2013: 3 1. Dr. Güner Hayri Özsan. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta:

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 1 Dr. Güner Hayri Özsan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta: hayri.ozsan@deu.edu.tr Anahtar Sözcükler AL amiloidoz, POEMS, Hafif zincir depo hastalığı, Plazmositom MİYELOM DIŞI PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI ÖZET Plazma hücre hastalıkları plazma hücre klonunun kontrolsüz çoğalması ile karakterize hastalık grubunu oluşturur. Bu bölümde malign plazma hücre klonunun az olmasına karşın kötü bir klinik gidiş özelliği gösteren hafif zincir amiloidoz (AL amiloidoz), osteosklerotik lezyonların ve endokrinopatinin eşlik ettiği POEMS (Polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati ve deri değişiklikleri) sendromu, böbrek tutulumunun ön planda olduğu hafif zincir depo hastalığı ve multipl miyelomdan kliniği ve tedavi yaklaşımları farklılıklar gösteren soliter kemik plazmositomu ve ekstramedüller plazmositom konuları ele alınacak ve güncel tedavi önerilerine değinilecektir. GİRİŞ Plazma hücre hastalıkları; Multipl Miyelom (MM), plazmositom, plazma hücreli lösemi ve Waldenström makroglobulinemisi gibi malign hastalıkları, hafif zincir amiloidoz (AL), hafif zincir depo hastalıkları (HZDH) ve POEMS (Polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati ve deri değişiklikleri) sendromu gibi düşük tümör yüklü hastalıkları ve MGUS (Önemi ortaya konamamış monoklonal gammopati) ve smoldering myeloma (Asemptomatik multipl miyelom) gibi premalign tabloları içerir. B hücresi/plazma hücresinin bir klonunun kontrolsüz çoğalması plazma hücre hastalıklarına (diskrazilerine) yol açar. Bu grup hastalıklar oldukça geniş spektrumlu biyoloji ve hastalık prezantasyonuna sahip olmakla birlikte en önemli ortak özellikleri M protein olarak adlandırdığımız monoklonal protein (immunglobulin veya komponenti) salgılamalarıdır. Uluslar arası miyelom çalışma grubu monoklonal gammopatilerin sınıflandırılmasında kolaylık 180

2 MİYELOM DIŞI PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI 181 sağlanmasına yönelik üniform kriterler oluşturmuş ve ilerleyen süreç içinde küçük ekleme ve düzenlemeler yapılmıştır (1,2). Sistemik AL amiloidoz Sistemik amiloidozlar proteinlerin hatalı katlanmaları ve doku organlarda birikmeleri sonucunda ilerleyici organ hasarı ile karakterize kompleks hastalıklardır. Bu hastalıkların önemli bir kısmında çözünürlük özelliğine sahip olan protein ve peptitlerde çapraz beta süper ikincil yapı oluşumu ve buna bağlı fibriller agregatların oluşumu sözkonusudur (3). Bu fibriller kongo kırmızısını bağlama özelliğine sahiptir ve polarize ışık altında yeşil yansıma verirler (4). Dokularda biriken bu amiloid proteini doku hasarına neden olur. Günümüzde amiloid birikimine neden olabilecek en azından 28 farklı protein tanımlanmıştır. Bulgular lokalize serebral amiloidozdan sistemik amiloidoza kadar değişen geniş bir spektrum oluşturur (5). Sistemik amiloidozun en sık görülen formu hafif zincir amiloidoz (AL amiloidoz) olup insidens yılda 8.9/ dur (6). İkinci en sık görülen amiloidoz tipi transtiretin (ATTR) tip olup herediter veya senil sistemik olarak karşımıza çıkabilir. Tablo 1 de değişik amiloidoz tipleri ve organ tutulumları özetlenmiştir. AL amiloidozda hastaların yaklaşık %70ʼinde renal tutulum sözkonusu olup nefrotik düzeye ulaşabilen proteinüri görülebilir ve hastaların