TEZ NAYI Özgen ÖMÜR PEKEL tarafından hazırlanan "Karışık Diorganoçinko ve Diorganoçinko Kuprat Bileşiklerinde Reaksiyon Seçimliliğinin Araştırılması"

Transkript

1 ANKARA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ DKTRA TEZİ KARIŞIK DİRGANÇİNK VE DİRGANÇİNK KUPRAT BİLEŞİKLERİNDE REAKSİYN SEÇİMLİLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI Özgen ÖMÜR PEKEL KİMYA ANABİLİM DALI ANKARA 2011 Her hakkı saklıdır

2 TEZ NAYI Özgen ÖMÜR PEKEL tarafından hazırlanan "Karışık Diorganoçinko ve Diorganoçinko Kuprat Bileşiklerinde Reaksiyon Seçimliliğinin Araştırılması" adlı tez çalışması 14/03/2011 tarihinde aşağıdaki jüri tarafından oybirliği ile Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı nda DKTRA TEZİ olarak kabul edilmiştir. Danışman: Prof. Dr. Ender ERDİK Jüri Üyeleri : Başkan : Prof. Dr. Atilla ÖKTEMER Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Üye : Prof. Dr. Canan ÜNALERĞLU Hacettepe Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Üye : Prof. Dr. Mustafa GÜLLÜ Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Üye : Prof. Dr. Metin ZRA rta Doğu Teknik Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Üye : Prof. Dr. Ender ERDİK Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Yukarıdaki sonucu onaylarım Prof. Dr. Özer Kolsarıcı Enstitü Müdürü

3 ÖZET Doktora Tezi KARIŞIK DİRGANÇİNK VE DİRGANÇİNK KUPRAT BİLEŞİKLERİNDE REAKSİYN SEÇİMLİLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI Özgen ÖMÜR PEKEL Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Danışman : Prof. Dr. Ender ERDİK Karışık diorganoçinko, R 1 R 2 Zn reaktiflerinin THF de açillenme ve alkillenme reaksiyonlarında grup seçiciliğinin reaksiyon değişkenlerine bağlılığı, grup iletiminin kontrolu amacıyla ayrıntılı araştırılmıştır. Açillenme reaksiyonlarında grup seçiciliği ve grupların bağıl etkinliği, reaksiyon değişkenleri (Cu(I) ve Pd katalizi, nükleofilik kataliz) ne ve diğer organik gruba bağlı olarak değişir ve geçiş metali katalizi veya nükleofilik kataliz (donör çözücü veya katkı maddesi) ile kontrol edilebilir. n-buphzn reaktifinin benzoil klorür ile açillenmesinde n-bu grubu / Ph grubu açillenme oranı, THF:NMP(3:1) de 9:1 olduğu halde, THF:TMEDA(2:1) de sadece Ph grubu ve n-bu 3 P katalizi ile sadece n-bu grubu açillenir. Karışık n-alkilfenilçinko reaktiflerinin aromatik açil halojenürlerle THF de oda sıcaklığında n-bu 3 P katalizli reaksiyonu, n-alkil aril ketonları iyi verimlerle oluşturur ve reaksiyon di-n-alkilçinkoların geçiş metali katalizli açillenmesi için atom ekonomik bir alternatif yöntem oluşturur. n-buphzn reaktifinin Pd katalizli alkillenmesinde, Ph grubu alkillenmesi reaksiyon değişkenlerine bağlı değildir. Karışık diorganoçinko reaktiflerinin açillenmesinde grup seçiciliğinin reaksiyon değişkenlerine bağlılığı için mekanistik bir açıklama getirilmiştir. Mart 2011, 127 sayfa Anahtar Kelimeler: Karışık organoçinko bileşikleri, karışık çinko kupratlar, etkileşen grup, etkileşmeyen grup i

4 ABSTRACT Ph.D. Thesis INVESTIGATIN F REACTIN SELECTIVITY IN THE MIXED DIRGANZİNCS AND DIRGANZINC CUPRATES Özgen ÖMÜR PEKEL Ankara University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry Supervisor : Prof. Dr. Ender ERDİK The selectivity of group transfer in the acylation and alkylation of diorganozincs, R 1 R 2 Zn in THF has been investigated throughly with the aim of the control of group transfer. In the acylation reactions, the group selectivity and relative reactivity of groups change depending on the reaction parameters (Cu(I) or Pd catalysis and nucleophilic catalysis) and also on the other group and can be controlled by transition metal or nucleophilic catalysis (donor cosolvent or additive). In the benzoylation of n-buphzn, n-bu group / Ph group ratio is 9:1 in THF:NMP(3:1), whereas only n-bu group transfer is observed in THF:n-Bu 3 P and only Ph group transfer is observed in THF:TMEDA(2:1). Tri-n-butylphosphine-catalyzed acylation of mixed n-alkylphenylzincs with aromatic acyl halides in THF at room temperature is efficient in the selective transfer of n-alkyl groups to produce n-alkyl aryl ketones in good yields and provides an atom economic organocatalyzed alternative to transition metal catalyzed acylation of di-n-alkylzincs. The selective alkylation of Ph group in the Pd catalyzed alkylation of n-buphzn has been found not to change with the reaction parameters. A mechanistic insight has been also given for the dependence of group selectivity in the acylation of diorganozincs on the transition metal catalysis and nucleophilic catalysis. March 2011, 127 pages Key Words : Mixed organozincs,mixed zinc cuprates,transferable group,residual group ii

