Prof. Dr. Ender Erdik danışmanlığında, like Koçoğlu tarafından hazırlanan bu çalışma 17/01/2008 tarihinde aşağıdaki jüri tarafından oybirliği ile Kimy

Transkript

1 ANKAA ÜNİVESİTESİ FEN BİLİMLEİ ENSTİTÜSÜ DOKTOA TEZİ ALKİL ÇİNKO VE MAGNEZYUM BİLEŞİKLEİNİN ALLİLİK SÜBSTİTÜSYON EAKSİYONLAININ SENTETİK VE ALKİL ÇİNKO BİLEŞİKLEİNİN ALLİLİK SÜBSTİTÜSYON EAKSİYONLAININ MEKANİSTİK AAŞTIILMASI like KOÇOĞLU KİMYA ANABİLİM DALI ANKAA 2008 Her hakkı saklıdır

2 Prof. Dr. Ender Erdik danışmanlığında, like Koçoğlu tarafından hazırlanan bu çalışma 17/01/2008 tarihinde aşağıdaki jüri tarafından oybirliği ile Kimya Anabilim Dalı nda doktora tezi olarak kabul edilmiştir. Başkan: Prof. Dr. Atilla Öktemer Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü Üye: Prof. Dr. Canan Ünaleroğlu Hacettepe Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü Üye: Prof. Dr. tin Zora Orta Doğu Teknik Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü Üye: Prof. Dr. Emine Kılıç Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü Üye: Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü Yukarıdaki sonucu onaylarım Prof. Dr. Ülkü MEHMETOĞLU Enstitü Müdürü

3 ÖZET Doktora Tezi ALKİL ÇİNKO VE MAGNEZYUM BİLEŞİKLEİNİN ALLİLİK SÜBSTİTÜSYON EAKSİYONLAININ SENTETİK VE ALKİL ÇİNKO BİLEŞİKLEİNİN ALLİLİK SÜBSTİTÜSYON EAKSİYONLAININ MEKANİSTİK AAŞTIILMASI like KOÇOĞLU Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Danışman : Prof. Dr. Ender EDİK Alkilçinko halojenür, dialkilçinko ve bromomagnezyum trialkilçinkat bileşiklerinin Cu(I) katalizli allilik eşleşmelerinin rejioselektifliği, reaksiyon parametrelerine bağlı olarak rejioselektiflik kontrolu amacıyla ayrıntılı olarak araştırılmıştır. n-bütilçinko reaktiflerinin Cu(I) katalizli allilleme reaksiyonlarında, reaktifin Grignard reaktiflerinden çıkılarak önceden veya in situ olarak hazırlanması durumunda da aynı rejioselektifliği verdikleri gözlenmiştir. n-bütilçinko halojenür ve di n-bütilçinko THF de oda sıcaklığında γ-selektif allilleme verirler. Cu(I) katalizörünün ve koordine edici ortak çözücülerin rejioselektiflikte önemli bir değişme yapmadıkları gözlenmiştir. Bromomagnezyum tri n-bütilçinkat ise daha çok α-selektif allilleme verir. Cu(I) katalizörü ve koordine edici ortak çözücüler rejioselektifliği değiştirmektedir. Katalitik ve stokiyometrik alkilçinko-bakır bileşiklerinin allilleme reaksiyonu için, etkinlik profilleri değerlendirilerek bir mekanizma önerilmiştir. Atom ekonomik allilleme amacıyla, in situ Grignard reaktiflerinin Cu(I) katalizli allilik eşleşme reaksiyonları ayrıntılı araştırılmıştır. Magnezyum-Barbier türü CuCN katalizli allillemenin rejiospesifik olarak yürüdüğü ve iyi-yüksek verimle γ-selektif ürün verdiği bulunmuştur. Mg, alkil halojenür, allilik halojenür ve katalitik miktarda CuCN kullanarak THF de oda sıcaklığında yürütülen reaksiyon, alken sentezi için kolay uygulanabilir, dört bileşenli bir reaksiyondur. 2008, 165 sayfa Anahtar Kelimeler: Allilik sübsübstitüsyon, alkil çinko reaktifleri, alkil Grignard reaktifleri, Cu katalizli eşleşme, magnezyum-barbier eşleşmesi, çinko-barbier eşleşmesi i

4 ABSTACT Ph.D. Thesis SYNTHETIC INVESTIGATION OF ALLYLIC SUBSTITUTION OF ALKYLZINC AND MAGNESIUM EAGENTS AND MECHANISTIC INVESTIGATION OF ALLYLIC SUBSTITUTION OF ALKYLZINC EAGENTS like KOÇOĞLU Ankara University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry Supervisor : Prof. Dr. Ender EDİK The regioselectivity of Cu(I) catalyzed allylation of alkylzinc halides, dialkylzincs and bromomagnesium trialkylzincates has been investigated throughly with the aim of developing full regiocontrol depending on reaction parameters. The same regioselectivity can be obtained in the CuI catalyzed allylic coupling of n-butylzinc reagents in THF prepared by either pre-transmetallation or in situ transmetallation of Grignard reagents in the presence of allylic partner and catalyst. tylzinc bromide and di n-butylzinc undergo γ-selective allylation in THF at room temperature. The copper catalyst and coordinating solvents do not make an appreciable change on the yield and regioselectivity of the allylation of mono and dialkylzinc reagents. Bromomagnesium tri n-butylzincate gives preferential α-selectivity. The copper catalyst and coordinating solvents change regioselectivity. A mechanism has been also offered for γ-selective allylic coupling of catalytic and stochiometric mono and dialkylzinccopper reagents by evaluating their reactivity profiles. As an atom economic allylation, Cu(I) catalyzed alkyl-allyl coupling of in situ prepared alkyl Grignard reagents has been investigated in detail. Magnesium-Barbier type CuCN catalyzed allylation occurs regioselectively and affords predominantly the γ-products in good to high yields. This one pot CuCN catalyzed reaction utilizing Mg, an alkyl halide and an allylic halide in THF at room temperature provides a practical four component reaction for synthesis of alkenes. 2008, 165 pages Key Words : Allylic substitution, alkylzinc reagents, alkyl Grignard reagents, copper catalyzed coupling, magnesium-barbier coupling, zinc-barbier coupling ii

5 TEŞEKKÜ Çalışmalarımı yönlendiren, sonsuz hoşgörü, anlayış ve sevgisi ile destek olan ve çalışma şevki veren, araştırmalarımın her aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını esirgemeyerek yetişmemi sağlayan, kişiliğini ve başarılı akademisyenliğini örnek aldığım, saygıdeğer hocam, A.Ü. Fen Fakültesi Kimya Bölümü Organik Kimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Ender EDİK e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Doktora çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen, hoşgörü ve güleryüzleriyle yanımda olan değerli arkadaşlarım Araş. Gör. Öznur UÇKAN, Araş. Gör. Özgen ÖMÜ PEKEL ve Duygu ÖZKAN a teşekkür ederim. Doktora tezimi yazarken anlayışı ve yardımlarıyla katkıda bulunan Emre EKE e ve isimlerini sayamadığım diğer tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim. Hayatımın her döneminde olduğu gibi, Doktora çalışmamda da bana destek olan, sabır ve anlayış gösteren Aileme teşekkür ederim. like KOÇOĞLU Ankara, Ocak 2008 iii