yaklaşık yarısında böbrek yetmezliği tablosu ortaya çıkabilir. Kardiomiyopati hastaların %60 kadarında saptanır. Kalp duvarında kalınlaşma, EKGʼde hipovoltaj ve perikardial/plevral efüzyon saptanabilir. Kolestatik karaciğer tutulumu hastaların yaklaşık %25ʼinde, periferik nöropati hastaların yaklaşık %20ʼsinde ve otonomik nöropati hastaların %15ʼinde saptanabilir. Makroglossi gibi tipik bulgulardan birini içeren yumuşak doku infiltrasyonları hastaların %15ʼinde gözlenebilirken purpura, periorbital ekimoz gibi kapiller infiltrasyona ait bulgular da hastaların %10ʼunda saptanabilir (5). Hastalar M protein açısından incelendiklerinde hastaların ancak yarısında serum protein elektroforezinde bulgu saptanabilirken hastaların %40 kadarında sadece hafif zincir sekresyonu söz konusudur. Tarama için sadece protein elektroforezinin kullanılması yetersiz olup serum protein elektroforezi ile birlikte serum ve idrar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1. Amiloidoz tipleri ve tutulum yerleri Amiloid tipi Üretim Organ tutulumu yeri Kardiyak Renal KC/GIS PSS YD AL Kemik iliği Reaktif (Serum ami-a) KC SSA/TTR wild KC + +/- +/- ATTR mutant KC + +/- + Fibrinojen KC Apolipoprotein A-I KC/barsak AL: Hafif zincir amiloidoz, SSA: senil sistemik amiloidoz, TTR: Transtiretin ATTR: Transtiretin amiloidoz, KC: Karaciğer, GIS:Gastrointestinal sistem, PSS: Periferik sinir sistemi, YD: Yumuşak doku

3 :3 1 HematoLog immunfiksasyonu ve serumda serbest hafif zincir ölçümlerinin eklenmesi ile M protein saptayabilme oranları%100ʼlere yaklaşır. Serbest hafif zincirlerin plazma yarı ömrünün kısa olması nedeni ile ölçümleri erken yanıt ve takiplerde önemli bir avantaj sağlayabilir. Hafif zincirlerin klirensinin böbreklerde olması nedeni ile özellikle böbrek yetmezliği olanlarda serbest hafif zincir düzeylerinden çok kappa lambda oranlarının takip edilmesi daha pratiktir (5,7-9). Özellikle non diabetik nefrotik sendromu, non-iskemik kardiomiyopatisi olan, görüntülemede bir anomali saptanmaksızın hepatomegali ve alkalen fosfataz yüksekliği olan, periferik ya da otonom nöropati ile gelen ve makroglossisi olan hastalarda AL amiloidozdan şüphelenilmelidir. Benzer bulgularla başvurup amiloidoz şüphesi olan hastalarda amiloid depozizosyununu göstermek üzere doku biyopsisi yapılmalı ve M protein araştırması yapılmalıdır. M protein varlığında multipl miyelom ayırıcı tanısı için kemik iliği biyopsisi yapılmalıdır. Kemik iliği biyopsisi aynı zamanda amiloid birikimini göstermek üzere kongo kırmızısı boyamasına da uygun olup hastaların %60ʼında pozitiflik gösterilebilir (10). Deri altı yağ dokusundan yapılan örnekleme non-invazif bir yöntem olup hastaların %90ʼında amiloid depozisyonu gösterilebilir (11). Eğer deri altı dokusunda negatiflik saptanır ise tükrük bezlerinden yapılacak biyopsi ile hastaların %50ʼsinde amiloid depolanması gösterilebilir. Yine sonuç elde edilemez ise tutulu organlardan biyopsi örneklemesi yapılabilir. Amiloidoz saptanan özellikle ileri yaşlarda olan hastalarda eş zamanlı saptanan M proteinin MGUS birlikteliğine bağlı olabileceği akılda tutulmalı M proteinle birlikte olabilecek AL olmayan daha lokal seyreden diğer amiloid birikimleri mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Kongo kırmızısı boyası amiloid tipini ayırt edemez ve AL amiloid varlığını göstermek için imunhistokimya da yetersiz kalabilir. İmmun/altın işaretleme teknikleri bu konuda yardımcı olabilse