5 TEŞEKKÜR Beni yetiştirerek bana değerli bir meslek armağan eden saygıdeğer hocam, Prof. Dr. Ender ERDİK e (Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı) en içten, en sıcak teşekkürlerimi sunarım. Çalışmam sırasında, TBAG-106T644 nolu proje ile destek sağlayan TÜBİTAK Türkiye Bilimsel ve Teknik Araştırma Kurumu na teşekkür ederim. Doktora çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen, hoşgörü ve güleryüzleriyle yanımda olan değerli arkadaşlarım, Duygu ÖZKAN, Araş. Gör. Melike KALKAN, Tuğba ÖZKANER ve ismini sayamadığım tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim. Beni var olduğum günden beri emekleri ve umutlarıyla yetiştiren ve geleceğe hazırlayan annem Fatma ÖMÜR e ve babam Selahaddin ÖMÜR e, ihtiyaç duyduğum her an sıcacık sevgileri ve destekleriyle yanımda olan kızkardeşlerime binlerce, yüzbinlerce teşekkür ederim. Sevgisiyle, varlığıyla büyük umutlarımın peşinden benimle birlikte koşan sevgili eşim Caner PEKEL e çok teşekkür ederim. Özgen ÖMÜR PEKEL Ankara, Mart 2011 iii

6 İÇİNDEKİLER ÖZET... i ABSTRACT... ii TEŞEKKÜR... iii SİMGELER DİZİNİ... vii ÇİZELGELER DİZİNİ... viii 1. GİRİŞ KAYNAK ÖZETLERİ Karışık Diorganoçinko Reaktifleri ve Reaksiyonları Karışık Diorganokuprat Reaktifleri ve Reaksiyonları Karışık lityum diorganokuprat reaktiflerinin reaksiyonları Karışık halomagnezyum diorganokuprat reaktiflerinin reaksiyonları Karışık haloçinko diorganokuprat reaktiflerinin reaksiyonları rganoçinko Bileşiklerinin Geçiş Metali Katalizli ve Destekli Reaksiyonlarının Mekanizmaları Diorganokupratların yapıları ve reaksiyon mekanizmaları rganoçinko reaktiflerinin Ni ve Pd katalizli reaksiyonlarının mekanizmaları DENEL BÖLÜM Genel Yöntemler Çözücülerin Kurutulması Çıkış Maddelerinin Hazırlanması Anorganik maddeler rganik maddeler rganometalik reaktifler n-bütilfenilçinko 2ab nun Benzoil Klorür 5a ile Açillenmesi Reaksiyonları n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenmesi reaksiyonları n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de veya THF de ortak çözücü veya katkı maddesi beraberinde Cu(I) katalizli açillenmesi reaksiyonları iv

7 3.4.3 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de veya THF de ortak çözücü veya katkı maddesi beraberinde Pd(0) ve Pd(II) katalizli açillenmesi reaksiyonları n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de veya THF de ortak çözücü veya katkı maddesi beraberinde diğer geçiş metalleri katalizli açillenmesi reaksiyonları n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de tri-n-bütilfosfin beraberinde açillenmesi reaksiyonları Kloroçinko n-bütilfenilkuprat Reaktifi 4ab nin Benzoil Klorür 5a ile Açillenmesi Reaksiyonları Karışık Diorganoçinko Reaktifleri 2 nin Açil Halojenürler 5 ile Açillenmesi Reaksiyonları Karışık diorganoçinko reaktifleri 2 nin açil halojenürler 5 ile THF de veya THF de ortak çözücü veya katkı maddesi beraberinde Cu(I) katalizli açillenmesi reaksiyonları Karışık diorganoçinko reaktifleri 2 nin açil halojenürler ile THF de veya THF de ortak çözücü veya katkı maddesi beraberinde Pd(0) veya Pd(II) katalizli açillenmesi reaksiyonları Karışık diorganoçinko reaktifleri 2 nin açil halojenürler 5 ile THF de, tri-n-bütilfosfin beraberinde açillenmesi reaksiyonları Karışık rganilarilçinko Reaktiflerinin THF de Tri-n-bütilfosfin Katalizli Açillenme Reaksiyonları. Alkil Aril Keton Sentezi Karışık Diorganoçinko Reaktiflerinin n-alkil Halojenürlerle Eşleşme Reaksiyonları ARAŞTIRMA BULGULARI VE TARTIŞMA Karışık Diorganoçinko ve Haloçinko Diorganokuprat Reaktiflerinin Açil Halojenürler ile Açillenmesi Reaksiyonunda Grup Seçiciliği ve Kontrolu n-bütilfenilçinko reaktifi 2ab nin benzoil klorür 5a ile THF de açillenmesi reaksiyonunda grup seçiciliği ve kontrolu n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde reaksiyon koşulları ve Cu(I) katalizi etkisi n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de Cu(I) katalizli açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde ortak çözücü etkisi v

