Olgu- SY, 53 yaşında erkek Kardiyomyopati, hepatosplenomegali Serum ve idrarda serbest lambda hafif zincir pozitif Klinik tanı amiloidoz Kolon biyopsisinde amiloid pozitif, Kemik iliği ve böbrek biyopsisinde amiloid saptanmamış (2 ayrı merkezde). Sistemik amiloidoz? Primer amiloidoz
İngilterede ulusal amiloid merkezinde AL amiloidoz olarak tanımlanmış.
Primer Amiloidoz
Tülay Tecimer
Plazma Hücreli Neoplaziler Anlamı belirlenemeyen monoklonal gamopati(mgus) Plazma hücreli miyelom Plazmasitom İmmünglobülin depo hastalıkları Primer amiloidoz Sistemik hafif ve ağır zincir depo hastalıkları Sklerotik miyelom (POEMS sendromu)
İmmünglobülin depo hastalıkları Primer amiloidoz Sistemik hafif ve ağır zincir depo hastalıkları Büyük tümör kitleleri ortaya çıkmadan dokularda immünglobülin moleküllerinin depolanması görülür. Bu hastalarda tanı anında tipik olarak aşikar miyelom ya da lenfoplazmasitik lenfoma yoktur.
Primer amiloidoz -Anormal hafif zincir ya da fragmanının sekresyonuna bağlı, -farklı organlarda, -hücre dışı alanda, -AL tipi amiloid birikimi
Primer amiloidoz Plazma hücreli neoplazmlar (sıklıkla MGUS) ya da nadir olarak lenfoplazmasitik neoplazmlara bağlı, Sistemik amiloidozun en sık nedeni, İnsidansı Hodgkin lenfoma ya da kronik miyeloid lösemiye benzer (5-12/milyon/yıl) Hematol Oncol Clin North Am 13:1211-20,1999
Primer amiloidoz Ortalama yaş 64 (olguların %95 i 40 yaş üstü) %65-70 erkek Olguların yaklaşık %20 sinde multip miyelom Subkütan yağ doku, böbrekler, kalp, karaciğer, gastrointestinal sistem, periferik sinirler, kemik iliğinde amiloid birikimi görülür.
Primer amiloidoz Bulgular sıklıkla belli belirsiz olup tanı zor konur. En sık ve erken bulgular nefrotik sendrom düzeyinde proteinüri (+/- böbrek fonksiyon bozukluğu)(olguların %28 i), purpura (%15), periferal nöropati (%17) karpal tünel send.(%21) Diğer sık görülen bulgular, hepatomegali (%25-30), konjestif kalp yetmezliği (%17). In WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon IARC press: 2008
Primer amiloidoz-lab. Serum ve/veya idrar immün fiksasyonu ile primer amiloidozlu hastaların %90 ında, serum serbest hafif zincir ölçümünün ilave edilmesi ile %99 unda M proteini saptanır. kardiak magnetik rezonans, serolojik kardiak biyomarkerlar pro- BNP(brain natriüretik peptit)
Primer amiloidoz-kimyasal özelliği Tüm Hafif zincir ya da fragmentinin değişken (V) NH2 ucu amiloidojeniktir. Kongo kırmızısı ile polarize ışıkta çift kırınım saptanır. Olguların %70 inde hafif zincir lambdadır.
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 8. ed. Saunders Co 2010
AMİLOİDOZ-SINIFLANDIRMA Clinicopathologic Category Associated Diseases Major Fibril Protein Chemically Related Precursor Protein SYSTEMIC (GENERALIZED) AMYLOIDOSIS Immunocyte dyscrasias with amyloidosis (primary amyloidosis) Multiple myeloma and othermonoclonal plasma cell proliferations AL Immunoglobulin light chains, chiefly type Reactive systemic amyloidosis (secondary amyloidosis) Chronic inflammatory conditions AA SAA Hemodialysis-associated amyloidosis Chronic renal failure Aβ2m β2-microglobulin HEREDITARY AMYLOIDOSIS Familial Mediterranean fever AA SAA Familial amyloidotic neuropathies(several types) ATTR Transthyretin SYSTEMIC SENILE AMYLOIDOSIS ATTR Transthyretin LOCALIZED AMYLOIDOSIS Senile cerebral Alzheimer disease Ab APP Endocrine Medullary carcinoma of thyroid A Cal Calcitonin Type 2 diabetes AIAPP Islet amyloid peptide Islets of Langerhans Isolated atrial amyloidosis AANF Atrial natriuretic factor
Primer amiloidoz-tanı Amiloid ile ilişkili sistemik sendromlar Kongo kırmızısı ile pozitif amiloid boyanması Amiloid in hafif zincir ile ilişkili olduğunun belirlenmesi Monoklonal plazma hücre proliferasyonunun belirlenmesi Mayo klinik ve uluslararası miyelom çalışma grubunun geliştirdiği bu 4 kriter tanı için gerekli.
