KOMPLİKE KE HASTALARDA ŞELASYON

KOMPLİKE KE HASTALARDA ŞELASYON Prof. Dr. Zeynep Karakaş İ. Ü. İstanbul Tıp T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı Talasemi Merkezi

TALASEMILI BIR HASTA NE KADAR YASAR? 1. 5 yil 2. 10 yil 3. 20 yil 4. Tedaviye gore 5. Normal insan yasam suresi

β-talasemi major de transfüzyon ve şelasyon toplam sağkalımı arttırmaktadır SAYI 20 18 16 1977 1997 14 1987 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 YAŞ (Yıl) Transfüzyon almayan:<5 yıl Eritrosit süspansiyonu transfüzyonu: <20 yıl Transfüzyonlara ek olarak şelasyon: >20 yıl Antonio Piga,, Italy

β-talasemide olum nedenleri % 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Cardiac 60.2 failure 50.8 Arrhythmia Myocardial infarction Infection Cirrhosis Thrombosis Malignancy Diabetes Unknown Other* 1.8 4.1 6.8 6.6 6.8 4.1 3.3 3.6 3.3 3.2 3.3 2.7 8.2 6.7 9.7 14.8 All patients (N = 1,073) Patients born after 1970 (n = 720) Sepsis AIDS Total Cause Liver disease Thromboembolism Bone marrow transplantation Metabolic disorders Lymphoma Accidental events 9 7 5 4 4 1 1 2 115 % Cardiac disease 82 71.3 n 7.8 6.1 4.3 3.5 3.5 0.9 0.9 1.7 100 *Accident, renal failure, HIV/AIDS, familial autoimmune disorder, anorexia, haemolytic anaemia, thrombocytopenia Borgna-Pignatti C, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:40-7. Ladis V, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:445-50.

Olumlerde azalma Kardiak olumlerde % 71 azalma Deaths in 5 years Deaths in 5 yr 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Unknown Other Malignancy Iron overload Infection BMT complication Anaemia 1950-1954 1955-1959 1960-1964 1965-1969 1970-1974 1975-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 T2* Kalp MRI Modell B. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42.

GİZLİ DÜŞMAN=DEMİR R YÜKÜY KARACİĞ İĞER: Siroz KALP: İleti bozuklukları Kalp Yetmezliği ENDOKRİN: N: Tiroid, pankreas, paratiroid, gonadal yetmezlik GÖZ: Katarakt Gece körlk rlüğü Görme alanı azalması

DEMİR R BİRİKİMİNİN B N ZARAR VEREBİLECE LECEĞİ ORGANLAR KARACİĞ İĞER KALP ENDOKRİN BÖBREKBREK KEMİK K VE BÜYÜMEB GÖZ KULAK

Aşırı demir yükünün komplikasyonları Aşırı demir yükü Serum transferrininin demire bağlanma kapasitesi aşılmıştır Plazmada transferrine bağlanmayan demir dolaşır Aşırı demir, oksijenle ilişkili doku hasarına neden olan serbest hidroksil radikallerinin oluşumunu uyarır Vücut dokularında çözünmeyen demir kompleksleri birikir ve sonorgan toksisitesi oluşur Kalp yetmezliği Karaciğer sirozu/ fibrozu/kanseri Diabetes mellitus İnfertilite Büyüme bozukluğu

TALASEMİ MAJOR DE TEDAVİ PRENSİPLER PLERİ 1. KAN TRANFÜZYONU 2. SPLENEKTOMİ 3. DEMİR ŞELASYON TEDAVİSİ 4. KOMPLİKASYONLARA KASYONLARA YÖNELİK K TEDAVİLER 5. KEMİK İLİĞİİĞİ NAKLİ

Vücut demirinin değerlendirilmesi Vücut demirinin standart ölçümleri Karaciğer demir konsantrasyonunun değerlendirmesi Serum ferritin düzeylerinin ölçümü (transferrin satürasyon testiyle birlikte yapılabilir) Demir düzeylerinin uzman ölçümleri Kardiyak demirin değerlendirilmesi Labil plazma demirinin değerlendirilmesi

Serum ferritinin ölçümü ve yorumlanması Avantajları Değerlendirilmesi kolay Ucuz Tekrarlanan ölçümler şelasyon tedavisinin takibi açısından yararlı Morbidite ve mortalite ile pozitif ilişki Dezavantajları Demir yükünün dolaylı ölçümü Enflamasyon, anormal karaciğer fonksiyonu ve metabolik eksikliklere yanıt olarak dalgalanma gösterir Seri ölçümlerin yapılması gerekir

Demir birikiminin (Ferritin) sağkalım üstüne etkisi 1.0 0.8 Orta Demir Birikimi (<2000 ng/ml) P<0.001 Sağkalım 0.6 0.4 0.2 40 Yaşında tahmini sağkalım oranları Hafif Demir Birikimi: 85.6% Orta Demir Birikimi: 68.2% Ciddi demir Birikimi: 28.9% Orta Demir Birikimi (2000 4000 ng/ml) Ciddi demir Birikimi (>4000 ng/ml) 0 0 10 20 30 40 50 YAŞ (yıl) Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005:1054:445 450

MRI ile KDK değerlendirmesi Avantajları Karaciğerdeki demir içeriğini değerlendirir Potansiyel olarak yaygın biçimde kullanılabilir Paralel olarak karaciğer ve kalbin patolojik durumu değerlendirilebilir Dezavantajları Dolaylı Karaciğer Demir Konsantrasyonu ölçümü Buna uygun görüntüleme yöntemiyle birlikte MRI görüntüleyici gerektirir Karaciğer demir konsantrasyonu R2 (spin EKO) MRI olarak bilinen bir teknik kullanılarak değerlendirilmelidir MRI = Manyetik Rezonans Görüntüleme

MRI ile kardiyak demir değerlendirmesi Avantajları Hızla kalp septumundaki demir içeriğini değerlendirir Demir düzeyleri tekrarlanarak ölçülebilir Beraberinde fonksiyonel parametreler incelenebilir Paralel olarak karaciğer ve kalbin patolojik durumu değerlendirilebilir Dezavantajları Kardiyak demirin dolaylı ölçümü Buna uygun görüntüleme yöntemiyle birlikte MRI görüntüleyici gerektirir Teknik olarak zordur Metodoloji standartlaşma ve geçerliğinin onaylanmasını beklemektedir Kardiyak demir konsantrasyonu yeni standart yöntem haline gelen ve T2* (gradyan EKO) MRI olarak bilinen bir teknik kullanılarak değerlendirilmelidir MRI = Manyetik Rezonans Görüntüleme

Cardiac T2* < 20 ms associated with low LVEF 90 80 70 LVEF (%) 60 50 40 30 Severe cardiac iron Minimal liver iron 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Cardiac T2* (ms) Severe liver iron Minimal cardiac iron LV = left ventricle; RV = right ventricle. Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171-9.