8 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde organik kataliz (katkı maddeleri) etkisi Di-n-bütilçinko ve difenilçinko nun benzoil klorür ile THF de açillenmesi reaksiyonunda Cu(I) katalizi, ortak çözücü ve katkı 77 maddesi etkisi n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde diğer geçiş metalleri katalizinin etkisi Diğer karışık diorganoçinko reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile açillenme reaksiyonunda organik grup seçiciliği ve kontrolu Diğer karışık diorganoçinko bileşiklerinin benzoil klorür 5a ile THF de Cu(I) katalizli açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde ortak 82 çözücü etkisi Diğer karışık diorganoçinko bileşiklerinin benzoil klorür 5a ile THF de Cu(I) katalizli açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde diğer geçiş metalleri ve katalizi ve organik kataliz etkisi Haloçinko n-bütilfenil kuprat reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile açillenmesi reaksiyonunda organik grup seçiciliği ve kontrolu n-alkil Fenilçinko ve Benzil Fenilçinko Reaktiflerinin Aroil Klorürler ile Fosfin Katalizli Grup Seçici Açillenmesi. n-alkil Aril Ketonların Atom Ekonomik Sentezi Karışık Diorganoçinko ve Haloçinko Diorganokuprat Reaktiflerinin rganil Halojenürler ile Eşleşme Reaksiyonunda Grup Seçiciliği Karışık Diorganoçinko Reaktiflerinin Açillenmesi Reaksiyonlarında Grup Seçiciliğinin Mekanistik Yorumlanması SNUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ vi

9 SİMGELER DİZİNİ Ac Asetil Bn Benzil Boc ter-bütoksikarbonil Bu Bütil c- Siklo CD Siklooktadien Des Desil Diglim Dietilenglikol dimetileter DMF Dimetilformamit DMPU N,N'-Dimetilpropilenüre dppe 1,2-bis(Difenilfosfino)etan dppp 1,3-bis(Difenilfosfino)propan Et Etil Et 2 Dietil eter FG Fonksiyonlu grup g.s. Geri soğutma sıcaklığı GK Gaz Kromatografisi Hek Hekzil Hept Heptil HMDS Hekzametildisilazan HMPA Hekzametilfosforamit KS Kütle Spektroskopisi Me Metil NMP N-Metil-2-pirolidinon Np Neopentil o.s. da sıcaklığı Piv Pivaloat (1,1,1-trimetilasetat) Tf Triflat (Trifluormetansülfonat) Pent Pentil Ph Fenil Pr Propil prim- Primer sek- Sekonder ter- Tersiyer Th- Tiyofenil THF Tetrahidrofuran TMEDA N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamin TMS Trimetilsilil TMSM Trimetilsililmetil vii

10 ÇİZELGELER DİZİNİ Çizelge 4.1 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonunun grup seçiciliğinde reaksiyon koşulları ve CuI katalizi etkisi Çizelge 4.2 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonun grup seçiciliğinde reaksiyon koşulları ve CuI katalizi etkisi Çizelge 4.3 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de CuI katalizli açillenmesi reaksiyonu grup seçiciliğinde N lu ve li Lewis bazlarının ortak çözücü etkisi 73 Çizelge 4.4 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de CuI katalizli eşleşme reaksiyonu grup seçiciliğinde N lu ve li Lewis bazlarının ortak çözücü etkisinin sıcaklığa bağlılığı. 76 Çizelge 4.5 n-bütil fenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de Cu(I) ve Cu(II) katalizli eşleşme reaksiyonu grup seçiciliğinde N lu ve li Lewis bazlarının ortak çözücü etkisi Çizelge 4.6 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de CuI katalizli reaksiyonu kimyasal seçiciliğinde katkı maddelerinin etkisi Çizelge 4.7 Di-n-bütilçinko 2a 2 ve difenilçinko 2b 2 nun benzoil klorür 5a ile THF de katalizsiz ve CuI katalizli açillenme reaksiyonlarında ortak çözücü ve katkı maddesi etkisi Çizelge 4.8 n-bütilfenilçinko 2ab nun benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonu seçiciliğinde geçiş metali katalizi etkisi Çizelge 4.9 Karışık diorganoçinko reaktifleri 2 nin benzoil klorür 5a ile THF de CuI katalizli eşleşme reaksiyonu grup seçiciliğinde ortak çözücü etkisi Çizelge 4.10a n-bütilorganilçinko 2 reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonu grup seçiciliğinde organik kataliz ve geçiş metali katalizi etkisi viii

11 Çizelge 4.10b Fenilorganilçinko 2 reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile THF de açillenme raeksiyonu grup seçiciliğinde organik kataliz ve geçiş metali katalizi etkisi Çizelge 4.10c Benzilorganilçinko 2 reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonu grup seçiciliğinde organik kataliz ve geçiş metali katalizi etkisi 87 Çizelge 4.10d Propenilorganilçinko 2 reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonu grup seçiciliğinde organik kataliz ve geçiş metali katalizi etkisi Çizelge 4.11a Karışık diorganoçinko reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile CuI katalizli THF de açillenme reaksiyonları Çizelge 4.11b Karışık diorganoçinko reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile CuI katalizli TMEDA de açillenme reaksiyonları. 90 Çizelge 4.11c Karışık diorganoçinko reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile n-bu 3 P katalizli THF de açillenme reaksiyonları Çizelge 4.11d Karışık diorganoçinko reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile Pd(PPh 3 ) 4 katalizli THF de açillenme reaksiyonları Çizelge 4.12 Haloçinko n-bütilfenilkupratların (4a-I + 4b-I) veya 4ab benzoil klorür 5a ile THF de açillenme reaksiyonu grup seçiciliğinde kuprat hazırlanma yöntemlerinin etkisi.. 92 Çizelge 4.13 Basit ve karışık diorganoçinko 2 reaktiflerinin benzoil klorür 5a ile THF de n-bu 3 P beraberinde açillenmesinde reaksiyon koşullarının sentetik verim için ayarlanması.. 96 Çizelge 4.14 Karışık n-alkilfenilçinko reaktifleri 2 nin açil halojenür 5 ile THF de n-bu 3 P beraberinde grup seçici reaksiyonları. Alkil aril ketonların sentezi Çizelge 4.15 Karışık diorganoçinko reaktiflerinin n-pentil iyodür ile Pd katalizli reaksiyonları ix