de Doğan ve ark geliştirdiği lazer mikrodisseksiyon kütle spektrofotometresi amiloid proteinin tiplemesinde oldukça yardımcı ve spesifik bir testtir (12). Tedavi: AL Amiloidoz her ne kadar tümör yükü düşük bir hastalık olarak tanımlansa da ortalama yaşam 3.8 yıldır ve hastalığın gidişini belirleyen en önemli faktörlerden biri kardiyak tutulumun varlığıdır. Amiloid proteinlerinin birikimi ile organ doku hasarı arasında direkt bir ilişki söz konusudur. Teorik olarak tedavi mevcut amiloid protein birikimini çözünür hale getirerek dokulardan uzaklaştırılmasını sağlamayı ve amiloid protein sentezinin durdurulmasını hedeflemelidir. Amiloid proteinlerin çözünür hale getirilmesi henüz araştırma aşamasında olup AL amiloidozdaki birikimleri çözünür hale getirmeye yönelik aktif bir çalışma yoktur. AL amiloidoz tedavisinde en etkin yöntem neoplastik klondan yeni amiloid proteinlerin sentezlenmesini önlemeye yönelik sitotoksik tedavilerin kullanılmasıdır. Kemoterapi uygulaması sonrası amiloid birikiminde gerileme olabileceği gösterilmiştir(13). Sonuç olarak erken tanı ve tedaviye zamanında başlamak doku organ hasarlarının daha az olmasına ve gerilemesine, kemoterapiye toleransın daha iyi olmasına ve yan ektiklerin az olmasına neden olacaktır. Miyelomda etkinliği gösterilmiş olan melfalan prednizolon kemoterapisinin etkinliği randomize çalışmalarla AL amiloidozda da gösterilmiştir. Buna karşın bu hastalarda hematolojik yanıt gecikmiş olarak elde edilip ortalama yanıt zamanı 7 aydır (14,15). Çoklu ajanlarla yapılan diğer tedavilerin (vinkristin doksorubisin içeren) bu rejime üstünlüğü gösterilememiştir (5).Daha yakın

4 MİYELOM DIŞI PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI 183 zamanlarda prednizolon yerine deksametazon kullanılması(mel Dex) ile daha yüksek hematolojik yanıtların elde edildiği gösterilmiştir (16). Bu tedaviyi alan hastaların uzun süreli izlemlerinde ortanca progresyonsuz sağkalım 3.8 yıl ve ortanca toplam sağkalım5.1 yıl bulunmuştur (17) Miyelomda etkinliği ortaya konan otolog kök hücre nakli amiloidoz hastalarına da uyarlanmış ancak %40ʼlara varan mortalite hayal kırıklığı yaratmıştır(18). Özellikle kardiyak tutulumu olan hastalarda mortalite daha da artabilmektedir. Takip eden süreç içinde transplantasyon sonuçlarında düzelme gözlenmiş ve deneyimli merkezlerde tedavi ilişkili ölümler oldukça azalmıştır (5). Uzun süreli izlemlerde de özellikle hematolojik yanıt elde edilen hastalarda ortalama yaşamın 10 yıl üzerinde olabildiği gösterilmiştir (19). Transplantasyon sonrası daha iyi yaşam kalitesi de bu hastalar için önemli bir avantaj olarak görülebilir (5). Ancak unutulmamalıdır ki hastaların ancak üçte biri ile dörtte biri transplantasyon için uygun bir aday olabilmektedir. Talidomid, bortezomib ve lenalidomid gibi MM tedavisinde önemli yer bulunan ajanlar amiloidoz tedavisinde çalışmalara gerek tek ajan gerekse de kombinasyon tedavileri şeklinde girmiştir. Vaka sayıları çok olmamakla birlikte kombinasyon tedavilerinde yer almaları ile olumlu sonuçlar gözlenmiş ancak nöropati, kardiak toksisite hematolojik toksisite gibi önemli sorunlarla da karşılaşılmıştır. Yeni ilaçlarla yapılan çalışmalarda oldukça iyi sonuçlar Bortezomib + Dexamethason bazlı protokollerle alınmıştır. Çoklu tedavi almış hastalarda pomalidomid gibi yeni bir ajanla ümit verebilecek öncül sonuçlar elde edilmiştir (4,5,20). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ POEMS Sendromu Altta yatan plazma hücre hastalığına bağlı paraneoplastik bir tablodur. Hastalığın genel karakteristiği kronik progressif polinoropati ve motor bozukluktur. Hastaların bir çoğunda osteosklerotik miyelom olmakla birlikte bazı hastalarda monoklonal %5 veya daha az oranda KI plazma hücresi vardır (4,21). Anemi, renal yetmezlik ve hiperkalsemi sık görülmez. Vaskuler endoteliyal büyüme faktörü ve proinflamatuar sitokinlerde artış patogenezde önemli rol oynayabilir (22). Tanı kriterleri tablo 2ʼde verilmiştir. Hastalığın en sık görüldüğü dönemler besinci ve altıncı dekatlardır. Periferik nöropati yakınmaları tabloya hakimdir. Semptomlar özellikle ayaklarda parestezi ve soğukluk hissi şeklinde başlar. Duyusal semptomları motor tutulum izler. Bulgular progresif simetrik ve distaldir. Olgularin %50ʼsinden fazlasında ileri derecede halsizlik söz konusudur. Kemik ağrıları ve kırık nadirdir. Hiperpigmentasyon sık olup bacaklarda siyah kıllanma gözlenebilir. Deride kalınlaşma, kızarma, akrosiyanoz tırnaklarda beyazlık diğer deri bulgularıdır. Erkeklerde testiküler atrofi ve jinekomasti, kadınlarda galaktore gözlenebilir. Alt ekstremitelerin ödemi sıkça görülür. Hastaların üçte birinde asit ve plevral efüzyon gözlenebilir. Hastaların yarısında hepatomegali saptanabilmekle beraber splenomegali ve lenfadenopati hastaların az bir kısmında görülür. Lenf bezi biyopsisinde hastaların bir kısmında castleman hastalığı veya benzeri hastalık saptanabilir. Arteriel ve venoz tromboz riski artmıştır ve serebral infarktlar görülebilir (4,21-23) Laboratuar bulguları: trombositoz sıkça olup polisitemi görülebilir. M protein düzeyi düşük orandadır, sıklıkla IgG ve IgA olup neredeyse tamamı lamda tipindedir. Anemi ve renal yetmezlik nadir olup Castleman hastalığı ile birlikte

5 :3 1 HematoLog Tablo 2. POEMS tanı kriterleri(21) Zorunlu majör kriterler Diğer majör kriterler (biri gerekli) Minör kriterler Diğer bulgular Polinöropati (tipik demyelizan) Monoklonal plazma hücre proliferatif hastalık (lambda) Castleman hastalığı Sklerotik kemik lezyonları Vasküler endothelial büyüme faktörü yüksekliği Organomegali (splenomegali, hepatomegali veya lenfadenopati) Ekstravasküler volüm yüklenmesi Endokrinopati (Adrenal, tiroid, pitüiter, gonadal, paratiroid, pankreatik) Deri değişiklikleri (hiperpigmentasyon, hipertrikoz, glomerüloid hemanjiomata, pletore, akrosiyanoz, yüzkızarması, beyaz tırnaklar) Papilödemi Trombositoz/Polisitemi Çomak parmak, kilo kaybı, pulmonerhipertansiyon/ restriktif akciğer hastalığı, tromboza eğilim, ishal, düşük vitamin B12 düzeyleri POEMS tanısı için zorunlu majör kriterlere ek olarak diğer majör kriterlerden biri ve minör kriterlerden biri gereklidir. gözlenebilir. KI plazma hücreleri %5 üzerinde olup hemen hemen her zaman monoklonal lambdadır. Osteosklerotik lezyonlar hastaların yaklaşık %95ʼinde gözlemlenir.kemik penceresi ile değerlendirilmiş bilgisayarlı tomografi bu konuda oldukça bilgi verici bir yöntemdir. Endokrinopati hastalığın önemli öğelerinden biri olmakla birlikte nedeni tam anlaşılamamıştır. Yaklaşık %85 hastada saptanıp hipogonadizm en sık ortaya çıkan anomalidir. Takiben tiroid anomalileri glukoz metabolizma bozuklukları ve adrenal yetmezlik gelir. Sinir ileti çalışmalarında polinöropatiye ilişkin bulgular saptanır ve tipik olarak distal ağırlıklı bir polinöropatidir. Hastaların bir kısmında pulmoner hipertansiyon ortaya çıkabilir (4). Sınırlı