6 İÇİNDEKİLE ÖZET... i ABSTACT... ii TEŞEKKÜ... iii SİMGELE DİZİNİ... vii ŞEKİLLE DİZİNİ... viii ÇİZELGELE DİZİNİ... xi 1. GİİŞ KAYNAK ÖZETLEİ Grignard eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları Katalizsiz eşleşme reaksiyonları Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Cu(I) katalizli reaksiyonlar Grup geçiş metali katalizli reaksiyonlar Organolityum eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları Organobakır eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları Organoçinko eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları Katalizsiz eşleşme reaksiyonları Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları C-C Eşleşme eaksiyonlarının Kinetiğinin ve kanizmasının Araştırılması Asimetrik Allilik Eşleşme eaksiyonları DENEL BÖLÜM Genel Yöntemler Çözücülerin Kurutulması Çıkış Maddelerinin Hazırlanması Anorganik maddeler Organik maddeler Organometalik reaktifler Alkil Grignard eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları n-bütilmagnezyum bromür, 1 ün E-krotil klorür, 5a ile CuX, 15 katalizli eşleşme reaksiyonu n-bütilmagnezyum bromür, 1 ün E-krotil klorür, 5a ile farklı çözücülerde veya katkı maddelerinde CuI, 15a katalizli eşleşme reaksiyonu iv

7 3.5 Alkil Grignard eaktiflerinin Barbier Allilik Eşleşme eaksiyonları İn situ n-bütilmagnezyum bromür 1a ün E-krotil klorür, 5a ile CuI, 15a katalizli eşleşme reaksiyonu İn situ alkil Grignard reaktifleri 1 nin E-krotil klorür 5a ile CuCN 15d katalizli eşleşme reaksiyonları. Sentetik reaksiyon İn situ alkil Grignard reaktifleri 1 nin sinnamil klorür 5b ve sinnamil asetat 5c ile CuCN 15d katalizli eşleşme reaksiyonları. Sentetik reaksiyon İn situ n-bütilmagnezyum bromür 1 ün E-krotil klorür 5a ile farklı çözücülerde ve katkı maddelerinde CuCN 15d katalizli eşleşme reaksiyonları Alkilçinko eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları n-bütilçinko klorür 2a, di n-bütilçinko 3a ve bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın E-krotil klorür 5a ile Cu(I), 15 ve Cu(II) katalizli eşleşme reaksiyonu n-bütilçinko klorür 2a, di n-bütilçinko 3a ve bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın E-krotil klorür 5a ile farklı çözücülerde ve katkı maddelerinde CuI, 15a katalizli eşleşme reaksiyonları İn situ n-bütilçinko klorür 2a, di n-bütilçinko 3a, ve bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın E-krotil klorür 5a ile CuI 15a katalizli eşleşme reaksiyonu İn situ n-bütilçinko klorür 2a, di n-bütilçinko 3a ve bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın E-krotil klorür 5a ile farklı çözücülerde CuI 15a katalizli eşleşme reaksiyonları n-bütilçinko klorür 2a eaktifinin Etkinlik Profillerinin Bulunması ZnCl 2a ün % 20 mol CuX 15 katalizörü beraberinde E-krotil klorür 5a ile reaksiyonu ZnCl 2a ün % 20 mol Cu(X)ZnCl 8 katalizörü beraberinde E-krotil klorür 5a ile reaksiyonu ZnCl 2a ün % 20 mol 2 CuZnCl 9 katalizörü beraberinde E-krotil klorür 5a ile reaksiyonu Cu(X)ZnCl 8 ın E-krotil klorür 5a ile reaksiyonu CuZnCl 9 ın E-krotil klorür 5a ile reaksiyonu AAŞTIMA BULGULAI VE TATIŞMA Alkilçinko eaktiflerinin Allilik Eşleşmesinde ejioselektiflik n-bütilçinko reaktiflerinin allilik eşleşmesinde eşleşme türü ve koşulları etkisi v

8 4.1.2 n-bütilçinko reaktiflerinin allilik eşleşmesinde çözücü etkisi n-bütilçinko reaktiflerinin allilik eşleşmesinde Cu katalizi etkisi Alkilçinko reaktiflerinin allilik eşleşmesinde rejioselektiflik kontrolü Alkil Grignard eaktiflerinin Allilik Eşleşmesinde ejioselektiflik n-bütilmagnezyum bromür-allil eşleşmesinde reaksiyon koşulları ve çözücü etkisi Alkilmagnezyum bromür-allil γ-rejioselektif Barbier eşleşmesinde reaksiyon koşulları ve çözücü etkisi Alkilmagnezyum bromürlerin γ-rejioselektif Barbier eşleşmesiyle alken sentezi Alkilçinko eaktiflerinin Cu(I) Katalizli Allilik Eşleşmesi kanizması SONUÇLA KAYNAKLA ÖZGEÇMİŞ vi

9 SİMGELE DİZİNİ Ac Asetil acac Asetilasetonat Bn Benzil Boc Bütoksikarbonil Bu Bütil COD Siklooktadien dbm Dibenzoilmetan Diglim Dietilenglikol dimetileter DMA Dimetilasetamit DME Dimetoksietan DMF Dimetilformamit DMPU N,N'-Dimetilpropilenüre dppe 1,2-bis(Difenilfosfino)etan dppp 1,3-bis(Difenilfosfino)propan Et Etil Et 2 O Dietil eter FG Fonksiyonlu grup g.s. Geri soğutma sıcaklığı GK Gaz Kromatografisi Hek Hekzil Hep Heptil HMPA Hekzametilfosforamit i-pr izo-propil KS Kütle Spektroskopisi til MOM toksimetil NMP N-til-2-pirolidinon o.s. Oda sıcaklığı o-dppb orto-difenilfosfanil benzoat Os silat (metansülfonat) OPiv Pivaloat (1,1,1-trimetilasetat) OTBS ter-bütildimetilsiloksi OTf Triflat (Triflormetansülfonat) OTMB 3,4,5-Trimetoksibenzoat OTos Tosilat (p-toluensülfonat) Pent Pentil Ph Fenil prim- Primer sek- Sekonder t- Tersiyer THF Tetrahidrofuran TMEDA N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamin TMSCl Trimetilsililklorür vii

10 ŞEKİLLE DİZİNİ Şekil 4.1a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuI 15a bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.1b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuI 15a dan elde edilen n- BuCuIZnCl 8a bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.1c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuI 15a dan elde edilen 2 CuZnCl 9a bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.1d CuIZnCl 8a nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.1e 2 CuZnCl 9a nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.1f Çizelge 4.18a-e de gösterilen n-bütilçinko ve n-bütilçinko-bakır reaktiflerinin 1-5 No.lu reaksiyonlarına ait etkinlik profilleri. [-γ] t t eğrileri Şekil 4.2a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuBr 15b bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.2b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuBr 15b dan elde edilen CuBrZnCl 8b bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.2c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuBr 15b dan elde edilen 2 CuZnCl 9b bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.2d CuBrZnCl 8b nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.2e 2 CuZnCl 9b nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri viii

11 Şekil 4.2f Çizelge 4.19a-e de gösterilen n-bütilçinko ve n-bütilçinko-bakır reaktiflerinin 1-5 No.lu reaksiyonlarına ait etkinlik profilleri. [-γ] t t eğrileri Şekil 4.3a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCl 15c bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.3b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCl 15c dan elde edilen CuClZnCl 8c bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.3c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCl 15c dan elde edilen 2 CuZnCl 9c bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.3d CuClZnCl 8c nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.3e 2 CuZnCl 9c nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.3f Çizelge 4.20a-e de gösterilen n-bütilçinko ve n-bütilçinko-bakır reaktiflerinin 1-5 No.lu reaksiyonlarına ait etkinlik profilleri. [-γ] t t eğrileri Şekil 4.4a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCN 15d bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.4b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCN 15d dan elde edilen Cu(CN)ZnCl 8d bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.4c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCN 15d dan elde edilen 2 Cu(CN)(ZnCl) 2 9d bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.4d Cu(CN)ZnCl 8d nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri ix