Demir Birikiminin değerlendirilmesi Demir Birikimi Değişken Normal Hafif Orta Şiddetli LIC, mg Fe/g ka <1.2 3 7 >7 >15 Serum ferritin, ng/ml <300 >100 to <2500 >2500 Transferrin satürasyonu, % 20 50 >50 Miyokard T2*, ms >20 8 20 <8 ALT, U/L <250 >250 LPI, μm 0 0.4 >0.4 Artmış komplikasyon ve kardiyak risk

Duzenli MRI ile izleme ve demir selasyon tedavisi mortaliteyi azaltan esas nedenlerdir Olum orani yilda 1,000 hastada 1.65`e inmis. Bu oran 2000 2003 yillari arasindaki yilda 1,000 hastada 4.3 oranina gore yaklasik 3 kat azalmis 1 Hastalar 2000 2003 were yillarina gore % 61 daha az oluyor 10-yillik izlemde 8 olum olmus 1. Modell B, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42. Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].

Modern tedaviyle kardiak demir yukune bagli olumler cok azaldi Kalpte demir yuku olan hastalarin orani 70 Baslangic Son izlemde 60 Patients (%) 50 40 30 20 60 p < 0.001 10 0 23 Kardiak T2* 20 ms 17 p < 0.001 7 Kardiak T2* < 10 ms Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].

KOMPLIKE HASTA Artmış KC demir konsantrasyonu ve serum ferritinde artış Kardiyak hastalık riski: Su durumlarda arttığı gösterilmiştir: LIC >15 mg Fe/g kuru ağırlık(ka) 1 Serum ferritin >2500 ng/ml 2 Kardiyak T2* <10 ms 3 1 Olivieri N & Brittenham GM. Blood 1997;89:739 761; 2 Olivieri NF et al. N Eng J Med 1994;331:574 578; 3 Pennell DJ. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:373 378

KALPTE DEMIR YUKU VARSA? Demir yukunun kalp kasini etkiledigi ve kalp yetmezligi gelistirdigi durumlarda bile agressif selasyon tedavisi ile miyokard fonksiyonlari normale dondurulebilir.

KALPTE DEMIR YUKU VARSA? Miyokard fonksiyonlari bozuldugunda ventrikul fonksiyonlarinin bozulma derecesine gore bulgular ortaya cikar. Ancak ilk bulgular farkedilmeyebilir veya ornegin ekzersiz sirasinda gelisen dispne anemiye baglanabilir. Dispne (ekzersize bagli veya uykudan uyanirken olusan) Periferal odem (Ayak bileklerinde ve eklemlerde) On planda sag kalp yetmezligi bulgulari gelisir. Klasik kalp yetmezligi bulgularinin gelismesi ilerlemis hastaligi ve kotu prognozu gosterir.

KALPTE DEMIR YUKU VARSA? Kalpte demir yuku olan hastalar bile semptomsuz olabilir. Kalbin demir yukunun duzenli olarak izlenmesi kalp hastaliginin erken taninmasi ve hizla tedavisini saglar.

KALPTE DEMIR YUKUNUN IZLENMESI Carpinti: Miyokardial demir yukune bagli olabilecegi gibi anksiyeteye de bagli olabilir. Klinik muayene EKG ve Holter EKG: Siklikla T-dalga depolarisation degisiklikleri, On gogus duvarinda ST degisiklikleri, bazen sag ventrikul voltajinda artma, nadiren P dalga degisiklikleri, dal bloku gorulebilir. EKO: Sag ve sol ventrikul fonksiyonlari, EF Kalp MRI (T2*): Morfolojik ve fonksiyonel bilgi verir. Vucut demir yuku hakkinda bilgi verir.

Kardiak T2* ve kardiyak disfonksiyon riski 80 Percentage of assessments with LVEF < 56% 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Cardiac T2* (ms) Westwood MA, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2005;7:46-7.

KARDIAK MRI : T2* NE ZAMAN, NASIL? Iyi selasyon yapilan hastalarda: Onlu yaslarin sonu; yirmili yaslarin basi Kalp bozuklugu bulgusu olan asemptomatik hastalar: Her 3-6 ayda bir Baslangictaki MR kalp demir yuku hakkinda bilgi verir. Buna gore tedavi stratejisini belirlemek lcln 6-12 ayda bir cekilir. Kardiak bozukluk semptomlari varsa hastanin durumuna gore 1-4 ay boyunca haftalik (Tedaviye yaniti degerlendirmek icin) yapilir.

Kalp komplikasyonlari riskini azaltma stratejisi Transfuzyon oncesi Hb duzeyi kalp hastaligi olmayanlarda: 9-10.5 g/dl, olanlarda ise 10-11 g/dl olmalidir, Yuksek demir yuku ve kalp hastaligi olanlarda kombine selasyon tedavileri Kalp yetmezliginin diger nedenlerini tedavi et! Bunlar: hipotiroidi, hipoparatiroidi, renal dysfunction, birlikte kapak ve yapisal kalp hastaliklari, vitamin C eksikligi Saglikli yasam tarzi: Hareketsiz yasamdan ve sigara ve ickiden uzak durmak Miyokardial disfonksiyonu tedavisi: ACE inhibitorleri

Spesifik kardiak tedaviler ACE inhibitorleri veya or ARII blokerleri (ACE tolere edilemiyorsa) Beta-blokerler: Aritmi varsa, akut kalp yetmezligi stabilize edildikten sonra; bisoprolol veya carvidelol ilk secenek Diuretikler sivi yuklenmesinde, bobrek fonksiyonlarini izlemek gerek Spironolakton: Odem ve kalp yetmezligi varsa Digital: Atrial fibrillasyon varsa, Warfarin: Kateter varsa

YOGUN SELASYON TEDAVISI DESFERROKSAMIN (DESFERAL) ILE (IV VEYA SC 24 SAATLIK DEVAMLI INFUZYON) VEYA KOMBINASYON TEDAVILERI ENDIKASYONLARI Ciddi demir yuku - Devamli cok yuksek ferritin degerleri* - Karaciger demiri (LIC) > 15 mg/g ka * Belirgin kalp hastaligi - Belirgin kardiak disritmiler - Sol ventrikul fonksiyonlarinda yetersizlik bulgulari - Cok ciddi kalp demir yuku (T2*<6 ms) Gebelik veya Kemik iligi nakli oncesinde demir yukunun hizli dusurulmesi istendiginde * Eger sadece ferritin veya LIC yuksekse, oncelikle ilacin doz veya sikligi arttirilir

KARACIGER DEMIR YUKU/ RISK Cok dusuk risk = <1.8 mg/g kuru agirlik Dusuk- orta risk = 1.8-7 mg/g kuru agirlik Orta yuksek-yuksek risk = 7-15 mg/g kuru agirlik Cok yuksek risk = > 15 mg/g kuru agirlik Total vucut demir yuku = 10.6 x LIC (mg/g kuru agirlik); LIC olcumu: a) Karaciger biyopsisi ferritin beklenenden fazlaysa, eger birlikte hepatit varsa ve selasyona yanitsizlik varsa yapilir.