12 1. GİRİŞ rganoçinko reaktifleri günümüzde, reaktiflerin hazırlanma yöntemlerinin çeşitliliği, fonksiyonlu gruplar içeren reaktifler hazırlanabilmeleri, reaktiflerin etkinliklerinin katalitik ve stokiyometrik çinko kupratlara dönüştürülerek arttırılabilmeleri ve asimetrik sentezde de çıkış maddeleri olmaları nedeniyle organik sentezde yaygın olarak kullanılmaktadır ( Erdik 1995, Knochel 1999, Rappoport ve Marek 2007). rganoçinko reaktifleri, üç gruba ayrılırlar (i-iii). (i) Monoorganoçinko reaktifleri (organoçinko halojenürler), RZnX (X=Cl, Br, I) 1, (ii) Diorganoçinko reaktifleri, R 2 Zn 2, (iii) Triorganoçinkat reaktifleri, R 3 ZnM (M: Li,MgBr) 3. Monoorganoçinko reaktifleri 1 ve diorganoçinko reaktifleri 2 nin Zn-Cu transmetallenmesiyle oluşan haloçinko diorganokuprat reaktifleri 4 (iv) ve özellikle haloçinko siyanokuprat reaktifleri 4a (v) de organometalik sentezde çok kullanılmaktadır. (iv) Haloçinko diorganokuprat reaktifleri, R 2 CuZnX 4 (v) Haloçinko organosiyanokuprat reaktifleri, RCu(CN)ZnX 4a. Monoorganoçinko reaktifleri 1 ve diorganoçinko reaktifleri 2, sırasıyla bir eşd. ve iki eşd. organolityum veya Grignard reaktifinin bir eşd. Zn(II) tuzu, örneğin ZnCl 2 ile etkileştirilmesi (Li-Zn veya Mg-Zn transmetallenmesi) ile elde edilirler (Şema 1.1). Bu bileşiklerde nükleofilik yük, C üzerindedir. Şema 1.1 R 1 M ZnX 2 R R 1 ZnX 2 M R 1 R 2 Zn - MX 1 - MX 2 R 2 ZnX, 1 R 1 ZnX 1 CuI - ZnXI R 1 Cu R 1 R 2 Zn R 1 ZnX CuCN R 1 Cu(CN)ZnX 4a M = Li, MgBr R 1 =R 2 : Basit organoçinko bileşikleri R 1 R 2 : Karışık organoçinko bileşikleri R 1 M R 1 R 2 CuZnX 4 R 1 R 2 CuZnR 2 4 R 1 2 R2 ZnM 3 1

13 Lityum veya halomagnezyum triorganoçinkat reaktifleri 3, bir eşd. diorganoçinko reaktifi 2 nin bir eşd. organolityum veya Grignard reaktifi ile etkileştirilmesiyle hazırlanırlar. Bu bileşiklerde nükleofilik yükün Zn üzerinde olduğu düşünülmekle beraber C üzerinde olduğunu gösteren kanıtlar da elde edilmiştir. Haloçinko diorganokuprat reaktifleri 4, bir eşdeğer monoorganoçinko reaktifi 1 nin veya diorganoçinko reaktifi 2 nin bir eşd. monoorganobakır ile etkileştirilmesiyle hazırlanırlar; monoorganobakır ise bir eşd. mono organoçinko reaktifi 1 nin bir eşd. Cu(I) tuzu ile etkileştirilmesiyle oluşur. Bu bileşiklerde nükleofilik yük, C üzerindedir. rganoçinko reaktifleri 2, 3 ve 4, R grupları aynıysa basit organoçinko reaktifleri ve R grupları farklıysa karışık organoçinko reaktifleri olarak adlandırılır. Monoorganoçinko bileşikleri 1 den daha etkin olan diorganoçinko bileşikleri 2 nin reaksiyonlarında bir eşdeğer organik grup ziyan olmaktadır ; triorganoçinkatlar 3 ve haloçinko kupratlar 4 ın reaksiyonlarında da sırasıyla, iki veya bir eşdeğer organik grubun ziyan olma sorunu vardır. Bu durum, başlangıç organil halojenürün pahalı olması, organolityum veya Grignard reaktiflerinin transmetallenmesinin zor olması veya reaksiyonda yüksek verim ve/veya seçiciliğin elde edilebilmesi için diorganoçinkonun aşırısının kullanılması gibi istenmeyen bir durum oluşturmaktadır. Bu nedenle karışık diorganoçinko reaktifleri geliştirilmiştir (Şema 1.2). R 1 ve R 2 gruplarından biri kolay bulunabilir, ucuz ve reaksiyon seçiciliği (reaksiyona girme etkinliği) çok düşük olan bir grup olarak alınır ve R R (Ing.residual), etkileşmeyen grup olarak adlandırılır ; diğeri ise reaksiyona girmesi istenen gruptur ve R T (Ing.transferable), etkileşen grup olarak adlandırılır (Şema 1.2). Etkileşmeyen gruplar, C lu veya S lü, li, N lu ve P lu gruplar olabilir. Karışık organoçinko reaktifleri 2 ve 3 ve 4 de heteroatomlu gruplar daima etkileşmeyen grup olarak davrandıkları halde, C lu gruplar etkileşen ve etkileşmeyen gruplar olarak davranabilirler. Etkileşmeyen grubun C lu grup olması durumunda, kolay ve ucuz bulunabilir bir bileşikten hazırlanması istenir. Bu durumda, reaksiyon atomekonomik olacağı gibi ürün maliyeti de düşük olacaktır. Günümüzde daha çok, iki farklı 2