12 Şekil 4.4e 2 Cu(CN)(ZnCl) 2 9d nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.4f Çizelge 4.21a-e de gösterilen n-bütilçinko ve n-bütilçinko-bakır reaktiflerinin 1-5 No.lu reaksiyonlarına ait etkinlik profilleri. [-γ] t t eğrileri Şekil 4.5a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuSCN 15e bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.5b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuSCN 15e dan elde edilen Cu(SCN)ZnCl 8e bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.5c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuSCN 15e dan elde edilen 2 Cu(SCN)(ZnCl) 2 9e bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.5d Cu(SCN)ZnCl 8e nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.5e 2 Cu(SCN)(ZnCl) 2 9e nın allilik eşleşmesine ait etkinlik profilleri. [-M] t t ve [-γ] t t eğrileri Şekil 4.5f Çizelge 4.22a-e de gösterilen n-bütilçinko ve n-bütilçinko-bakır reaktiflerinin 1-5 No.lu reaksiyonlarına ait etkinlik profilleri. [-γ] t t eğrileri x

13 ÇİZELGELE DİZİNİ Çizelge 4.1 n-bütilçinko klorür 2a ün krotil klorür, 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.2 İn situ n-bütilçinko klorür 2a ün krotil klorür, 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.3 Di n-bütilçinko 3a nun krotil klorür, 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.4 İn situ di n-bütilçinko 3a nun krotil klorür, 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.5 Bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın krotil klorür, 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.6 İn situ bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ün krotil klorür, 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.7 n-bütilçinko klorür 2a, di n-bütilçinko 3a ve bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın krotil klorür 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonlarında ortak çözücü veya katkı maddesi etkisi Çizelge 4.8 İn situ n-bütilçinko klorür 2a, di n-bütilçinko 3a ve bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın krotil klorür 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonlarında ortak çözücü etkisi Çizelge 4.9 n-bütilçinko klorür 2a ün krotil klorür, 5a ile Cu(I) veya Cu(II) katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.10 Di n-bütilçinko, 3a nun krotil klorür, 5a ile Cu(I) veya Cu(II) katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.11 Bromomagnezyum tri n-bütilçinkat 4a ın krotil klorür, 5a ile Cu(I) veya Cu(II) katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.12 n-bütilmagnezyum bromür 1 ün E-krotil klorür, 5a ile Cu(I) katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.13 n-bütilmagnezyum bromür, 1 ün krotil klorür 5a ile CuI katalizli eşleşme reaksiyonunda ortak çözücü ve katkı maddesi etkisi Çizelge 4.14 İn situ n-bütilmagnezyum bromür 1 in E-krotil klorür 5a ile Cu(I) katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.15 İn situ n-bütilmagnezyum bromürün krotil klorür 5a ile CuCN katalizli eşleşme reaksiyonunda ortak çözücü ve katkı maddesi etkisi xi

14 Çizelge 4.16 İn situ alkil Grignard reaktiflerinin krotil klorür 5a ile CuCN katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.17 İn situ alkil Grignard reaktiflerinin sinnamil klorür 5b veya sinnamil asetat 5c ile CuCN katalizli eşleşme reaksiyonu Çizelge 4.18a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuI 15a bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona (1 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.18b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuI 15a dan elde edilen CuIZnCl 8a bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (2 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları 109 Çizelge 4.18c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuI 15a dan elde edilen 2 CuZnCl 9a bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (3 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarlar. 110 Çizelge 4.18d CuIZnCl 8a nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (4 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.18e 2 CuZnCl 9a nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (5 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.19a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuBr 15b bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona (1 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.19b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuBr 15b dan elde edilen CuBrZnCl 8b bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (2 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.19c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuBr 15b dan elde edilen 2 CuZnCl 9b bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (3 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları 116 Çizelge 4.19d CuBrZnCl 8b nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (4 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.19e 2 CuZnCl 9b nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (5 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.20a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCl 15c bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona (1 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları xii

15 Çizelge 4.20b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCl 15c dan elde edilen CuClZnCl 8c bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (2 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları 121 Çizelge 4.20c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCl 15c dan elde edilen 2 CuZnCl 9c bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (3 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları 122 Çizelge 4.20d CuClZnCl 8c nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (4 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.20e 2 CuZnCl 9c nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (5 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.21a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCN 15d bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona (1 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.21b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCN 15d dan elde edilen Cu(CN)ZnCl 8d bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (2 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.21c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuCN 15d dan elde edilen 2 Cu(CN)(ZnCl) 2 9d bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (3 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.21d Cu(CN)ZnCl 8d nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (4 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.21e 2 Cu(CN)(ZnCl) 2 9d nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (5 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.22a ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuSCN 15e bileşiğinin ön katalizör olduğu reaksiyona (1 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.22b ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuSCN 15e dan elde edilen Cu(SCN)ZnCl 8e bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (2 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları xiii

16 Çizelge 4.22c ZnCl 2a nın allilik eşleşmesinde CuSCN 15e dan elde edilen 2 Cu(SCN)(ZnCl) 2 9e bileşiğinin etkin katalizör olduğu reaksiyona (3 No.lu reaksiyon) ait reaksiyon sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.22d Cu(SCN)ZnCl 8e nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (4 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.22e 2 Cu(SCN)(ZnCl) 2 9e nın allilik eşleşmesine ait reaksiyon (5 No.lu reaksiyon) sürecinde reaktif ve ürün miktarları Çizelge 4.23 Şema 4.9 da sıralanan ve sırasıyla CuI 15a, CuBr 15b, CuCl 15c, CuCN 15d ve CuSCN 15e den hazırlanan katalitik ve stokiyometrik n-bütilçinko-bakır bileşikleri derişim-süre değerlerinden hesaplanan sayısal veriler Çizelge 4.24 Şema 4.9 da verilen 1-5 No.lu reaksiyonlar için profil çakışması ve derişim-süre değerlerinden hesaplanan sayısal veriler(y değerleri) xiv

17 1. GİİŞ Organometalik bileşiklerin karbonlu elektrofillerle C-C eşleşmesi reaksiyonları özellikle geçiş metali katalizi beraberinde çok araştırılmıştır ve önemli sentetik yöntemler geliştirilmiştir (Şema 1.1). Şema 1.1 M 1 M 1 L A n veya M 1 X n.l m 1 M : Li, Mg, Cu, Zn A : Halojen, OCO, OPO(O) 2, OSO 2 M 1 : Cu, Ag, Fe, u, Co, h, Ni, Pd X : Halojen, OAc, CN L : Akiral veya kiral O'li, S'lü, N'lu veya P'lu ligand C-C eşleşme reaksiyonlarda temel geçiş metali bileşikleri ve kompleksleri, özellikle Cu(I), Pd(0) ve Pd(II) bileşikleri çok kullanılır. Geçiş metali bileşiklerinde kiral ligandların kullanılarak stereoselektif C-C bağı oluşturması, geçiş metali katalizli C-C eşleşmesine duyulan ilgiyi, özellikle son yirmi yılda çok arttırmıştır. Alkil-allil eşleşmesi, kısaca allilik sübstitüsyon alken sentezi için en önemli yöntemlerden biri olması ve allilik grubun pek çok doğal bileşiğin ve farmasotik bileşiğin yapısında bulunması nedeniyle önemli bir C-C eşleşmesidir. Allilik sübstitüsyonda, S N /S N ' oranı (ürünler için α/γ oranı) metale, substratın ve nükleofilin yapısına, reaksiyon koşullarına ve geçiş metali katalizi (özellikle CuX.L) değişkenlerine bağlı olarak değişir (Şema 1.2). Şema M 1 /CuX.L veya 1 M 2 2 A : alkil, FG-alkil 2 : alkil, aril M 1 : ZnCl,1/2Zn, 1/3ZnMgBr, MgBr M 2 : 1/2CuZnCl, Cu(CN)ZnCl X : Halojen, CN A : Halojen, OCO, OPO(O) 2, OSO 2 S N S N ' 1