Erkek Kiz <10 ys 10-20 ys 20-30 ys 30-40 ys >40 ys (12M 5F) (41M 38F) (126M 124F) (151M 185F) (40M 54F) Kadin ve erkeklerde yasa gore kalp disfonksiyonu. (776 hasta, 370 E) Kizlarda ve erkeklerde demir yuku riski ayni ancak kizlar demir toksisitesini daha iyi tolere ederler (kronik oksidatif strese daha az hassaa olduklarindan) Maria Marsella M Pignatti CB, Meloni A: Cardiac iron and cardiac disease in males and females with transfusion-dependent thalassemia major: a T2* magnetic resonance imaging study. Haematologica 2011;96(4):515-520

Talasemi Major'lu çocuklarda hayatı tehdit eden kardiyak komplikasyonların 10 yaşından sonra geliştiği bildirildiğinden düzenli şelasyon tedavisi alan hastalarda kalp demir yükünü ölçen kalp T2* MRI çekimi bu yaştan sonra önerilmektedir. Literatürde düzenli şelasyon tedavisi gören hiçbir çocukta (2,5-18 yas arasi 77 hastada) 9.5 yaşından önce kalpte hayatı tehdit edebilecek demir yükü saptanmamış olup anestezisiz MRI çekilebilecek 8 yaşına kadar kalp MRI'ı önerilmemekte ancak suboptimal şelasyon tedavisi alan veya transfüzyon ihtiyacı fazla olan hastalarda daha erken kardiyak MRI çekilebileceği bildirilmektedir. Wood JC, Origa R, Agus A et al. Onset of cardiac iron loading in pediatric patients with thalassemia major. Haematologica 2008; 93:917-920.

Ancak düzensiz demir şelasyonu alan, vücut demir yükü fazla hastalarda kardiyak demir yükünün ne zaman geliştiği, ne zaman T2* MRI çekilmesine başlanması gerektiğine dair bilgiler yetersizdir. İstanbul Tıp Fakültesi Radyoloji Bilim Dalı'nda Duzensiz demir selasyonu alan 3-17 yaş arasında 18 Talasemi Major'lu hastaya (10 E,8 K) 1.5 Tesla Philips MRI ile T2* Magnetik Rezonans Görüntülemesi yapilarak kalp ve karaciger demir yükü ölçüldü. Anestezi 3 kg başına 1 cc (50 mg/kg/gun) olacak şekilde ağızdan meyve suyu ile verilen kloral hidratla yapıldı.

No Yaş Cins Ağırlık Boy Kc R2 Kalp T2* Ferritin Endokrin 1 3 E 16 95 11 50 2969 2 5,5 E 25 128 27 45,8 4660 3 7 K 19 110 44 28,4 3922 4 16 E 16 100 19 29,4 5697 5 17 E 44 168 24 4,6 6782 Buy G,Pub G 6 11 K 28 127 30 14,3 9226 Boy kisaligi 7 16 E 40 172 11 43 3945 K. hipotiroidi 8 8 E 19 120 49 24,1 4903 Buyume geriligi 9 9 K 20 124 25 28 7189 Buyume geriligi 10 10 E 25 127 55 3,7 9442 Boy kisaligi 11 8 E 27 125 19 36,7 4031 12 13 E 38 140 12 47,9 3351 Panhipopitutiarism 13 11 K 33 140 3 48,8 417 14 6 K 21 107 27 24,6 4133 15 10 K 28 127 41 26,4 8892 16 10 E 25 30 28 50 5278 17 4 K 16,5 99 22 36,8 4639 18 7 K 19 116 26 38,6 2099

Karaciger demir konsantrasyonu total vucut demirini yansitir kc 300,00 250,00 200,00 150,00 Total body iron stores (mg/kg) 300 250 200 150 100 50 0 100,00 Body iron (mg/kg) = 10.6 x LIC (mg Fe/g dry wt) R = 0.98 0 5 10 15 20 25 50,00 0,00 0,00 5000,00 10000,00 15000,00 ferritin 20000,00 25000,00 Karaciger demir yuku biyopsi ile gosterilmis. 30000,00 LIC (mg Fe/g dry wt) Angelucci E, et al. N Engl J Med. 2000;343:327-31.

KALP VE KARACIGER DEMIR YUKU: T2* ve R2 50,00 Seven whole hearts from patients 40,00 with transfusion-dependent anaemias were assessed by histology and cardiac MRI Iron (mg/g dry wt) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Cardiac T2* (ms) R 2 = 0.949 Iron (mg/g dry kalp wt) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 100 200 300 400 Cardiac R2* (Hz) R 2 = 0.82540 There is a non-linear relationship between tissue iron concentration and cardiac T2* and a linear relationship between tissue iron concentration and cardiac R2* 30,00 20,00 10,00 0,00 0,00 50,00 100,00 150,00 kc 200,00 250,00 300,00 Carpenter JP, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11 Suppl 1:P224.

Study 2409/EPIC EPIC çalışması: Herhangi bir demir şelatörü ile yürütülmüş en büyük klinik çalışma programı Hedef: Transfüzyonel demir alımına ve doz titrasyonuna göre belirlenen sabit deferasiroks başlangıç dozunun, transfüzyona bağımlı çeşitli anemileri ve aşırı demir yükü olan hastalarda serum ferritini ölçümüyle belirlenen klinik olarak kabul edilebilir bir şelasyon sağlayıp sağlamadığını belirlemek 21 ülke 142 bölge 1744 hasta EPIC çalışması çok merkezli, prospektif, randomize ve açık bir klinik Faz IV çalışmasıdır Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.

Çalışma 2409/EPIC Araştırılan transfüzyona bağımlı anemiler Altta yatan anemiler Hastalar (n = 1,744) Βeta-talasemi, n (%) 1115 (63.9) Miyelodisplastik sendromlar, n (%) 341 (19.6) Aplastik anemi, n (%) 116 (6.7) Orak hücre hastalığı, n (%) 80 (4.6) Nadir anemiler,* n (%) 43 (2.5) Anemi ile bağlantılı diğer durumlar, n (%) 49 (8.2) * eritrosit aplazisi ve çoğunlukla hemolitik tipte anemiler. Malign hastalıklar ve konjenital anemiler. Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.