sklerotik hastalığa sahip hastalarda tedavi seçeneği radyoterapidir. Yaygın sklerotik hastalığı olan, kemik iliği tutulumu olan veya radyoterapi sonrasında nüks eden hastalarda kortikosteroid ve alkilleyici ajan içeren sistemik kemoterapi tercih edilmelidir (konvansiyonel dozda ya da uygun hastalarda kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi). Vasküler endoteliyal büyüme faktörüʼne karşı geliştirilmiş antikorlar ile tedaviden yararlanım tartışmalı olup lenalidomid ile cesaret verici sonuçlar bildirilmiştir. Talidomid ve bortezomib gibi yeni ajanlarla da yararlanım tanımlanmakla birlikte bu ilaçların periferik nöropati etkisi hesaba katılmalı, kar zarar hesabı yapılmalıdır. Destek tedavisi hastalar için en önemli konulardan biridir (21). Soliter Plazmositomlar Kemiğin soliter plazmositomu plazma hücre hastalıklarının %3-5ʼini oluşturur. Ortanca görülme yaşı miyelomdan daha genç olup erkeklerde

6 MİYELOM DIŞI PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI 185 daha sıktır. Şiddetli bel ağrısı veya spinal kord basısı başvuru nedeni olabilir. Bazen de hastalar patolojik kırık nedeni ile bir sağlık merkezine başvuruda bulunabilirler. Tutulum daha çok aksiyel iskelette olup torasik vertabralar daha sık tutulur. Distal iskelette tutulum seyrektir. Hastalarda genellikle M-protein sekresyonu gözlenmemekle birlikte hastaları %50 kadarında idrar veya kanda düşük oranda M-protein varlığı ortaya konabilir. Tanı klonal plazma hücre içeren kemik tümörünün gösterilmesi, diğer kemik bölgelerinde lezyon olmaması, kemik iliğinde %10ʼdan fazla miyelom hücresi bulunmaması ve miyelom ilişkili doku organ hasarının olmamasına (Ca >11.5mg/dl, kreatinin >1.73mmol/L, anemi; normositer normokrom ve Hb <10g/dl veya Hb de 2g/dlʼden fazla azalma, kemik lezyonları; litik lezyonlar, ağır osteopeni veya patolojik kırıklar) bağlı olarak konulur. Tedavinin esasını radyoterapi oluşturur. Hastaların yaklaşık %50ʼsi 10. yılda hayattadır. Hastaların yaklaşık %50ʼsinde süreç içinde MM gelişebilir ve bu süreç uzun yılar alabilir. Yaklaşık %5 hastada çoklu soliter plazmositom gözlenebilir (1,24). Kemik iliği içermeyen bölgelerden kaynaklanan plazmositomlar ekstramedüller plazmositom adını alır. Nazal kavite, sinüsler, nazofarenks ve larenks gibi üst solunum yolları en sık tutulan bölgelerdir. Bunun dışında gastrointestinal kanalın, sinir sisteminin her hangi bir yerinden, mesane, tiroid bezi, meme, testis ve lenf nodlarından gelişebilir. M protein daha çok Ig A yapısındadır. Tanı ekstramedüller bir alanda klonal plazma hücre tümörünün saptanması ve MM ilişkili bulguların saptanmaması üzerine konur. Tedavi radyoterapi olup çoğunlukla küratiftir. Semptomatik miyelom hastaların %15 kadarında ortaya çıkar (1,24). Çoklu/tekrarlayan soliter plazmositomlar soliter plazmositomu olan hastaların %5 kadarında ortaya çıkabilir. Tekrarlayan bölge sayısı çok veya tekrarlama aralığı kısa olan hastalarda sistemik kemoterapi ve otolog kök hücre nakli önemli bir tedavi seçeneğini oluşturur (1). Hafif zincir depo hastalığı: Böbreklerde non-amyloidojenik hafif zincir birikimi ve böbrek hastalığı tablosu gösteren hafif zincir birikim hastalığı Randal ve arkadaşları tarafından 1976ʼda tanımlanmıştır (25). Bununla birlikte vakaların bir kısmında hafif zincire eşlik eden monoklonal ağır zincir depoları saptanabilir (26). İlerleyen süreç içinde sadece ağır zincir depolarının olduğu hasta serileri de