14 Şema 1.2 R 1 R 2 Zn 2 R 1 2 R2 ZnM 3 R R R T Zn 2 (R R ) 2 R T ZnM 3 R T R R CuZnX 4 R 1 R 2 CuZnX 4 M = Li, MgBr R T = Etkileşen grup, C ' lu nükleofil R R = Etkileşmeyen grup, C' lu veya heteroatomlu nükleofil E + R T -E + R R -E C lu grup içeren organometalik reaktifler, karışık organometalik reaktifler olarak adlandırılmaktadır. Karışık dirganoçinko reaktifleri 2, 3 ve 4 ün bazı reaksiyonları sentetik olarak araştırılmış ve R 1 ve R 2 nin R R ve R T olarak etkileşmesinin, R 1,R 2 grupları beraberliğine, elektrofile ve bazı reaksiyon değişkenlerine (çözücü,sıcaklık,süre) bağlı oldukları gözlenmiştir. Çalışmalarda R 1 ve R 2 gruplarının oluşturdukları ürün verimlerinin R 1 ve R 2 ye bağlılığı, reaksiyonda organik grup seçiciliği (kimyasal seçimlilik) olarak değerlendirilmiştir. Özellikle, karışık diorganoçinko reaktifleri 2 nin bazı reaksiyonlarının araştırılması, sonuçta bazı grupların, örneğin Me, ter-bu, Me 3 SiCH 2, Me 3 CCH 2, diorganoçinko reaktiflerinin reaksiyonlarında en uygun etkileşmeyen gruplar olarak kabul edilmesine yol açmıştır. Karışık haloçinko diorganokuprat reaktifleri 4 nin ve karışık triorganoçinkat reaktifleri 3 nin grup seçiciliği konusunda çok az sayıda araştırma yapılmıştır. Karışık haloçinko diorganokuprat reaktifleri 4, en çok organosiyanokupratlar 4a olarak kullanılırlar ve CN grubu etkileşmeyen gruptur. Tezimizde, karışık diorganoçinko 2 ve haloçinko diorganokuprat 4 reaktiflerinin reaksiyonlarında, reaksiyon değişkenleri ile grup seçiciliğinin kontrolu olanaklarının araştırılması planlanmıştır ve bir organik grubun reaksiyon değişkenlerine bağlı olarak etkileşmeyen grup, R R veya etkileşen grup, R T olarak reaksiyona girebilme koşullarının ortaya çıkarılması için çalışılmıştır. 3

15 Tezimizin amacı, (i) karışık diorganoçinko 2 ve haloçinko diorganokuprat 4 reaktiflerinin C-C açil ve organil eşleşmesi reaksiyonlarında organik grup seçiciliğinin reaksiyon değişkenlerine bağlılığının sentetik amaçla araştırılması ve (ii) grup seçiciliği için çalışma sonuçlarına dayanan bazı mekanistik yorumlar yapılmasıdır. Bu amaçla, açil halojenür ile açillenme reaksiyonları ve bazı alkil halojenürler ile eşleşme reaksiyonları üzerinde çalışılmıştır (Şema 1.3). Şema 1.3 R 1 R 2 Zn + RCCl 2 R 1 R 2 Cu(ZnX) + RCCl 4 R 1, R 2 = Aril, alkil, benzil, alkenil R= Aril, alkil R 1 R 2 Zn + R-A 2 R 1 R 2 Cu(ZnX) + R-A 4 R 1, R 2 = Alkil, aril R= Alkil,aril A= Br, I R 1 CR ve/veya R 2 CR R 1 -R ve/veya R 2 -R Karışık diorganoçinkoların reaksiyonlarında elektrofil olarak açil halojenürlerin seçimi nedeni, organil gruplarının karışık organoçinko bileşiği yapısında oluşunun açil eşleşmesi üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır. Konu, literatürde karışık organoçinko bileşiklerinin 1,2 katılması ve 1,4- katılması reaksiyonları için araştırılmıştır. Elektrofil olarak alkil halojenürlerin seçim nedeni ise, alkil ve aril nükleofillerinin karışık organoçinko bileşiği yapısında oluşunun aril-alkil ve alkil-alkil eşleşmesi etkinliği üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır. Çünkü, organoçinko bileşikleri, özellikle alkilçinko ve arilçinko bileşikleri, alkil halojenürler ile ve özellikle β-hidrojen içeren alkil halojenürler ile eşleşme reaksiyonu vermezler. Bu konuda son beş yılda geçiş metali destekli bazı başarılı çalışmalar rapor edilmektedir. rganoçinko bileşikleri ile alkil eşleşmesi ve özellikle alkil-alkil eşleşmesi üzerindeki çalışmalar, bu bileşiklerin fonksiyonlu grup ile etkileşmeme özelliği nedeniyle yoğundur. 4