EPIC (Hastalarin demir selasyonunu degerlendirme) kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları β-talasemi major hastalarının alt grupları Yaş 10 yıl Serum ferritini >2500 ng/ml LIC >10 mg Fe/g dw Yaşam boyunca en az 50 ünite RBC transfüzyonu RBC LVEF %56 (CMR ile ölçülen) Kardiyak T2* Kardiyak T2* 5 20 ms Kardiyak T2* >20 ms Tedavi grubu Koruma grubu Çalışma, 1 yıllık prospektif ve 2 yıllık uzatma çalışması olarak tasarlanmıştır Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

EPIC kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları Alt grupta 343 hasta izlenmiştir: Tedavi grubunda 114 hasta (T2* of > 5 - < 20 ms) Önlem grubunda 78 hasta (T2* 20 ms, deferasiroksun miyokardiyal demir birikimini önleyip önleyemediğinin görülmesi için değerlendirilmiştir) Tedavi başlangıcı 1. yıl 2. yıl Alıştırma dönemi 35. günden itibaren tarama 28. günden itibaren arınma Deferasiroks 2 yıllık ek çalışma Hafta 1 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 76 104 Kardiyak T2* x [x] x x x Karaciğer R2- MRI Serum ferritini x x x (x) x x x x x x [x] x x x x x x x x x x x x x Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54 (x) = izlem periyodunda gerçekleştirilmediyse ölçüm yapılmıştır; [x] = yalnızca tedavi periyodunda ölçüm yapılmıştır.

EPIC kardiyak alt çalışması birincil hedefleri Kardiyak azaltma çalışması Hafif, orta ve şiddetli miyokardiyal siderozisi olan ve yoğun transfüzyon uygulanan β-talasemi hastalarında, deferasiroksun miyokardiyal demiri uzaklaştırmadaki etkinliğinin değerlendirilmesi Kardiyak koruma çalışması Normal kalp işlevlerine sahip ve kardiyak aşırı demir yükü bulunmayan -talasemi hastalarında, deferasiroksun myokardiyal siderozu önlemedeki etkinliğinin değerlendirilmesi (20 ms ve üzerinde T2* değerlerinin sağlanması) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Önemli ikincil hedefler Aşağıdaki parametrelerde meydana gelen değişikliklerin değerlendirilmesi: 24 hafta sonrasında kardiyak demir yükü İki alt popülasyonda ayrı ayrı ve MRI T2* ile ölçülen kardiyak demir yükü (T2* >5 <10 ms and T2* 10 <20 ms) Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) Başlangıçta kardiyak T2* 20 ms olan hastalarda 52 haftanın sonundaki T2* ve kardiyak fonksiyon Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Doz Kardiyak azaltma çalışması Başlangıç dozu Doz artışları 30 mg/kg/gün* 40 mg/kg/gün doza kadar 5 veya 10 mg/kg/gün dozunda artışlar Kardiyak koruma çalışması Aşağıdaki hastalar için çalışma izlem komitesine danışılarak doz 45 mg/kg/gün e çıkarılır: Kardiyak T2* değerinde başlangıca kıyasla %33 ve daha az kötüleşme 6. ayda T2* değerinde başlangıca kıyasla %25 ve daha az iyileşme Başlangıç dozu 20 ya da 30 mg/kg/gün Doz artışları Maksimum 40 mg/kg/gün doza kadar 5 veya 10 mg/kg/gün dozunda basamaklı artışlar *6. protokol değişikliğine göre, ilk 4 hafta için başlangıç dozu 30 mg/kg/gün olarak değiştirilmiştir ve bu dozu takiben 40 mg/kg/gün uygulanacaktır Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

EPIC kardiyak alt çalışması: koruma koluna ilişkin 1 yıllık bulgular Başlangıçtaki demografik hasta özellikleri Kardiyak koruma (n=78) Ortalama yaş ± SD (aralık) 20.2 ± 7.5 Yaş: 10 <16 yıl, n (%) 26 (33.3) Yaş: 16 yıl, n (%) 52 (66.7) Kadın:erkek 43:35 Başlangıçtaki kardiyak T2* ± % CV geometrik ortalaması, ms 32.0 ± 25.6 Çalışmaya katılım öncesindeki yıllık ortalama transfüzyon seansları, ± SD* Çalışmaya katılım öncesindeki yıllık toplam transfüzyon miktarının ortalaması, ml/kg ± SD Başlangıçtaki ortalama karaciğer demir konsantrasyonu (LIC), mg Fe/g dw ± SD 15.2 ± 8.5 133.7 ± 77.4 28.8 ± 10.2 Başlangıçtaki medyan serum ferritin değeri, ng/ml (aralık) 4367 (1627 10528) *Transfüzyon sayısına ilişkin bilgiler yalnızca çalışmaya katılım öncesindeki bir yıl için mevcuttur Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Koruma kolunda serum ferritin ve LIC değeri Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca göre anlamlı düzeyde azalmıştır (sırasıyla 7.2 ± 10.5 mg Fe/g dw ve 1048 ng/ml) (p<0.001) Ortalama LIC Medyan serum ferritin Ortalama LIC (mg Fe/g dw) 30 25 20 15 10 5 0 28.8 21.6 Ortalama serum ferritini (ng/ml) 5000 4000 3000 2000 1000 0 4367 3145 Başlangıç 12 Başlangıç 12 Süre (ay) Süre (ay) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Kardiyak T2* geometrik ortalaması (ms) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Kardiyak demir birikiminin Başlangıç 12 Süre (ay) önlenmesi Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün): 27.6 ± 6.0 Miyokardiyal T2* değişimi 32 32.5 Kardiyak T2*: değerler %95 CI geometrik ortalamayı yansıtmaktadır Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54 Ortalama LVEF ± SD (%) 76 74 72 70 68 66 64 62 60 58 56 67.7 LVEF değişimi Ortalama değişim = %1.8 p<0.001 Başlangıç 12 Süre (ay) 69.6 Tüm hastalar (n = 75)