Primer amiloidoz-tanı Amiloid birikimi En sık abdominal yağ dokusu ve/veya kemik iliği Etkilenen organa ait doku örneği Plazma hücre diskrezisi Kemik iliğinde plazma hücrelerinde lambda ya da kappa hakimiyeti gösteren plazma hücreleri ya da serum veya idrarda monoklonal hafif zincir İmmünfiksasyon elektroforezi serum ve idrarda yapılmalı, çünki monoklonal hafif zincir, sıklıkla, protein elektroforezinde yakalanamayacak kadar düşüktür.
Primer amiloidoz-tanı Serum serbest hafif zincir (FLC) assay, nephelometric immünoassay, serum serbest hafif zincir açısından hassasiyeti immünfiksasyon elektroforezine göre 10 kat tan fazladır. FLC assay sadece tanı için değil hastalığın seyri ve tedaviye cevabını değerlendirmede kullanılır. Normal serum kappa hafif zincir 3.3-19.4mg/L ve lambda hafif zincir 5.7-26.3mg/L k/λ:0.26-1.65 k/λ <0.26 klonal lambda hafif zincir üreten neoplazi k/λ >1.65 klonal kappa hafif zincir üreten neoplazi
Primer amiloidoz-tanı Serumda monoklonal hafif zincir belirlense de kemik iliği biyopsisi plazma hücre yükünü saptamak ve altta yatan nedeni belirlemek için gereklidir. 70 yaş üzeri bireylerin %5-10 unda, serum immünfiksasyon da monoklonal bant (MGUS) tesadüfen yakalanır. Klinik tablo primer amiloidoz için atipik ise amiloidozun familyal ve senil formlarını ekarte etmek, amiloidojenik proteini belirlemek için immünhistokimya, immünfloresan, immüngold elektronmikroskopi ve familyal amiloidoz için genetik testler kullanılır.
Primer amiloidoz-tanı Amiloid fibrilleri için immünhistokimya (IHK); Amiloid AL -Kappa/lambda primer amiloidoz AL fibrilleri olguların %38 inde İHK ile belirlenir. Amiloid AA- sekonder amiloidoz Transtretin (ATTR) familyal Apolipoprotein A1 (Aapo A1) - familyal Lizozim (Alys) - familyal Fibrinojen (Afib) familyal wild tip transtretin (ATTR) -senil amiloidoz IHK- olguların %92 sinde amiloid fibril tipini belirliyor. Schönland SO, Hegenbart U, Bochtler T, at. al.. Blood 119:488;2012.
Primer amiloidoz-tanı Hafif zincir için immünfloresan boyalar **En spesifik inceleme - lazer mikrodiseksiyon eşliğinde kitle spektrometri esasına dayalı proteomik analiz (referans merkezlerinde) Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009;114(24):4957-4959.
Primer amiloidoz-morfoloji Kemik iliği; normal morfoloji ile yaygın amiloid depolanması, miyelom, nadiren lenfoplazmasitik lenfoma arasında değişebilir.
Primer amiloidoz-morfoloji Organlar; Amiloid birikimi farklı organlarda gözlenebilir.
Primer amiloidoz En sık belirlenen genetik anormallik trizomi 18 (FISH), Diğer kromozomların trizomisi t(11;14)(q13;q32) del(13q14) 1q21
Primer amiloidoz-ayırıcı tanı AL dışı amiloid birikimi Amiloid P pozitif Amiloid fibrilleri için immünhistokimya; Hafif zincir için immünfloresan boyalar Familyal amiloidoz için genetik inceleme Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları(randall hastalığı)
Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları(randall hastalığı) Plazma hücreli neoplazmlar ya da nadir olarak lenfoplazmasitik neoplazmlara bağlıdır. Anormal hafif zincir, nadir olarak ağır zincir ya da her ikisi farklı organlarda birikir ve yetmezliğine neden olur.
Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları(randall hastalığı) Birikim homojen eozinofilik morfolojidedir. Primer amiloidozun aksine amiloid beta-plated tabakalanma oluşmaz ve Kongo kırmızısı ile polarize ışıkta çift kırınım saptanmaz. Hastalık sıklıkla böbrek biyopsisinin floresan anti hafif zincir antikorlarla ve elektronmikroskopik incelenmesi ile saptanır.
Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları Ortalama yaş 56 (33-79) Multipl miyelom (olguların %65) ya da MGUS K/E yaklaşık 1/1 Sıklıkla KC (%19), kalp (%21), sinirler (%8), damarlar, bazen eklemler tutulur. Hafif zincir birikimlerinin %80 i kappa dır.
Amiloidoz Dokuda görülerek tanımlanması gereken bir antitedir. Sadece klinik ve laboratuvar bulgularla tanı konulmaya çalışılırsa hata yapılabilir. Herediter amiloidozlu hastaların %3-10 unda monoklonal gamopati vardır. Monoklonal gamopatili primer amiloidoz açısından atipik olgularda amiloid fibril tipi yönünden inceleme yapılmalıdır. Klinik sendromlar, laboratuvar ve genetik testler ile amiloid birikimlerinde amiloid prekürsör proteinlerin belirlenmesi birlikte değerlendirilmelidir.
KATILIMINIZ VE KATKILARINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM