %50 azaltılarak, 50 mg hidrokortizon dozuna inildiğinde ve oral beslenmeye geçildiğinde, eşdeğer prednizolon dozuna geçilebilir. Bu süre boyunca, halsizlik, ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, artralji, iştahsızlık gibi steroid eksikliği bulguları yakından izlenmeli ve gerektiğinde tekrar olgunun asemptomatik olduğu doza çıkılmalı, azaltma işlemi ötelenmelidir. Cushing Sendromu olguları, yapılan tüm cerrahi işlemlerde perioperatif dönemde düşük moleküler ağırlıklı heparin ile trombozdan korunmalıdır. Başarılı transfenoidal adenomektomi sonrası hipotalamo-pituiter-adrenal aksın (HPA) toparlanması yaklaşık 6-8 ay sürer, 12 aya kadar uzayabilir. Aksın durumu, insulin tolerans testi ya da kısa sinakten testi (250 mikrog/iv) testi ile değerlendirilebilir. Replasman dozu altında, hasta son dozu aldıktan 24 saat sonra ölçülmüş olan sabah serum kortizol değeri 10mikrog/ dl e ulaştı ise, yakın izlemle tedavi kesilebilir. Bilateral sürrenalektomi uygulanan olgularda, hidrokortizon dozu 100mg/gün (metilprednizolon 20 mg/gün) altına inildiğinde minerokortikoid aktivite kaybolduğu için, tedaviye minerokortikoid aktivitesi olan 9a-Fluorohidrokortizon (0.1 mg Astonin-H veya Florinef tablet) eklenmelidir. Cerrahi sonrası HPA aksı aktive olmamış, replasman tedavisi altındaki tüm olgulara stres durumlarında (infeksiyon, ameliyat gibi) doz artırılması gerektiği anlatılmalıdır. Anılan durumlarda mutlaka doktoru ile temasa geçmesi ve mümkünse hastalığına ait bir bilgi kartı taşıması ya da bileklik takması sağlanmalıdır. Cushing Sendromu nda Medikal Tedavi Medikal tedavi kullanım alanları Hormonal aşırı aktivitenin cerrahi ile kontrol altına alınamadığı durumlarda Hormonal aşırı aktivite odağının gösterilemediği, bilateral adrenalektomi kararı verilemediği durumlarda Radyoterapi işlemi sonrası, etkinliğin ortaya çıkmasının beklendiği ara dönemde Ağır bulguları olan olgularda ciddi hiperkortizoleminin olumsuz etkilerini kontrol altına almak için preoperatif hazırlık dönemlerinde