EPIC kardiyak alt çalışması: azaltma koluna ait 2 yıllık bulgular 1 yıllık uzatma evresine 101 hasta alınmıştır. Başlangıç T2*: >5 <10 ms 39 hasta (%38.6) 10 <20 ms 62 hasta (%61.4) Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri Hastalar (n=101) Ortalama yaş ± SD, yıl 20.6 ± 7.3 Erkek:Kadın, n 48:53 Hepatit B ve/veya C öyküsü, n (%) 28 (27.7) Splenektomi öyküsü, n (%) 50 (49.5) Önceki demir şelasyon tedavileri, n (%) Tek başına deferoksamin (DFO) tedavisi DFO + deferipron 68 (67.3) 33 (32.7) Başlangıçtaki kardiyak T2* geometrik ortalaması ± CV%, ms 11.2 ± 40.8 Başlangıçtaki ortalama LIC ± SD, mg Fe/g dw 28.3 ± 10.2 Başlangıçtaki medyan serum ferritini (aralık), ng/ml 5350 (1643 16944) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Kardiyak azaltma kolunda serum ferritin ve LIC değeri Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca kıyasla anlamlı düzeyde azalmıştır (sırasıyla 10.7 ± 12.7 mg Fe/g dw and 2358 ng/ml) (p<0.001) Ortalama LIC (mg Fe/g dw Ortalama LIC >5 <10 ms 10 <20 ms Tüm hastalar 45 40 35 30 28.4 28.2 23.1** 25 28.1 21.2* 21.3* 20 19.9* 17.7* 15 15.8* 10 5 0 Başlangıca göre p 0.001; Başlangıca göre p 0.01 Başlangıç 12 24 Süre (ay) Medyan serum ferritini >5 <10 ms 10 <20 ms Tüm hastalar 8000 Medyan serum ferritini (ng/ml) 7000 6000 5000 4000 3000 2000 7185 5350 4893 Başlangıca göre p 0.001 Başlangıç 6 12 18 24 Süre (ay) 3420* 2626* 2490* Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

EPIC: Kalpten demiri uzaklastirmak icin 30 40 mg/kg/gun deferasirox dozlari gerekir. 24. ayda miyokardiyal T2* başlangıca kıyasla belirgin olarak iyileşme göstermiştir (T2* >5 <10 ve 10 <20 ms) (p<0.001) Tüm hastalar (n=101) >5 <10 ms (n=39) 10 <20 ms (n=62) Geometrik ortalama T2* (ms) 25 20 15 10 5 Ortalama gerçek deferasiroks dozu (mg/kg/gün): 33.1 ± 3.7 (ana çalışma); 36.1 ± 7.7 (uzatma çalışması) 17.5* 14.6 13.0* 11.2 8.1* 7.3 20.4* 15.7* 9.5* Kategorilere göre dozlar: >5 <10 ms: 32.6 (ana çalışma) 37.5 (uzatma çalışması) 10 <20 ms: 33.5 (ana çalışma) 35.3 (uzatma çalışması) *Başlangıca göre P<0.001 0 Başlangıç 12 24 Süre (ay) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

EPIC: T2* değerlerine göre ortalama DFX dozu Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

T2* düzeyinin normale döndüğü hastaların oranı Myocardial Temel Ana çalışmanın T2* at Başındaki başlangıcındaki core baseline myokardiyal T2* miyokardiyal T2* 2 yıllık Myocardial uzatma çalışmasının T2* at end sonundaki miyokardiyal T2* of 2 year extension >5 < 10 ms 10 < 20 ms > 20 ms (normal) 63.2% %63.2 (N=60) 36.8% %36.8 (N=35) 35.8% %35.8 (N=34) 38.9% %38.9 (N=37) %25.3 25.3% (N=24) Analizler 18. ve 24. haftada yapılan T2* ölçümlerine göre gerçekleştirilmiştir (LOCF) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) LVEF çalışma boyunca stabil kalmıştır Ortalama LVEF (%) 75 70 65 60 Tüm hastalar (n=101) >5 <10 ms (n=39) 10 <20 ms (n=62) Ortalama gerçek deferasiroks dozu (mg/kg/day): 33.1 ± 3.7 (ana çalışma); 36.1 ± 7.7 (uzatma çalışması) 67.5 66.1 68.4 68.1 67.1 65.5 68.1 67.5 66.4 55 *Başlangıca göre p=anlamlı değil Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54 Başlangıç 12 24 Süre (ay)

Güvenlilik 2 yıllık deferasiroks tedavisini 86 hasta (%85.1) tamamlamıştır Ölen hasta olmamıştır İlaç ile ilişkili advers olaylar azalmıştır (AE, %5) AE, n (%) Ana çalışma Uzatma çalışması Serum kreatinininde artış (SCr) 22 (21.8) 19 (18.8) 2 ardışık vizitte, SCr değerinde başlangıcın %33 üzerinde ve normalin üst sınırının ötesinde artış 3 (3.0) 1 (1.0) Döküntü 15 (14.9) 0 Alanin aminotransferaz artışı (ALT) 6 (5.9) 4 (4.0) 2 ardışık vizitte, üst normal sınırın 10 katından daha fazla ALT artışı 2 (2.0) 2 (2.0) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Bu çalışma şelasyon tedavisi altında kardiyak demir yükündeki değişimi izleyen ilk prospectif çalışmadır. 30-40 mg/kg/g DFX monoterapisi daha önce DFO+/-L1 tedavisi almış hasta grubunda kardiyak demiri ve SF azaltmada etkili olmuştur. Ciddi kardiyak demir birikimi olan hastaların %50 si 3 yılda tedaviye yanıt vererek orta-ciddi kardiyak demir yüküne; orta-ciddi kardiyak demir yüküne sahip hastaların %68 i ise normal sınırlar içine girmişlerdir. Hastaların1/3 ciddi kardiyak demir yüküne sahip olmalarına rağmen- hiç ölüm gözlenmemiştir. 3 yıl boyunca >30mg/kg/g dozda DFX tedavisi kardiyak demir yükünü azalttığı gibi güvenlik profilide olumlu olmuş hiçbir hastada KC ve böbrek fonksiyonlarında kötüleşme gözlenmemiştir.

54 US04 çalışması 18 ay boyunca deferasiroks tedavisi alan β- talasemi hastalarında kardiyak T2* değerinin değerlendirildiği açık çalışma (+ 6 aylık uzatma evresi) Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Çalışma hedefleri Birincil hedef: 18 aylık deferasiroks tedavisinin kardiyak demir üzerindeki etkilerini MRI T2* ölçümleriyle değerlendirmek İkincil hedef: 18 aylık sürede LVEF de meydana gelen değişimi değerlendirmek Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Dahil etme kriterleri Katılma kriteri 10 yaş ve üzeri erkek ve kadın β-talasemi major hastaları Yaşam boyunca en az 100 ünite eritrosit transfüzyonuyla kronik transfüzyon tedavisi (yılda 8 ve daha fazla) MRI da kardiyak demir bulgusu (T2* <20 ms) MRI da normal LVEF ( %56) Serum ferritin düzeyi >1000 ng/ml MRI R2 ile LIC >2 mg Fe/g dw Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Doz uygulaması US04 Başlangıç dozu Doz artışı 30 mg/kg/gün Kardiyak T2* değerinde başlangıca göre meydana gelen iyileşmenin %25 ten az olduğu hastalarda maksimum 40 mg/kg/gün (LIC >3 mg Fe/g dw olan) Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Hasta özellikleri Hasta özellikleri US04 (n=27*) Normal değerler Ortalama yaş, yıl (aralık) 23 (10 44) Kadın:erkek 19:8 Kardiyak T2*, ms 8.6 ± 1.1 (1.8 16.1) >20 LIC, mg Fe/g dw 20.3 ± 3.0 (2.5 62.3) <1.8 LVEF, % 61.4 ± 0.9 (51.9 73.3) >56 Serum ferritini, ng/ml 4417 ± 669 (394 16249) 15 300 Veriler ortalama ± SEM (aralık) olarak sunulmuştur *1 hasta tedaviden önce çalışmayı bırakmıştır Katılan tüm hastalarda DFO kullanım öyküsü vardır 27 hastadan 22 si 18 aylık ana çalışmayı tamamlamıştır 24 aylık toplam analiz dönemini ise 9 hasta tamamlamıştır Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