18 Organolityum, -magnezyum ve bakır bileşiklerinin Cu(I) katalizli allilik sübstitüsyonu rejioselektifliği ve stereoselektifliği çok araştırılmış olmakla beraber, organoçinko reaktiflerinin allilik sübstitüsyonları konusunda fazla araştırma yapılmamıştır. Fakat, organoçinko bileşikleri günümüzde, reaktiflerin hazırlanma yöntemlerinin çeşitliliği, fonksiyonlu gruplar içeren reaktiflerin hazırlanabilmeleri, reaktiflerin etkinliklerinin katalitik ve stokiyometrik çinko-bakır reaktiflerine dönüştürülerek arttırılabilmeleri ve asimetrik organometalik sentezde de çıkış maddeleri olmaları nedeniyle çok kullanılmaktadır. Diğer taraftan, stokiyometrik diorganokupratların ve organolityum ve magnezyum bileşiklerinin Cu(I) katalizli C-C eşleşmesi reaksiyonlarının mekanizması konusunda çok az araştırma yayınlanmıştır. Organoçinko bileşiklerinin allilik sübstitüsyonları mekanizması konusunda henüz bir araştırma yayınlanmamıştır. Tezimizde, organoçinko bileşikleri ve katalitik ve stokiyometrik organoçinko-bakır reaktifleri kullanılarak allilik eşleşme reaksiyonlarının rejioselektiflik kontrolu amacıyla sentetik ve mekanistik araştırılması amaçlanmıştır. Organoçinko ve Grignard reaktifleri ile allilik eşleşmenin, aynı zamanda, son yıllarda organik sentezde çok uygulanan yöntemlerden biri olan çok bileşenli reaksiyonlar (tek kapta yürüyen reaksiyonlar) olarak uygulanabilmesi olanaklarının da araştırılması planlanmıştır. Tezin amacı, (i) alkilçinko reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonlarında rejioselektiflik kontrolu, (ii) alkil Grignard reaktiflerinin Barbier türü allilik eşleşme reaksiyonlarının sentetik araştırılması ve (iii) alkilçinko reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonlarının mekanistik araştırılmasıdır. Alkilçinko reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonlarında, Cu(I) tuzları, katalitik veya stokiyometrik olarak, alkil Grignard reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonlarında ise katalitik olarak kullanılmıştır (Şema 1.3). 2

19 Şema 1.3 MgBr ZnCl 2 ZnCl 2 Zn 3 ZnMgBr "CuX" Katalitik Cu(X)MgBr 2 CuMgBr 1 A Katalitik "CuX" veya 1 A stokiyometrik veya S N S N ' Cu(X)ZnCl CuX 2 CuZnCl reaktifleri 1 1 Tez çalışmasında, (i) araştırması, alkilçinko bileşiklerinin allilik eşleşmesi reaksiyonlarında rejioselektifliği, reaksiyon değişkenlerine (alkilçinko bileşiğinin türü ve hazırlanma şekli, Cu(I) katalizörleri türü, reaksiyon koşulları) bağlı olarak incelemek (Şema 1.4) ve kontrollü bir rejioselektiflik değişmesi sağlanması durumunda reaksiyon değişkenlerini sentetik olarak değerlendirmek olarak planlanmıştır. Seçilen bir model reaksiyon için mono- ve dialkilçinko bileşikleri ve trialkilçinkat bileşikleri, Grignard reaktiflerinden çıkılarak klasik ve in situ koşullarda hazırlanmış, çeşitli Cu(I) katalizörleri ile çeşitli çözücülerde ve katkı maddeleri beraberinde allilik eşleşmelerinde rejioselektiflik değerlendirilmiştir. Trialkilçinkat bileşiklerinin Cu(I) katalizli allillenmesi, α- ve/veya γ- selektif eşleşme ürünleri vermiştir; fakat tezin (ii) bölümünde, alkil Grignard reaktiflerinin γ- selektif Barbier eşleşmesi, sentetik başarılı olduğu için trialkilçinkat reaktiflerinin α- ve γ- selektif klasik eşleşmeleri sentetik olarak değerlendirilmemiştir. Alkil Grignard reaktiflerinin Barbier eşleşmesi -trialkilçinkat eşleşmesi ile kıyaslanırsatek kapta yürütülmesi ve bir eşdeğer alkil halojenür kullanılması da seçim nedenleridir. 3

20 Şema 1.4 ZnCl 2 Zn 3 ZnMgBr Cl Cl Cl "CuX" "CuX" "CuX" 1 1 ejioselektiflik γ γ S N S N ' α veya γ : 1 : Tez çalışmasında (ii) araştırması, alkil Grignard reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonunda, rejioselektifliği, reaksiyon değişkenlerine bağlı olarak değerlendirmek ve allilik alkillemede rejioselektifliği Mg-Barbier koşullarında kontrol edebilmek olarak planlanmıştır. Her iki araştırma da tamamlanmış ve alkil Grignard rektiflerinin allilik substratlarla Mg-Barbier koşullarda CuCN katalizli γ-eşleşmesi başarılı bir sentetik yöntem olarak geliştirilmiştir (Şema 1.5). Şema A Br Mg : alkil, sikloalkil, PhCH 2, PhCH 2 CH 2 1, A :,Cl; Ph,OAc % 20 mol CuCN THF, o.s., 1,5 saat 1 1 S N S N ' %60-90 S N / S N ' : 32/68-0/100 Tez çalışmasında (iii) araştırması, alkilçinko bileşiklerinin ve katalitik ve stokiyometrik alkilçinko-bakır bileşiklerinin allillenmesi için bir mekanizma önerilmesi planlanmıştır. Bu amaçla, reaksiyonlara ait etkinlik (verim) profilleri hazırlanarak değerlendirilmiştir (Şema 1.6). 4

21 Şema 1.6 ZnCl Cl "CuX" THF, o.s. ZnCl ZnCl Cu(X)ZnCl Cl Cl Cl "Cu(X)ZnCl" THF, o.s. " 2 CuZnCl" THF, o.s. THF, o.s. S N S N ' 2 CuZnCl Cl THF, o.s. 5

22 2. KAYNAK ÖZETLEİ Organik sentezde C-C bağı oluşturulması için karbanyon kaynağı olarak, temel metal organometalik reaktifler, geçiş metali katalizi beraberinde çok kullanılmaktadır. Bu amaçla, özellikle organolityum, -magnezyum ve çinko bileşikleri, Grup geçiş metali katalizörleri ile ılımlı koşullarda ve iyi verimle C-C eşleşmesi verdikleri için bu konuda son yirmi yılda çeşitli yöntemler ve prosesler geliştirilmiştir. Organolityum (Wakefield 1998) ve organomagnezyum bileşiklerinin özellikle Cu(I) (Wakefield 1995, Silverman and akita 1996) ve organoçinko bileşiklerinin (Erdik 1995, Knochel 1999) Cu(I), Pd(0) ve Pd(II) katalizli reaksiyonları çok kullanılır ve organoçinko reaktiflerinin Pd katalizli C-C eşleşmesi Negishi eşleşmesi olarak bilinir. Bununla beraber organokuprat reaktiflerinin Gilman eşleşmesi olarak bilinen reaksiyonları da çok kullanılan stokiyometrik C-C eşleşmesi yöntemidir (Taylor 1994, Krause 2002). 1., 2., 11. ve 12. Grup organometalik bileşiklerinin organil halojenür ve sülfonatlarla katalizsiz ve geçiş metali katalizli C-C eşleşme reaksiyonlarının (Şema 2.1) kemo, rejio ve stereoselektif ve spesifik özellikleri de ayrıntılı araştırılmıştır. Bu konuda çeşitli tarama yazıları (Magid 1980, Erdik 1984, Erdik 1992, Lipshutz and Sengupta 1992) ve kitaplar (ijere and Diederich 2004) yayınlanmıştır. Şema 2.1 M 1 A (i) (ii) Katalizör 1 (i) M: Li, MgBr, 1/2CuMgBr, Cu(CN)MgBr, Cu(CN)ZnCl (ii) M: Li, MgBr, 1/2Zn, ZnCl, 1/3ZnMgBr Katalizör: ML n, MX m, MX m L n bileşikleri ve kompleksleri, (M: Fe, u, Co, h, Ni, Pd, Cu; L: Ligand) Tezimizi oluşturan (i) alkilçinko reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonlarında rejioselektif kontrolünün araştırılması, (ii) Grignard reaktiflerinin Barbier türü allilik eşleşme reaksiyonlarının sentetik araştırılması ve (iii) alkilçinko reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonlarının mekanistik araştırılması konularında kaynak araştırması yapılmıştır. (i) Konusunda, ayrıntılı bir araştırma yayınlanmamış, sadece alkilçinkoların 6