16 Açil halojenürler ve organil halojenürler, farklı mekanizmalar ile reaksiyon verirler ve yerdeğiştirme ürünleri oluşur. Diorganoçinko bileşikleri 2 nin açillenme reaksiyonları, S N a mekanizması ve alkillenme reaksiyonları S N mekanizması ile yürür. Fakat, açillenme ve alkillenme reaksiyonları, geçiş metali desteği veya katalizi ile transmetallenme, yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma basamaklarını içeren bir mekanizma ile yürür. Açillenme ve alkillenme reaksiyonlarında geçiş metali katalizi kullanılması reaksiyonların mekanizmasını değiştireceği için reaksiyon değişkenleri açısından çeşitlilik sağlayacağı düşünülmüştür. Tez çalışmasında (i) araştırması, karışık diorganoçinko 2 ve haloçinko diorganokuprat 4 reaktiflerinin açillenmesi ve C-C eşleşmesi reaksiyonlarında, grup seçiciliğinin reaksiyon değişkenlerine bağlılığını ayrıntılı araştırmak, grup seçiciliğini reaksiyon değişkenleri ile kontrol edebilmek ve başarılı sonuçları 2 ve 4 reaktiflerinin reaksiyonlarında sentetik olarak değerlendirmek olarak planlanmıştır. C-C eşleşmesi reaksiyonlarında sonuçların sentetik değerlendirilmesi üzerinde çalışılmamış; reaksiyon değişkenleri olarak özellikle geçiş metali katalizi üzerinde ayrıntılı çalışma yürütülmüştür. Model açilleme reaksiyonunda, seçilen bir karışık diorganoçinko 2 bileşiği ve haloçinko kuprat 4 bileşiği, benzoil klorür 5a ile reaksiyona sokulmuş ve reaksiyon değişkenleri ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 1.4). Şema 1.4 R 1 R 2 Zn ( veya R 1 R 2 CuZnCl ) + PhCCl 2 4 5a THF R 1 CPh + R 2 CPh Reaksiyon değişkenleri = Reaksiyon koşulları (çözücü,sıcaklık), geçiş metali katalizörü, organik katalizör R 1, R 2 = Alkil, alkenil, benzil, aril 5

17 Grup seçiciliğinin reaksiyon değişkenlerine bağlılığı belirlenmiş ve grup seçiciliğinin, reaksiyonda organik kataliz (ortak çözücü olarak kullanılan li, N lu ve P lu Lewis bazı) ile ve/veya geçiş metali katalizi (Cu ve Pd) ile kontrol edilebileceği kanıtlanmıştır. Grup seçimliliğinin kontrolu konusunda başarılı sonuç veren reaksiyon değişkenleri, diğer karışık diorganoçinko bileşiklerinin reaksiyonlarında da araştırılmıştır. Karışık haloçinko diorganokuprat 4 ve Cu(I) katalizli karışık diorganoçinko 2 reaktiflerinin reaksiyonlarında benzer sonuçlar alındığı için araştırma, 2 bileşiklerinin grup seçiciliği konusunda yürütülmüştür. Karışık diorganoçinko rektiflerinin aroil halojenürlerle THF de tri-n-bütilfosfin beraberinde reaksiyonu, alkil aril ketonların atom ekonomik sentezi için başarılı bir yöntem olarak geliştirilmiştir (Şema 1.5). Şema 1.5 R 1 PhZn + RCCl %10 mol n-bu 3 P R 1 CR THF, 20 o C, 1saat % R 1 = n-bu, n-hept, n-des, -(CH 2 ) 6, MeC(CH 2 ) 4 R = Ph, 4-MeC 6 H 4 Model alkillenme reaksiyonunda seçilen bir karışık diorganoçinko 2 bileşiği ve haloçinko kuprat 4 bileşiği, n-pentil bromür ve n-pentil iyodür ile reaksiyona sokulmuş ve reaksiyon değişkenleri araştırılmıştır (Şema 1.6). Şema 1.6 R 1 R 2 Zn (veya R 1 R 2 CuZnCl ) + R-X THF R 1 -R + R 2 -R Reaksiyon değişkenleri = Reaksiyon koşulları, geçiş metali katalizörü, organik katalizör R 1,R 2 = n-bu, Ph ;Me, Ph R= n-pent X= Br, I 6

18 Grup seçiciliği, reaksiyon değişkenleri ile sağlanamamıştır. Günümüzde alkilçinko reaktiflerinin alkillenmesi için yürütülen araştırmalarda en çok kullanılan Pd katalizörleri denenmesi de karışık alkilçinko bileşiklerinin, dialkilçinko bileşikleri kadar sentetik verim taşımadığını göstermiştir. Tez çalışmasında (ii) araştırması kapsamında, karışık diorganoçinko bileşiklerinin açil halojenürlerle açillenme reaksiyonlarında grup seçiciliği için çalışma sonuçlarını açıklayan mekanistik yorumlar yapılmıştır. 7