yayınlanmıştır (27). İmmun depozisyon amiloidden farklı olarak nonorganize elektron dens garanüler/kongo kırmızısı negatif bir depozisyondur (28). HZDHʼda ana klinik bulgular böbrek ve kalp ilişkilidir. Görülme yaşı arası olup erkek hâkimiyeti söz konusudur. Renal tutulum sabit bulgu olup albümin ağırlıklı proteinüri ve böbrek yetmezliği tabloya hakimdir. Hastaların önemli bir kısmında hematüri gözlenebilir. Birçok vakada renal fonksiyonlarda hızla kayıp söz konusudur. Böbrek dışında karaciğer ve kardiak tutulum gözlenebilir. KC testlerinde ılımlı yükseklikle seyreden hepatomegali en sık karşımıza çıkarken bazı hastalarda ağır hepatik yetmezlik ve portal hipertansiyon ortaya çıkabilir. Aritmiler iletim bozuklukları ve kalp yetmezliği kardiak tutulumu olan hastalarda ortaya çıkabilen bulgulardır(28). HZDHʼnın önemli bir kısmında altta yatan hastalık MM dır (%40-50). Altta yatan MM gibi bir hastalık olmaksızın ortaya çıkan ve seyrini sürdüren HZDH Randall tarafından tanımlanmış olan HZDH olup bu antite miyelom kast TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

7 :3 1 HematoLog nefropatisinden ayrı olarak düşünülmelidir ve sıklıkla kappa hafif zinciri ile ilişkilidir. Bu tip ağırlıklı olarak renal tutulum ile gitmekle birlikte kardiak ve karaciğer tutulumu olabilir. Kemik iliği incelemesinde MM kriterlerine uymayacak kadar klonal plazma hücre popülasyonu mevcuttur (29). Tedavide ilk başlarda melfalan kullanılmış olmakla birlikte tam yanıtları düşük olup renal depolanmada artış söz konusu olmuştur. Düşük klonal plazma hücre yüküne karşın kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi bu hastalarda da uygulanmış düşük mortalite oranları ve başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Bortezomib gibi yeni ajanlarla da başarılı sonuçlar tanımlanmıştır (29,30). Kaynaklar 1. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121: Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009;23: Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349: Chee CE, Dispenzieri A, Gertz MA. Amyloidosis and POEMS syndrome. Expert Opin Pharmacother 2010;11: Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol 2011;29: Kyle RA, Linos A, Beard CM, Linke RP, Gertz MA, OʼFallon WM, Kurland LT. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through Blood 1992;79: Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, Palumbo A, Jagannath S, Blade J, Lonial S, Dimopoulos M, Comenzo R, Einsele H, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Harousseau JL, Attal M, Tosi P, Sonneveld P, Boccadoro M, Morgan G, Richardson P, Sezer O, Mateos MV, Cavo M, Joshua D, Turesson I, Chen W, Shimizu K, Powles R, Rajkumar SV, Durie BG; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23: Ozsan GH, Dispenzieri A. Serum free light chain analysis in multiple myeloma and plasma cell dyscrasias. Expert Rev Clin Immunol 2011;7: Palladini G, Russo P, Bosoni T, Verga L, Sarais G, Lavatelli F, Nuvolone M, Obici L, Casarini S, Donadei S, Albertini R, Righetti G, Marini M, Graziani MS, Melzi DʼEril GV, Moratti R, Merlini G. Identification of amyloidogenic light chains requires the combination of serum-free light chain assay with immunofixation of serum and urine. Clin Chem 2009;55: Swan N, Skinner M, OʼHara CJ. Bone marrow core biopsy specimens in AL (primary) amyloidosis. A morphologic and immunohistochemical study of 100 cases. Am J Clin Pathol 2003;120: van G, II, Hazenberg BP, Bijzet J, van Rijswijk MH. Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum 2006;54: Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Bergen HR, 3rd, Dogan A. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009;114: van G, II, van Rijswijk MH, Bijzet J, Vellenga E, Hazenberg BP. Histological regression of amyloid in AL amyloidosis is exclusively seen after normalization of serum free light chain. Haematologica 2009;94:

8 MİYELOM DIŞI PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Therneau TM. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336: Skinner M, Anderson J, Simms R, Falk R, Wang M, Libbey C, Jones LA, Cohen AS. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996;100: Palladini G, Perfetti V, Obici L, Caccialanza R, Semino A, Adami F, Cavallero G, Rustichelli R, Virga G, Merlini G. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004;103: Palladini G, Russo P, Nuvolone M, Lavatelli F, Perfetti V, Obici L, Merlini G. Treatment with oral melphalan plus dexamethasone produces long-term remissions in AL amyloidosis. Blood 2007;110: Moreau P, Leblond V, Bourquelot P, Facon T, Huynh A, Caillot D, Hermine O, Attal M, Hamidou M, Nedellec G, Ferrant A, Audhuy B, Bataille R, Milpied N, Harousseau JL. Prognostic factors for survival and response after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in systemic AL amyloidosis: a report on 21 patients. Br J Haematol 1998;101: Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, Finn KT, Doros G, Seldin DC. Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood.2007;110: Cohen AD, Comenzo RL. Systemic light-chain amyloidosis: advances in diagnosis, prognosis, and therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010: Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2011;86: Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005: Dupont SA, Dispenzieri A, Mauermann ML, Rabinstein AA, Brown RD, Jr. Cerebral infarction in POEMS syndrome: incidence, risk factors, and imaging characteristics. Neurology 2009;73: Kilciksiz S, Karakoyun-Celik O, Agaoglu FY, Haydaroglu A. A review for solitary plasmacytoma of bone and extramedullary plasmacytoma. ScientificWorldJournal 2012;2012: Randall RE, Williamson WC, Jr., Mullinax F, Tung MY, Still WJ. Manifestations of systemic light chain deposition. Am J Med 1976;60: Buxbaum JN, Chuba JV, Hellman GC, Solomon A, Gallo GR. Monoclonal immunoglobulin deposition disease: light chain and light and heavy chain deposition diseases and their relation to light chain amyloidosis. Clinical features, immunopathology, and molecular analysis. Ann Intern Med 1990;112: Moulin B, Deret S, Mariette X, Kourilsky O, Imai H, Dupouet L, Marcellin L, Kolb I, Aucouturier P, Brouet JC, Ronco PM, Mougenot B. Nodular glomerulosclerosis with deposition of monoclonal immunoglobulin heavy chains lacking C(H)1. J Am Soc Nephrol 1999;10: Ronco PM, Alyanakian MA, Mougenot B, Aucouturier P. Light chain deposition disease: a model of glomerulosclerosis defined at the molecular level. J Am Soc Nephrol 2001;12: Gertz MA. Managing light chain deposition disease. Leuk Lymphoma 2012;53: Minarik J, Scudla V, Tichy T, Pika T, Bacovsky J, Lochman P, Zadrazil J. Induction treatment of light chain deposition disease with bortezomib: rapid hematological response with persistence of renal involvement. Leuk Lymphoma 2012;53: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