18. ayda kardiyak T2* ve LIC Ortalama transfüzyon yükü: 0.56 ± 0.19 mg/kg/gün T2* ve LIC 6 ayda hızlıca iyileşmiştir ve sonrasında da stabil kalmıştır; 6. ve 12. aylar arasında anlamlı fark bulunmaktadır Çalışmayı tamamlayan 22 hastada LIC ve T2* değerlerindeki iyileşme sırasıyla %16 (p=0.06) ve %14 tür (p=0.07) LVEF normal değer aralığında stabil kalmıştır Kardiyak T2* (ms) 11 10 9 Kardiyak T2* LIC 24 23 22 21 20 19 18 17 LIC (mg Fe/g dw) 18. aydaki ortalama doz: 33.3 mg/kg/gün 8 N=22 16 15 Başlangıç 5 12 18 Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43. Süre (ay)

Yanıt veren ve yanıt vermeyen hastalarda T2* ve LIC Yanıt verenler (n=13) Yanıt vermeyenler (n=14) Süre (ay) Süre (ay) Çalışmayı tamamlamayan 5 hasta yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılmıştır Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Güvenlilik: İlaçla ilişkili advers olaylar Bulantı Diyare Döküntü Karın ağrısı Kan kreatinininde artış Alanin aminotransferazda artış Aspartat aminotransferazda artış Nazofarenjit Ölüm a a Her iki hasta da ölüm sırasında çalışmanın dışındadır Ciddi advers olaylar: karın ağrısı (n=4; %14.8; ateş (n=4; %14.8); kusma (n=3; %11.1); dehidratasyon (n=2; %7.4); hipotansiyon (n=2; %7.4) ve ölüm (n=2; %7.4); yalnızca 2 olay ilaca bağlanmıştır (1 karın ağrısı, 1 kusma) Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

KOMBİNE TEDAVİ (DFP + DFO) AMAÇ; Şelasyona uyumu iyileştirmek Negatif demir dengesini sağlamak Bu yaklaşım; Haftada birkaç günden fazla DFO uygulamasına uyumsuz DFP nun demir yükünü kontrol altına almada yetersiz kaldığı olgular için iyi bir seçenek olabilir DFO ve DFP nun (Wonke et.al. 1998) Beraber güvenle verilebildiği Aditif veya sinerjistik etki gösterdikleri saptanmıştır

Kombine tedavinin potansiyel avantajları * Farklı demir depolarına geçiş, * Transferrine bağlı olmayan demir birikiminin önlenmesi, * Artmış etkinlik, * Düşük toksisite, * Daha iyi uyum, * Yaşam kalitesinde iyileşme,.

Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major; a retrospective analysis Piga A., et al, Haematologica, 2003; 88:489-96. 96. * 129 talasemi majorlu hasta, ortalama 6 yıl y l izlem, * Yeni kalp hastalığı gelişmesi DFP alan 54 olguda 2 (%4) DFX alan 75 olguda 15 (%20) * Ölen hasta sayısı DFP alan olgularda 0, DFX alan olgularda 3, tümüt kalp yetmezliğinden inden.

Bu çalışmanın amacı Deferipron ile desferrioksamin in : 1. Kardiyak olay insidansı 2. Yaşam süresi açısından karşılaştırmasını yapmaktır. Çalışma İtalya daki 7 talasemi merkezinde yapılmıştır.

* Deferiprone Desferal KC demirini düşürmede daha etkili. kardiyak demiri, Westwood M et al, Haematologica,88(05):May,2003 * Desferal+Deferiprone ; sinerjik etkili, DFP daha küçük üçük k molekül l ağ, a, ve lipofilik.

Deferiprone; 75 mg/kg/4 gün Desferal ; 50 mg/kg/ 3 gün > Deferiprone 75 mg/kg/gün

Monoterapyi ve kombine tedavinin LPI`ya etkisi 14 12 DFO 40 mg/kg/day 14 12 Deferiprone 75 mg/kg/day 14 12 Deferiprone 75 mg/kg/day DFO 40 mg/kg/day DFO 40 mg/kg/day 10 10 10 LPI (μm) 8 6 LPI (μm) 8 6 LPI (μm) 8 6 4 4 4 2 2 2 0 8 12 16 20 24 28 32 0 8 12 16 20 24 28 32 0 8 12 16 20 24 28 32 Time (hours) Time (hours) Time (hours) DFO = deferoxamine. Reproduced from Cabantchik ZI, et al. Best Pract Res Clin Hematol. 2005;18:277-87.

Kombine kullanım önerileri DFP 75mg/kg/gün + DFX 40-50 mg/kg 2/7 güng kullanımı,, DFX 40-50 mg/kg 5/7 gün g n kullanıma eşite Mourad & Hoffbrand, Br J Haematol 121(1):187-9, 2003. DFP 60 mg/kg/gün n 6/7 gün g + DFX 40-50 mg/kg 4-6/7 güng etkin bir şelasyon sağlar. Alymara V et al, The Hematology Journal 5:475-9, 2004 Haftada 7 gün g n deferipron (80-120 mg/kg(gün, 3 dozda), 3 gece deferoksamin (40-60mg/kg/g 60mg/kg/gün) ile negatif demir dengesinin sağlanması, kalp ve diğer organlardan demirin atılmasında hızlı, etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Uluslararası oral şelatörler komitesi (ICOC)

Kombinasyon tedavisi Kalp yetmezliğini geri çevirebilir (C düzeyinde kanıt) Kalp demirini uzaklaştırabilir (B düzeyinde kanıt) LVEF yi arttırabilir (B düzeyinde kanıt) Kardiyomiyopatinin ilerlemesini kontrol etmede etkili olabilir (preliminer bulgu). Sürviye etkisi olabilir (B düzeyinde bulgu).

Kombınasyon tedeavısı Exjade Desferal kombınasyonu da etkılı gorulmektedır.