19 2. KAYNAK ÖZETLERİ Tez konumuzu oluşturan (i) karışık diorganoçinko 2 ve haloçinko diorganokuprat 4 reaktiflerinin açillenme ve alkillenme reaksiyonlarında grup seçiciliğinin reaksiyon değişkenlerine bağlılığının sentetik araştırılması ve (ii) grup seçiciliği için çalışma sonuçlarına dayanan mekanistik yorumlar konularında kaynak araştırması yapılmıştır. (i) Konusu ile ilgili kaynak bilgisi, 2.1 Karışık diorganoçinko reaktifleri, R 1 R 2 Zn 2 ve reaksiyonları, 2.2 Karışık diorganokuprat reaktifleri, R 1 R 2 CuM 3 ve reaksiyonları başlıkları altında özetlenmiştir. Kaynak araştırması özetlenirken, karışık diorganoçinko reaktiflerinin reaksiyonlarını geçiş metalleri ve özellikle Cu(I) katalizi ile araştırmamız sonucu ve kupratların yapı ve reaksiyon mekanizmaları benzerliği nedeniyle Bölüm 2.2 de karışık lityum, halomagnezyum ve haloçinko diorganokuprat reaktiflerinin reaksiyonları beraber gözden geçirilmiştir. Karışık diorganoçinko ve haloçinko diorganokuprat reaktiflerinin açillenme ve alkillenme reaksiyonları araştırılırken basit organoçinko ve çinko kuprat reaktiflerinin açillenme ve alkillenme reaksiyonları da ayrıntılı araştırılmıştır. Fakat, kaynak bilgisinin çok fazla olması ve kaynak kitaplarda da yer alması (Taylor 1994, Erdik 1995, Knochel 1999, Krause 2002, Knochel 2005, Rappoport ve Marek 2007) nedeniyle, gerekli kaynak bilgisi konu içinde özetlenmiştir. (ii) Konusu ile ilgili kaynak bilgisi, 2.3 rganoçinko reaktiflerinin geçiş metali katalizli ve destekli reaksiyonlarının mekanizmaları başlığı altında özetlenmiştir. 8

20 2.1 Karışık Diorganoçinko Reaktifleri ve Reaksiyonları Basit ve karışık diorganoçinko reaktifleri 2, iki eşd. miktarda organolityum veya magnezyum bileşiğinin transmetallenmesiyle elde edilirler (Şema 2.1(i)). Karışık diorganoçinkolar diorganoçinko bileşiğinin halojen-çinko değişmesiyle (Şema 2.1(ii) veya iki farklı diorganoçinko reaktifinin karıştırılmasıyla (Şema 2.1(iii)) da hazırlanırlar: Şema 2.1 R R M + R T M + ZnCl 2 (i) (ii) R R R T Zn R T X + (R R ) 2 Zn (iii) (R R ) 2 Zn + (R T ) 2 Zn M = Li, MgBr R 1 = R 2 : Basit diorganoçinko R 1 R 2 : Karışık diorganoçinko Diorganoçinkolar R 2 Zn, organoçinko halojenürlerden daha etkin reaktiflerdir. Fakat sentezde kullanımını sınırlayan önemli bir özellik, reaksiyonlarında iki R grubundan sadece bir tanesinin elektrofille etkileşmesi ve diğer R grubunun harcanmasıdır. Bu durum, değerli fonksiyonlu grup içeren organil gruplarının etkileşmesinin istendiği reaksiyonlarda büyük bir sorun oluşturmaktadır. Çünkü reaksiyonlarda yüksek verimin elde edilebilmesi için diorganoçinkonun 2-3 eşd. miktarda aşırısının kullanılmasını gerektirmektedir. Diorganoçinkoların kullanılmasında istenmeyen bu özelliğin giderilebilmesi amacıyla karışık diorganoçinkolar, R T R R Zn geliştirilmiştir. Etkileşen organik grup, R T ve etkileşmeyen organik grup, R R taşıyan karışık diorganoçinko reaktiflerinde ise R T grubunun seçici olarak etkileşebilmesi ve R R grubunun reaksiyona girmemesi istenir. Bu amaçla, çeşitli etkileşmeyen gruplar, R R geliştirilmiştir (Şema 2.2). Günümüzde en çok kullanılan etkileşmeyen gruplar, metil, ter-bütil, neopentil (Me 3 CCH 2 ), ve neofil (Me 2 PhCCH 2 ) gruplarıdır. 9