23 allilik eşleşmelerinin sentetik uygulamaları üzerinde çalışılmıştır; (ii) ve (iii) konularında ise bir araştırma yapılmamıştır. Kaynak araştırması özetlenirken, (i) ve (ii) konuları, organometalik reaktiflerin birbirine dönüşebilmesi nedeniyle, organolityum, -magnezyum, -bakır ve çinko reaktiflerinin allilik eşleşme reaksiyonları beraber gözden geçirilmiştir (Şema 2.2). Kaynak araştırması sınıflaması, önce organometalik reaktif türlerine dayanılarak ve sonra her bir reaktif için eşleşmenin katalizsiz ve katalizli oluşu göz önüne alınarak yapılmıştır (Bölüm ). Kaynak araştırması özetinde, (iii) konusunda, katalitik ve stokiyometrik bromomagnezyum ve çinko kupratların eşleşme mekanizmaları konusunda yayınlanan öneriler özetlenmiştir (Bölüm 2.5). Geçiş metali katalizli C-C eşleşme reaksiyonları, günümüzde asimetrik olarak da yürütülmekte ve geçiş metali bileşiğinde asimetrik bir ligand kullanılarak yüksek stereoselektiflik sağlanmaktadır (Yorimitsu and Oshima 2005, Alexakis et al. 2006). Bu konu, kaynak araştırmasında, Cu(I) katalizli eşleşme reaksiyonlarından örnekler verilerek özetlenmiştir (Bölüm 2.6). Şema M veya M 1 / Katalizör 2 3 A S N S N ' 5 : alkil M : Li, MgBr, 1/2CuMgBr,Cu(CN)MgBr, Cu(CN)ZnCl M 1 : Li, MgBr, 1/2Zn, ZnCl, 1/3ZnMgBr Katalizör : ML m, MX n, MX n L m bileşikleri (M : Fe, u, Co, h, Ni, Pd, Cu; L : Ligand) A : Halojen, asetat, fosfonat, sülfonat v.b. 7

24 2.1 Grignard eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları Katalizsiz eşleşme reaksiyonları Yamamoto, Lewis asidi beraberinde organobakır reaktiflerinin allilik halojenürler ile reaksiyonunu araştırırken kıyaslama amacıyla Grignard reaktifleriyle de bu substratların reaksiyonunu çalışmıştır (2.1) (Yamamoto et al. 1980). MgCl X THF 1, 2, 3 :, H, H; H, H, ; CH CH, H, H;,, H X : Cl, Br S N / S N ' : 21/79-90/10 Z/ E : 60/40 (2.1) Butsugon tarafından çözücü olarak THF kullanılarak geranil ve neril dietil fosfatlar ile alkil, aril, allil, benzil, proparjil Grignard reaktiflerinin eşleşme reaksiyonunun verimi, S N /S N ' oranı ve ürünün Z/E oranları araştırılmış, yüksek verimde rejio- ve stereospesifik olarak temel ürün olan S N 2 ürünü oluştuğu rapor edilmiştir (2.2) (Butsugon et al. 1982). Çift bağ konfigürasyonu korunmaktadır. O OP(OEt) 2 THF n-c 6 H 13 MgBr (2.2) % E Z S N / S N ' 92/ 8 89/ 11 Yamamoto tarafından (E)-2-dekenil-1-difenil fosfat ile yapılan çalışmada düşük verimle fakat yüksek rejioselektiflikle eşleşme ürünü gözlenmiştir (2.3) (Yamamoto et al. 1994). MgCl n-hep O OP(OPh) THF 0 o C n-hep n-hep (2.3) % 32 S N / S N ' : 91/ 9 8

25 Luttringhous, fenil ve alkil Grignard reaktiflerinin aril allil eterler ve tiyoeterlerle reaksiyonunu araştırmıştır (Luttringhous et al. 1938). Hill, n-heptilmagnezyum bromür ün n-bütil γ-fenil allil eterle reaksiyonunda %52 S N 2' ürünü elde etmiştir (2.4) (Hill et al. 1953). n-hepmgbr Ph O Ph % 52 Gupton, Cu(I) katalizörü varlığında bile Grignard reaktifleri ile allilik dietilaminlerin reaksiyon vermediğini fakat kuarterner amonyum tuzları ile reaksiyon verdiğini rapor etmiştir (2.5) (Gupton and Layman 1987). Fakat bu reaksiyonun rejioselektifliği araştırılmamıştır. (2.4) Ar Ar MgBr (2.5) (Ar : 4-OC 6 H 4 ) I N 3 % Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Cu(I) katalizli reaksiyonlar Backvall, 4-asetilallilik klorürlerin katalitik miktarda Li 2 CuCl 4 beraberinde Grignard reaktifleri ile reaksiyonunun kemo- ve rejioselektifliğini araştırmıştır. eaksiyonun kemoselektif olduğu ve S N 2' ürünü verdiği gözlenmiştir (2.6) (Backvall et al. 1990). MgBr AcO Cl Li 2 CuCl 4 THF, -20 o C AcO AcO (2.6) S N / S N ' : 22/ 78 Backvall, ayrıca Grignard reaktifi türünün ve katılma süresinin, CuCl.2LiCl beraberinde siklik allil klorürlere katılma reaksiyonunun rejioselektifliğini etkilediğini göstermiştir (2.7a, b) (Backvall et al. 1990). 9

26 Cl CuCl.2LiCl (%10) MgBr THF, -20 o (2.7a) C AcO AcO PhMgBr AcO Cl CuCl.2LiCl (% 10) THF, -20 o C AcO df : % 26 %94 df : % 98 Ph AcO Ph (2.7b) Schmid tarafından allilik halojenürdeki halojene bağlı olarak S N 2'/S N 2 oranı araştırılmıştır (2.8) (Schmid et al. 1982). BrM g 2 O X Li 2 CuCl 4 THF O X Cl Br C 15 H 31 S N / S N ' 55/ 45 9/ 91 O C 15 H 31 (2.8) Alexakis, etilmagnezyum halojenürlerin sinnamil klorür ile kiral fosforlu ligandlar ve CuCN katalizörü beraberinde enantiyoselektif eşleşme reaksiyonlarını araştırmıştır (2.9a, b) (Alexakis et al. 2001). Bu reaksiyonları çalışmadan önce reaksiyon koşullarını ayarlamak amacıyla, katma şekli, sıcaklık, çözücü, katalizör gibi değişkenlerin reaksiyonun verim ve rejioselektifliği üzerine etkisini araştırmıştır. EtMgBr (1,2 eşd) Ph Cl CuCN (% 1) / Ligand CH 2 Cl 2, -78 o C, 1 saat Ph Et Ph Et (2.9a) EtMgX Ph Cl X: Cl, Br Katalizör: Cu(OTf) 2, CuI, CuCN Çözücü: THF, Et 2 O, CH 2 Cl 2, toluen Katalizör Çözücü, -30 o C veya -80 o C Ph Et Ph Et % 95 S N /S N ': 80/20-3/97 (2.9b) En iyi sonuç, çözücü olarak diklormetan kullanıldığı zaman CuCN katalizli eşleşme reaksiyonlarında elde edilmiştir (S N /S N ': 3/97). Katma şeklinin de selektiflik üzerinde etkili olduğu gözlenmiş ve en iyi sonuç Grignard reaktifinin -80 o C deki reaksiyon 10