4 ayrı şelasyon rejiminin 3 yıllık etkinlik sonuçları -thalassemia major de 4 ayrı şelasyon rejiminin etkinliği: 3 yıllık analiz V Perifanis, E Vlachaki, S Kotsiopoulou et al Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018

4 ayrı şelasyon 3-year analysis rejiminin of 3 yıllık 4 chelation etkinlik regimens sonuçları(poster) Amaç ve Metod Amaç: -thalassemia major de uzun dönem şelasyon tedavisini MRI ve ferritin ile değerlindermek Retrospektif analiz 61 hasta DFO 30 50 mg/kg haftada 5 gün(n=10) Deferiprone 75 mg/kg/gün(n=10) DFO 30 50 mg/kg/gün, 2 3 gün/hafta ve deferipron 75 mg/kg/gün (n=26) Deferasirox 30 mg/kg/gün(n=15) Kardiak ve KC T2*, serum ferritin ve LIC başlangıç ve 3. yılda MRI, magnetic resonance imaging; DFO, deferoxamine Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018

4 ayrı şelasyon 3-year analysis rejiminin of 3 yıllık 4 chelation etkinlik regimens sonuçları(poster) Sonuçlar: Serum ferritin and KC demiri Serum ferritin (ng/ml) Kalp T2* (ms) LIC (MRI) (μmol/g dw) Tedavi BL 3 yıl BL 3 yıl BL 3 yıl DFO (n=10) 1118 1060 9.3 10.9 189 146 Deferipron(n=10) 1138 1119 6.3 9.0 222 192 DFO + deferipron (n=26) 1164 1073 11.8 10.8 176.9 144.8 Deferasirox (n=15) 1465 953.2* 5.1 8.3** 212.6 118.6*** *P<0.05; **P<0.001; ***P<0.0001 Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018

Sonuçlar: kardiak T2* başlangıç 3 yıl P<0.05 kardiak T2* (ms) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 DFO Deferiprone DFO + deferiprone Deferasirox 9 hastalık başlangıç T2* <20 ms olan subgrup DFO + deferipron 3 yılda belirgin iyileşme göstermiştir. (9.4 vs 17.5 ms; P=0.04) Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018

Çalışma 2402/ESCALATOR Aşırı demir yükü olan β-talasemi hastalarındaki etkinlik Ortadoğulu 233 β-talasemi major hastası ile yapılan prospektif bir çalışma Başlangıçtaki yüksek karaciğer demir yükü (hastaların %90.1 inde LIC 7 mg Fe/g dw) Hastaların %59 unda uzatma evresinde doz artırımı uygulanmıştır Hastaların %48 inde doz 30 mg/kg/güne ve üzerine çıkarılmıştır Hastaların %0.2 sinde hedef serum ferritin düzeyine ulaşıldığından doz azaltılmıştır (serum ferritin düzeyi <500 µg/l X 2 vizit) İlaç ile ilişkili advers olaylar ana evreye kıyasla uzatma evresinde daha azdır (%24 e karşı %44) Ortalama LIC (mg Fe/g dw) 25 20 15 10 5 0 8.8 mg/fe/g dw (p <0.0001) Başlangıç 1. yıl Çalışma sonu Medyan serum ferritin (μg/l) 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 1140 μg/l (p <0.0001) Başlangıç 1. yıl Çalışma sonu Taher A, et al. EHA 2009:[abstract 0209].

ESCALATOR (2402): 18 aylık verileri Aşırı demir yükü olan 19 hasta daha önce DFO ve/veya deferipron ile başarısız bir şelasyon tedavisi görmüştür 2 T2* alt grubuna ayrılmıştır: <10 ms (n=6) 10 20 ms (n=7) >20 ms (n=6) Ortalama deferasiroks dozu: Başlangıç: 25.9 ± 2.3 mg/kg/gün 6 ay: 32.0 ± 4.4 mg/kg/gün 18 ay: 37.7 ± 5.5 mg/kg/gün Mean Ort. kardiyak cardiac T2* (ms) <10 ms (n=6) 10 20 ms (n=7) >20 ms (n=6) All Tüm patients hastalar (n=19) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 30.8 17.2 14.9 6.3 *p 0.05; **p 0.01 37.2* Baseline başlangıç 6 Başlangıç Time Süre (months) (ay) Deferasiroks tedavisi 18 ay sonunda kardiyak T2* değerini anlamlı düzeyde iyileştirmiştir (17.2 ± 10.8-21.5 ± 12.8 ms (+%25.0; p=0.02) 18 35.2 20.8** 21.5* 21.4* 19.2 6.2 7.8* Pathare A et al. Ann Hematol 2009;89:405 409