27 karışımına katıldığı reaksiyonda elde edilmiştir. Fakat bu çalışmada S N /S N ' oranının, aynı çözücü ile farklı katalizör, farklı sıcaklık ve farklı katma şekillerinde çok değiştiği gözlenmiştir. Diğer bir deyişle, bulunan sonuçlar reaksiyonda kullanılan reaktif, substrat, katalizör ve o reaksiyon koşulları için spesifiktir. Yamamoto, katalizör olarak farklı Cu(I) tuzları beraberinde n-bütilmagnezyum klorürün E-allilik fosfatlar ile reaksiyonunu araştırmıştır (2.10a) (Yamamoto et al. 1994). CuCN.2LiCl katalizörü ile S N 2' ürünü gözlenirken, diğer katalizörlerle S N 2 ürünü artmakta ve CuSCN ile S N 2 ürünü yüksek rejioselektiflikle elde edilmektedir. MgCl n-hep ML n : CuCN.2LiCl, C n-hep "ML n" THF, -78-(-43) o C, 1saat OPO(OPh) 2 n-hep % S N / S N ' : 1/ 99-91/ 9 CCu, CuI.2LiCl, CuBr 2, Li 2 CuCl 4, CuBr. 2 S, CuOTf, Cu SCN (2.10a) Ayrıca CuCN.2LiCl katalizörü beraberinde çeşitli Grignard reaktifleri ile allilik fosfatların reaksiyonlarını araştırmıştır (2.10b). 1 MgX :,, i-pr, t-bu 2 : H, n-hep, Ph 3 : H,, n-hep OPO(OPh) 2 CuCN.2LiCl (%5) THF, -78 o C, 1saat % S N / S N ' : 99/ 1-1/ 99 (2.10b) Cu(I) katalizörü beraberinde allilik eterler Grignard reaktifleriyle oda sıcaklığında iyi verimle ve yüksek rejioselektiflikle S N 2' ürünü ve yüksek stereoselektiflikle E-izomer verdiği rapor edilmiştir (2.11) (Claesson et al. 1975). O MgX n-pr CH CH CH CH 2 CH 2 OH CuI (2.11) Et 2 O/ THF(1/3), 20 o C, 18 saat n-pr CH CH CH CH 2 CH 2 OH E- MgX MgI EtMgBr Verim, % Commercon, CuBr katalizörü beraberinde Grignard reaktiflerinin allil metil eterler ile reaksiyonunun S N 2 ve S N 2'ürün karışımını verdiğini, bu S N 2/ S N 2'oranının çift bağın 11

28 geometrisine ve substratın sterik engelliliğine göre değiştiğini rapor etmiştir (2.12) (Commerçon et al. 1975). 1 4 MgCl C CH C O' 2 3 1, 2 : H,, 3, 4 : H, :, Et CuBr (%5) THF, o C C CH C 2 C CH C (2.12) 3 2 % S N / S N ' : 0/ / 1 3 Normant, n-bütilmagnezyum klorür ile siklik allilik eterlerin reaksiyonunu CuBr katalizörü beraberinde araştırmış ve reaksiyonun anti- selektif olduğunu, S N 2/ S N 2' oranının ayrılan grubun sterik engelliğine bağlı olduğunu bulmuştur (2.13) (Gendreau and Normant 1979). O MgCl CuBr (%5) CuBr (%5) MgCl (2.13) Z- E- E- S N / S N ' : 40/ 60 O Z- Fouquet, Cu(I) katalizörü beraberinde E-krotil asetatı n-bütilmagnezyum bromür ile rejio- ve stereoselektif olarak % 88 verimle E-2-oktene dönüştürmüştür (Fouquet and Schlosser 1974). Schmid aynı reaksiyonu incelemiş ve asetatın karbonil grubuna nükleofilin etki etmesiyle % 9 verimle yan ürün oluştuğunu da not etmiştir (2.14) (Schmid et al. 1982). BrMg OAc Li 2 CuCl 4 THF/ Et 2 O(5/4) S N 2 (2.14) Allilik asetatlar, örneğin sinnamil asetatlar ile indirgenme ürünü veriminde artış gözlenmiştir. Sinnamil asetatlar etilmagnezyum bromür ile THF de CuBr beraberinde % 70 verimle etkileşmiştir ve S N ürünü/ indirgenme ürünü oranı 84/ 16 dır (Claesson and Sahlberg 1978). Backvall, n-bütilmagnezyum bromür ün Li 2 CuCl 4 katalizörü beraberinde allilik asetatlarla eşleşme reaksiyonlarında Grignard reaktifini katma süresi, sıcaklık, katalizör miktarı gibi değişkenlerin reaksiyonun rejioselektifliği üzerine etkisini araştırmıştır (Backvall and Sellen 1987). Bu çalışmada, etkin substratlarla veya Grignard reaktifinin 12

29 yavaş katılmasıyla reaksiyonun monoalkilbakır bileşiği üzerinden yürüyerek γ-alkilleme olduğu, fakat daha az etkin substratlarla veya Grignard reaktifinin hızlı katılmasıyla dialkilbakır bileşiği üzerinden yürüyerek α-alkilleme olduğu rapor edilmiştir. Backvall, daha sonra yaptığı benzer çalışmada, reaksiyonların veriminin ve ürün dağılımının çözücünün türüne, sıcaklığa, katalizöre ve Grignard reaktifinin substrata katılma süresine çok bağlı olduğunu göstermiş ve Grignard reaktifinin substrata katılma süresinin rejioselektiflik üzerinde etkili olduğunu kanıtlamıştır (2.15a, b, c) (Backvall et al. 1990). eaksiyon ayrıca kemoselektiftir, allilik fenil sülfür bu koşullarda reaksiyona girmez. MgBr PhS (Katılma süresi : 2-40 dak.) Li 2 CuCl 4 (%2-5) THF, -30 o C OAc PhS PhS S N / S N ' : 23/77-75/25 (2.15a) MgBr (Katılma süresi : 1,5-150dak.) PhO Li PhO 2 CuCl 4 (%2-5) OAc THF, 0 veya -30 o C PhO % S N / S N ' : 14/ 86-96/ 4 (2.15b) CuCN (%10) MgBr n-pr OAc (2.15c) THF veya Et 2 O, n-pr n-pr (Katılma süresi : 2dak.-3,5 saat) 0 veya -78 o C %75-85 S N / S N ' : 0/ / 1 Backvall, aynı reaksiyonun S N 2 ve S N 2' ürün dağılımını ayrıca katkı maddeleri beraberinde de incelemiştir (2.15d). CuCN (%10) 0 veya -78 o C MgBr n-pr OAc (Katılma süresi 2dak.-5 saat) % Katkı maddesi : BF 3 (0,1-5 eşd.), BEt 3 (1,5 eşd), 2 S(0,1 eşd.). (2.15d) n-pr n-pr S N / S N ' : 5/ / 0 Grignard reaktifi katılma süresi ve sıcaklık etkileri geranil asetat ile n-bütilmagnezyum bromür ün THF deki reaksiyonunda Li 2 CuCl 4 katalizörü beraberinde de araştırılmıştır (2.16) (Backvall et al. 1990). 13

30 OAc MgBr(2 dak.) Li 2 CuCl 4 (% 10) THF, -30 o C % 91 (2.16) MgBr(30saat) Li 2 CuCl 4 (% 10) THF, 0 o C % 85 S N / S N ' : 40/ 60 Suzuki, Grignard reaktiflerinin allilik asetatlar ile THF de Li 2 CuCl 4 katalizörü beraberindeki reaksiyonunda rejioselektifliği, çözücü, sıcaklık, katalizör miktarı ve kullanılan Grignard reaktifini değiştirerek incelemiştir (2.17) (Suzuki et al. 1983). BrMg A O Ph B Li 2 CuCl 4 THF OAc S N C : D (Z : E) S N ' E (2.17) B/A oranı Li 2 CuCl 4,% mol Çözücü Sıcaklık, o C Verim, % Ürün dağılımı (C:D:E) 1,5 4 THF :0: THF :0:9 1,5 4 THF :1: Et 2 O :0:20 Backvall, ayrıca Li 2 CuCl 4 yerine CuCN kullanarak çözücü etkisi ile rejioselektifliği araştırmıştır (2.18) (Backvall et al. 1990). MgBr (25 dak.) CuCN (% 10) OAc % Çözücü, t o C S N / S N ' THF, 0 o C Et 2 O, 20 o C 94/ 6 3/ 97 (2.18) Klaveren, n-bütilmagnezyum iyodür ün bakır o-aminoarentiyolat katalizörleri, CuSAr beraberinde geranil asetat ve E-1-asetoksi-4-fenoksi-2-büten ile eşleşme reaksiyonlarını çalışmıştır (2.19) (Klaveren et al. 1994). Bu reaksiyonlarda CuSAr derişimi, çözücü türü, Grignard reaktifinin katılma hızı ve CuSAr gibi değişkenlerin etkisi araştırılmıştır. eaksiyonda katalizör derişiminden bağımsız olarak Et 2 O de 0 o C de 120 dakika katma süresinde γ-ürün elde edilmektedir. THF de, -30 o C de α-ürün elde edilmektedir. 14

31 Grignard reaktifinin katılma süresi uzadıkça γ-ürün verimi artmakta, Et 2 O de hızlı katmayla bile γ-ürün elde edilmektedir. MgBr OAc CuX Et 2 O veya THF, 0 o C (2.19) CuX : PhSCu, PhSCu.LiI, Li 2 CuCl 4, % S N /S N ': 0/ /0 N 2 Cu S NM e 2 N 2 N 2 Cu S S Cu Cu S,,, Persson da allilik asetatların CuSAr katalizli eşleşme reaksiyonlarını araştırmıştır (2.20) (Persson et al. 1995) ve Klaveren in rapor ettiği gibi (Klaveren et al. 1994), Et 2 O de 0 o C de γ-ürün, THF de -30 o C de α-ürün elde edildiğini belirtmiştir. Allilik substrat olarak, geranil asetat, geranil klorür, E-1-asetoksi-4-fenoksi-2-büten ve E-2-hekzen-1-ilasetat kullanılmıştır. Bu çalışmada sıcaklık, Grignard reaktifinin katılma hızı, çözücü, ayrılan grup, katalizör türü ve miktarı gibi değişkenlerin eşleşme reaksiyonu üzerindeki etkileri araştırılmıştır. MgI PhO CuX : Cu S N 2 OAc CuX (%15) PhO PhO (2.20) Sıcaklık azaldığı zaman α-ürün veriminde, sıcaklık yükseldikçe γ-ürün veriminde artma gözlenmiştir. Koordine edici çözücüler ile α-ürün daha çok elde edilirken, daha az koordine edici çözücülerle γ-ürün elde edilmiştir. Et 2 O de ayrılan grup olarak, -OAc ve -Cl γ-ürün vermektedir. THF de ayrılan grup -Cl olduğunda α-ürün veriminde artma gözlenirken, OAc α-ürün vermektedir. Ayrıca bu çalışmada asiklik ve siklik allilik substratlarla CuSAr katalizli eşleşme reaksiyonlarının mekanistik araştırılması ve iki farklı ayrılan grup taşıyan siklik allilik bileşiklerde kemoselektiflik araştırılmıştır (Persson et al. 1995). 15

32 Bir diğer çalışmada, Grignard reaktiflerinin, katalitik miktarda CuCN ve TMSCl beraberinde γ-trifluorometil allilik asetatlarla S N 2' tipi reaksiyon verdiği rapor edilmiştir (2.21) (Yamazaki et al. 1997). MgX CF 3 Z- OAc ' CuCN, TMSCl Et 2 O, 0 o C F 3 C Cu(CN) ' F 3 C Cl TMS Cu(CN) ' (2.21) F 3 C ' F2 C ' E- % 0-95 % 0-99 MgX: MgCl, MgBr, n-hepmgbr, allilmgbr, i-prmgcl, siklo-c 6 H 11 MgCl, t-bumgcl, PhMgI Tominaga, Grignard reaktiflerinin allilik substratlarla Cu katalizli reaksiyonlarını çok ayrıntılı araştırmıştır. S N 2' ürününü tek ürün olarak elde etmek için anorganik tuzlar kullanmak yerine, değişik organik liganda sahip bakır katalizörleri kullanarak eşleşme reaksiyonlarına yenilik getirmiştir (2.22a, b) (Tominaga et al. 2004). Bu amaçla bakır N-heterosiklik karben (NHC) kompleksleri kullanmış, kiral NHC ligandlar kullanarak enantiyoselektif allilleme reaksiyonları yürütmüştür. n-hek i-prmgcl n-hek X CuCl.L (%1) n-hek 0 o C, 1-2 saat, çözücü (2.22a) X: OCO 2 Et, OAc, OP(O)(OEt) 2, Cl Çözücü: THF, Et 2 O CuCl.L: i-pr N i-pr N, N N % S N /S N ': 1/99-6/94 i-pr CuCli-Pr CuCl CuCl.L 1 CuCl.L 2 1 OCO 2 Et MgX 2 :, n-hek, siklo-pent, Ph, i-pr CuCl.L 2 (%1) Et 2 O % S N /S N ': 1/99-5/95 (2.22b) 1, 2 : n-hek, H; Ph, H; H, TBSOCH 2; H, BnOCH 2 ;, (CH 3 ) 2 C CHCH 2 CH 2 X : I, Br, Cl 16

33 Bu çalışmada da THF de % 50 verimle, çoğunlukla α-ürün elde edilmiştir (S N /S N ': 76/24). CuCl ile Et 2 O de, % 90 verimle α-ürün elde edilmiştir (S N /S N ': 99/1). Primer ve sekonder alkil Grignard reaktifleri ile iyi verim ve rejioselektiflikle γ-ürün elde edilirken, aril Grignard reaktifleri α-ürün elde edilmiştir. Alkil Grignard reaktifleri ile allilik substrat üzerindeki sübstitüentlerden ve E- veya Z- izomeri olmasından bağımsız olarak γ-ürün elde edilmiştir. Goering ve arkadaşları, Grignard reaktifleri ile allilik mesitoatlar ve pivaloatların reaksiyonunda katalizörün etkisini araştırmıştır (2.23a, b) (Tseng et al. 1986, Tseng et al. 1986, Underiner et al. 1989). n-bütilmagnezyum bromür ün % 1-2 mol CuCN katalizörü beraberinde Z- ve E-5-metil-2-siklohekzenil pivaloatlarla reaksiyonunun stereospesifik (anti-) ve rejiospesifik (γ-alkilleme) olduğu rapor edilmiştir. E-esterden Z-ürün, Z-esterden E-ürün elde edilmiştir. Siklik sistemlerde her iki izomer % 98 stereospesifiktir (anti-katılma). Asiklik sistemlerde de hem α- hem de γ- alkilleme stereospesifiktir. MgBr CuX (% 2) (2.23a) Z- E- E- OPiv (X : CN) (X : CN) (X : Cl) Z- E- Z/E : 2/98 Z/E : 96,5/3,5 Z/E : 96/4 MgBr Ph CuX (% 1) Ph Ph (2.23b) OPiv X Cl CN S N / S N ' 89/ 11 3/ 97 Z/E 0/89 17/80 α-alkillemede çift bağ konfigürasyonu korunamamaktadır. CuCN katalizörü ile S N 2' ürünü elde edilirken, diğer katalizörler ile S N 2 ürünü daha fazla elde edilmektedir. t-bumgbr ün allilik pivaloatlarla CuCN katalizli eşleşmesinde sterik etkiden dolayı S N 2 ürün veriminde biraz artış gözlenmektedir (%16-27). 17