Çalışma 107 109 & 2402 Deferasiroks >30 mg/kg/gün: hasta özellikleri Değişken >30 mg/kg/gün (n=264) Ortalama yaş ± SD, yıl 19.0 ± 8.4 Ortalama (aralık) 17.7 (5 53) Yaş, n (%) <16 113 (42.8) 16 151 (57.2) Erkek:kadın 129:135 Irk, n (%) Beyaz 138 (52.3) Siyah 28 (10.6) Doğulu 56 (21.2) Diğer 42 (15.9) Altta yatan anemi, n (%) β-talasemi 225 (85.2) MDS DBA/nadir anemiler 7 (2.7) OHH 32 (12.1) Ortalama serum ferritin düzeyi (aralık), ng/ml Deferasiroks tedavisinin başlangıcı 3937 (342 25008) Doz artışı öncesi 3880 (876 15747) Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Deferasiroks dozu Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün) Hasta sayısı, n (%) <32.5 33 (12.5) 32.5 <37.5 98 (37.1) 37.5 <42.5 130 (49.2) 42.5 3 (1.1) Transfüzyonel demir alımının genel ortalaması: 0.34 mg/kg/gün Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Serum ferritin düzeyi Serum ferritin düzeyindeki rölatif değişiklik (%) (μg/l) 100 50 0 50 100 Transfüzyona bağımlı anemisi olan hastalar 9 6 3 Başlangıç 3 6 9 12 15 18 Süre (ay) Doz artırımı > 30 mg/kg/gün Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Alt gruplarda serum ferritin değerindeki rölatif ve mutlak medyan değişim Popülasyon n* Doz artırımı öncesinde serum ferritini (aralık), ng/ml Doz artırımı öncesinden itibaren rölatif değişim, % Doz artırımı öncesinden itibaren mutlak değişim, ng/ml [%95 CI] p değeri* * Tüm hastalar 261 3880 (876 15747) 12.8 440 [ 618, 286] <0.0001 β- talasemi 222 3794 (876 15747) 14.2 487 [ 624, 286] <0.0001 OHH 32 4516 (1355 11288) 5.8 193 [ 724, 259] ns DBA/nadir anemiler 7 3469 (1141 12290) 27.9 923 [ 1610, 579] Erişkinler 150 3930 (1141 15747) 11.6 368 [ 568, 160] 0.001 Pediyatrik hastalar 111 3843 (876 8511) 15.2 617 [ 839, 289] <0.0001 *Doz artırımı öncesi ve sonrasındaki serum ferritin değeri belli olan hastalar **Eşleştirilmiş Wilcoxon testine göre P değeri, artış öncesine göre mutlak serum ferritin artışı Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Serum kreatinin düzeyi Serum kıreatinin düzeyi (µmol/l) 120 100 80 60 40 20 0 Doz artırımı > 30 mg/kg/gün 9 6 3 Başlangıç 3 6 9 12 15 18 Süre (ay) Serum kreatinin düzeyi doz artışından sonra değişiklik göstermemiştir Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Advers olaylar Araştırmacılarca ilaçla ilişkili olduğu kabul edilen en yaygın advers olaylar (30 mg/kg/gün üzerinde doz artırımında birden fazla hastada gözlenen) Advers olay Sıklık, n (%) Doz artırımı öncesi Doz artırımı sonrası Medyan maruziyet (hafta) 115.4 36.1 Kusma 17 (7.6) 6 (2.7) Karın ağrısı 15 (6.7) 3 (1.3) Üst karın ağrısı 3 (1.3) 3 (1.3) Bulantı 24 (10.7) 3 (1.3) Döküntü 19 (8.5) 2 (0.9) Diyare 12 (5.4) 2 (0.9) Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Yogun kombine selasyon tedavisi kardiyak ve endokrin komplikasyonlari geri dondurebilir. Glucose metabolism status DFO monotherapy n (%) After combined n (%) Insulin-treated diabetes 6 (12) 6 Non-insulin-dependent diabetes 14 (28) 5 (10) Impaired glucose tolerance 16 (32) 6 (12) Impaired fasting glucose 3 (6) 0 (0) Normal 11 (22) 33 (66) Selasyon endokrin komplikasyonlari azaltabilir mi? AUC Glucose 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 Before combination therapy After combination therapy 0 NIDDM n = 14 IGT & IFG n = 19 Normal n = 11 All pts n = 44 Farmaki K, et al. Br J Haematol. 2010;148:466-75.

ISTANBUL UNIVERSITESI ISTANBUL TIP FAKULTESI TALASEMI MERKEZINDE IZLENEN TALASEMI MAJOR LU BIR HASTA Doğum tarihi: 3.3.1979 Cinsiyet: Kiz Sikayeti: Kansizlik: 40 gunluk (6.5 g /dl, Hct: % 20) Tani: Talasemi major (mutasyon: Cd 5/IVS II-I) Transfuzyon: Uc haftada bir transfuzyon aliyor Selasyon: 5 yasindan beri oldukça düzenli desferal kullanmis Hasta universiteye gidiyor, desferale uyumu orta duzeyde Boy: 160 cm, Kilo: 50.6 kgta: 106/76 mmhg Nabız: 89/dk Diabet, osteoporoz, adet duzensizligi var.

F E R R I T I N 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Desferal: 30-50 mg/kg Haftada 3-4 kez 1.5-2.5 g/g 1999 Hepatit C 1996 splenektomi 1987 1990 2001 2002 2003 Yıl Endokrinopati

5000 ICL-670 107 (DEFERASIROX: EXJADE) F E R R I T I N 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 30 mg/kg/g 40 mg/g 30mg 20 mg.kg/g /kg/g 1702 ng/d 500 0 Mart Nisan Mayis Haziran Temmuz Agustos Eylul Ekim Kasim Aralik Ocak Subat Mart Nisan Mayis Haziran Mart 2003-Haziran 2004 Core calismasi Makulopapuler dokuntu, bulanti, halsizlik; serum kreatininde % 33 artis (2 kez)

F E R R I T I N 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 20 mg/g Haziran- Ocak Haz.04 Mar.05 Haziran 2004-Mart 2008 Uzatma calismasi ICL-670 107E (DEFERASIROX: EXJADE) Ilac kesiliyor Ocak-Mayis 15 mg.kg/g Mayis-Aralik Nis.06 Oca.07 Subat2007 Mar.07 Nis.07 May.07 Haz.07 Tem.07 Agu2007 Goz, kulak,ekg normal Eyl.07 Eki.07 Kas.07 Ara.07 Oca.08 Mar.08 20 mg/kg/g 904 ng/dl

K A R A C I G E R L I C 25 20 15 10 5 0 Karaciger demir yuku (Mart 2003-Kasim 2010) 30 mg/kg/g Biyopsi 17 mg/fe/g dry tissue 40 mg/g 30mg 20 mg.kg/g /kg/g Biyopsi 7.0 mg/fe/g dry tissue MRI: 2.3 mg/fe/g dry tissue MRI: 0.8 mg/g dry tıssue Mar.03 Haz.04 Subat.2008 Subat 2009 Haz.09 Kasim2010 ALT NORMAL SINIRLARDA

Hastanin calisma sonrasi takibi 5000 4500 4000 20mg/g 30 mg/kg/g 10mg/ kg 20 mg 30 mg/kg/g F E R R I T I N 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Eyl.08 Kas.08 Ara.08 Oca.09 Sub09 Mar.09 Nis.09 May.09 Kas.09 Ara.09 Oca.10 Mar.10 Haz.10 Eyl.10 Kas.10 Nis.10 Goz, kulak,ekg normal, idrarda protein/kreatinin normal Subat2009:Hipofiz MRI`inda demir birikimi var 115.8 ng/dl Karin agrisi Ilac kesildi

35 30 25 20 15 10 5 0 T2* ms 2009 2010 KARDIAK DEMIR YUKU 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 EF % 2009 2010 Haziran 2009-Kasim 2010 Ilacsiz adet gorme

Demie selasyonu Ferritin dusse de vucut demir yuku gozonune alinmalidir. Deferasırox: Karaciger demir yukunu azaltmada-ortadan kaldirmada etkilidir. Kalp demir yukunu azaltmada ortadan kaldirmada etkilidir. Endokrin problemleri azaltmada etkilidir. Doz 30-40 mg olmalidir Yan etkiler olur veya ferritin cok duserse ilaci kesmektense doz dusurulmelidir.

DESTEK TEDAVILERI Splenektomi 1996 Asilama, Penisilin Hepatit C enfeksiyonu 1999 Interferon, Ribavirin (2002) Amenore 2000 Primolut N, Climen Mylaron Hiperglisemi 2002 Novonorm (Repaglinid) Glukofaj 850 mg 2x1 Hipotiroidi Euthyrox 25 mg 1x1 Minadex surup Zinco surup Folbiol