34 MgX D OTMB CuX (% 10) D % 83 X S N / S N ' Cl 39/ 61 CN 0/ 100 D (2.24a) MgBr :, i-pr, t-bu D OTMB CuCN (% 3) D D % S N / S N ' : 0/ 100 (2.24b) MgBr Ph X : CN, Cl, Br, I, SCN OPiv CuX (% 1) Et 2 O, o.s. Ph Ph (2.25) % S N / S N ' : 2/ 98-89/ 11 OPiv MgBr CuCl(% 1) A B C t, o C A:B:C 0 o C 94 : 4 : 2-78 o C 52 : 39 : 9 (2.26) MgBr OPiv CuX (% 1) (2.27) X Cl CN S N / S N ' 98/ 2 1/ 99 MgI Et 2 O, o.s. (2.28) Z,E- OPiv % 5 CuI % 1 CuCN E,E E,Z E,E E,Z % 49 % 92 % 9 % 8 % 28 % 0 % 14 % 0 18

35 Alkillityum veya alkilmagnezyum klorürlerin CuI.2LiCl katalizörü beraberinde allilik karbamatlarla γ-selektif eşleşme reaksiyonuyla allilsilanlar elde edilmiştir (2.29) (Smitrovich and Woerpel 1998). Grignard reaktifleriyle Z-izomeri ürün daha fazla elde edilirken, lityum reaktifleriyle E-izomeri ürün daha fazla elde edilmiştir. Ph 2 Si PhHN O O :, i-bu, i-pr, Ph 2 SiCH 2 M: Li, MgCl 1. Li, -78 o C 2. CuI.2LiCl, -78 o C 3. M, -78 o C 22 o C Ph 2 Si % S N /S N ': 93/7-99/1 (2.29) Barsantai, n-bütilmagnezyum bromür ün CuI katalizörü beraberinde benzotiyazol-2- tiyol allilik sülfürlerle reaksiyonlarını Et 2 O, THF veya Et 2 O/THF çözücülerinde araştırmıştır (2.30) (Barsanti et al. 1978). Et 2 O de γ-ürün daha çok elde edilirken, THF ve THF/ Et 2 O çözücülerinde α-ürün daha çok elde edilmektedir. N MgBr S S CuI (2.30) % S N /S N ': 3/97-95/5 Calo, Grignard reaktiflerini CuBr katalizörü beraberinde oksazolin ve tiyazolin-2-il allil tiyoeterlerle reaksiyona sokmuştur (2.31) (Calo et al. 1996). eaksiyonun rejioselektifliğinin, çözücünün Et 2 O veya THF olmasına ve reaksiyon hızının, CuBr/Grignard reaktifi oranına bağlı olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada, CuBr ve Grignard reaktifinden oluşan organobakır ara ürünlerinin allilik substratla σ-allil Cu(III) ve π-allil Cu(III) kompleksleri oluşturmasına göre reaksiyonun rejioselektifliğinin değiştiği önerisi desteklenmiştir. i-prmgbr (1,5 eşd.) Y: S, O 1 2 N Y S 3 4 CuBr(4 eşd.) THF veya Et 2 O i-pr % S N /S N ': 1/99-50/50 4 i-pr (2.31) 19

36 Allilik tosilatların Grignard reaktifleriyle Li 2 CuCl 4 katalizörü beraberinde alkillenme reaksiyonları araştırılmıştır (2.32) (Schmid et al. 1982). C 15 H 31 MgBr O OTos Li 2 CuCl 4 (%7) THF O C 15 H 31 O C 15 H 31 (2.32) S N / S N ' : 66/34 Z/E : 1/65 Allilik sülfonların, Grignard reaktifleriyle bakır tuzları beraberinde reaksiyonları araştırılmıştır (2.33) (Julia et al. 1983). Primer E- allilik sülfonların yüksek selektiflikle S N 2 ürünü verdiği, sekonder ve tersiyer allil sülfonların S N 2' ürünü verdiği gözlenmiştir. n-hekmgx p-tolso 2 1, 3, 4 : H, 2 : H X : Br, Cl Çözücü: THF,Et 2 O 1 C CH C Cu(acac) 2 (%1) çözücü,20 o C n-hek 1 C CH C C CH C n-hek (2.33) 4 2 % S N / S N ' : 2/ / Backvall da benzer bir çalışmayı farklı Cu katalizörleri ve çıkış maddeleri kullanarak araştırmıştır (2.34) (Backvall et al. 1990). MgBr SO 2 Ph CH(CO 2 ) 2 kat. (%10) Et 2 O, 3sa., 20 o C CH(CO 2 ) 2 CH(CO 2 ) 2 (2.34) katalizör CuCN Li 2 CuCl 4 S N / S N ' 87/ 13 57/ Grup geçiş metali katalizli reaksiyonlar Allilik alkoller, alkil ve aril Grignard reaktifleriyle reaksiyon vermezler (ichey and hein 1969). Fakat Swierczewski, metil-, fenil- ve benzilmagnezyum bromürlerin allilik alkollerle NiCl 2 (PPh 3 ) 2 beraberinde reaksiyon verdiğini rapor etmiştir (2.35) (Swierczewski et al. 1977). MgBr 1 2 1, 2, 3 : H,, Ph 3 OH NiCl 2 (PPh 3 ) 2 Et 2 O, g.s., 4-20 saat % S N / S N ' : 10/ / 0 3 (2.35) 20

37 Yamamato, geçiş metali katalizli Grignard reaktiflerinin (E)-2-dekenil-1-difenil fosfat ile reaksiyonlarını araştırmıştır (2.36) (Yamamato et al. 1994). MgCl (2 eşd.) n-hep ML n : Ti(Oi-Pr) 4, CrCl 2, MnCl 2, Fe(acac) 3 Fe(dbm) 3, CoCl 2, ( C C) 2 Co OPO(OPh) 2 ML n n-hep THF, -76 o C-(-23) o C, 1-6saat n-hep % S N / S N ' : 48/ 52-99/ 1 (2.36) Takei, Ni-fosfin kompleksleri katalizli Grignard reaktifleriyle allilik sülfürlerin eşleşme reaksiyonlarını araştırmıştır (2.37) (Takei and Okamura 1979). Ph(CH 2 ) 3 MgBr Ph S NiCl 2.dppp Et 2 O, g.s., 8 saat Ph Ph (CH 2 ) 3 Ph % 83 S N /S N ' : 100/0 (2.37) (CH 2 ) 3 Ph NiCl 2.dppp kompleksinin NiCl 2 (PPh 3 ) 2 kompleksinden daha az etkin olduğunu, her iki katalizörle de reaksiyonun S N 2 ürünü lehine olduğunu rapor etmiştir. 2.2 Organolityum eaktiflerinin Allilik Eşleşme eaksiyonları Alkillityum reaktifleri ile allilik substratların eşleşme reaksiyonlarına ait çok az çalışma bulunmaktadır. n-bütillityum ve fenillityumun α-metilallil klorür ve krotil klorür ile reksiyonları çalışılmıştır (2.38) (Cristol et al. 1951) Li Cl % 60 S N /S N ' : 90/10-95/5 (2.38) Allilik alkoller organolityum bileşikleriyle (N,N-metilfenilamino)trifenilfosfonyum iyodür beraberinde bir basamakta reaksiyona sokulmuştur (2.39) (Tanigawa et al. 1977). (N,N-metilfenilamino)trifenilfosfonyum iyodür alkollerden aminlerin ve sülfürlerin rejio ve stereoselektif sentezi için çok yönlü bir reaktiftir. Ara ürün olarak oluşan fosfonyum tuzlarına nükleofilik etki S N 2 reaksiyonu şeklindedir. 21