21 Şema 2.2 R R R T Zn + E R T -E + R R -E + Zn 2 R R = Me, ter-bu, Me 3 CCH 2, Me 2 PhCCH 2, Me 3 SiCH 2 E= R-A, RCH,H 2 C=CHCH Karışık diorganoçinkolar organik sentezde yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Karışık diorganoçinkolarla yapılan ilk çalışmalarda, karışık kupratlarda etkileşmeyen grup olarak kullanılabilen trimetilsililmetil (TMSM) grubunun karışık diorganoçinko bileşiklerinde de kullanılabileceği düşünülmüştür. R T (TMSM)Zn türündeki karışık diorganoçinko bileşikleri çeşitli yöntemlerle hazırlanabilir : (i) rganolityum veya Grignard reaktifi, TMSMLi ve ZnCl 2 ile reaksiyona sokulur, (ii) rganolityum veya Grignard reaktifi TMSMZnI ile reaksiyona sokulur veya (iii) Diorganoçinko reaktifi, (TMSM) 2 Zn ile reaksiyona sokulur (Şema 2.3). Hazırlanan R T (TMSM)Zn türündeki karışık diorganoçinko bileşiklerinin konjuge karbonil bileşikleriyle reaksiyonları ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 2.4) ( Berger vd. 1997, Jones ve Knochel 1997, Jones vd. 1998). Şema 2.3 (i) R T Li + TMSMLi + ZnCl 2 R T Li veya R T MgX + TMSMZnI (ii) R T (TMSM)Zn (R T ) 2 Zn + (TMSM) 2 Zn (iii) Şema 2.4 R 1 R 1 R T (TMSM)Zn + R T THF/NMP R 2 R (-20)-(25) o C,12 saat 2 % R T : n-bu, EtC(CH 2 ) 3, Cl(CH 2 ) 4, Piv(CH 2 ) 5, HC C(CH 2 ) 3, siklo-c 6 H 11, 2-furil, Ph, 4- MeC 6 H 4 R 1, R 2 : H,H ; -(CH 2 ) 2 - ; -(CH 2 ) 3 - ; H,Me ; Me,H ; Me,Et ; H,ter-Bu ; Ph,Me Etkileşmeyen grup olarak TMSM taşıyan karışık diorganoçinko bileşikleri R T (TMSM)Zn nin nitroalkenlerle reaksiyonları araştırılmış (Şema 2.5) ve THF/NMP 10

22 çözücü sistemi içinde bir Cu(I) veya diğer geçiş metali katalizörü olmaksızın yüksek verimle konjuge katılma ürünleri elde edilmiştir (Jones vd. 1998). Bu şartlarda ipsoyer değiştirme ürünü, B oluşmamaktadır. Fakat elektron çekici gruplar taşıyan nitroalkenlere katılma reaksiyonu THF/NMP çözücü sisteminde gerçekleştirildiğinde ve Cu(I) tuzları kullanılmadığı zaman ana ürün olarak ipso- yer değiştirme ürünü B nün oluştuğu, reaksiyonda Cu(I) katalizörü kullanıldığı zaman ise orta-iyi verimle konjuge katılma ürünlerinin, A oluştuğu gözlenmiştir ( Rimkus ve Sewald 2002). Şema 2.5 R T (TMSM)Zn + R N 2 % 2-4 Cu(I) veya Cu(II),TMSBr THF/NMP,-30 o C, 12 saat R R + R T N 2 A B % 5-83 % 0-43 R T R T = n-bu, n-hek, n-hep, izo-pr, siklo-c 6 H 11 R = Et, Ph, CMe, (Me) 2 CH Cu(I) veya Cu(II) bileşiği = CuCl, Cu(Tf) 2 Dialkinilçinko ve bis(trimetilsililmetil)çinko reaktiflerinin karıştırılması ile hazırlanan karışık alkinil(trimetilsililmetil)çinko reaktifinin Zr(II) katalizörü beraberinde iminlere katılma reaksiyonları çalışılmış (Şema 2.6) ve daha yüksek verim ve enantiyoseçicilik ile sekonder proparjil aminler elde edilmiştir (Traverse vd. 2003). Basit dialkinilçinko reaktiflerinin iminlere katılma reaksiyonlarının % 5-10 verimle yürüdüğü göz önüne alındığı zaman karışık çinko reaktiflerinin sağladığı üstünlük dikkat çekmektedir. Şema 2.6 (TMSM) 2 Zn + (TMS ) 2 Zn + 2 eşd. 0,6 eşd. R R= Ph, 4-ClC 6 H 4, 2-BrC 6 H 4,1-naftil, 2-naftil, 2-furil N-Ph %11 Zr(i-Pr) 4 H R NH-Ph % ef = % TMS Fonksiyonlu grup taşıyan diorganoçinkoların, Ti(IV)alkolat ve (1R,2R)- bis(trifluorometansülfonamido)siklohekzan katalizörleri beraberinde aldehitlere 11

23 enantiyoseçici katılması, polifonksiyonlu sekonder alkollerin sentezi için önemli bir yöntemdir. Bu yöntem ile yüksek verim ve seçiciliğin elde edilebilmesi için diorganoçinko reaktifinin iki-üç eşd. aşırısının kullanılması gerekmektedir. Fakat, etkileşmeyen grup olarak TMSM grubu taşıyan karışık diorganoçinko reaktiflerinin sadece 0,9-1,3 eşd. kullanılarak metil grubunun dahi yüksek verim ve enantiyoseçicilik ile aldehitlere katılması (Şema 2.7) sağlanmıştır (Lutz ve Knochel 1997). Şema 2.7 R T (TMSM)Zn + RCH Ti( i-pr) 4, NHTf NHTf Et 2, - 20 o C, saat R T = Et, n-pent-, Cl(CH 2 ) 4,Piv(CH 2 ) 4, Ac(CH 2 ) 5 R = Et, Ph(CH 2 ) 2, PhCH=CH R H R T % ef = % Trimetilsililmetil bileşiklerinin pahalı olmasından dolayı ucuz etkileşmeyen gruplar geliştirilerek karışık diorganoçinkoların katılma reaksiyonlarının kullanım alanı genişletilmeye çalışılmıştır. Grignard reaktifleri, R T MgX ve R R MgX ile ZnCl 2 den hazırlanan karışık diorganoçinko bileşikleri, R T R R Zn nin aldehitlerle reaksiyonları araştırılmış ve metil ve ter-bütil gruplarının etkileşmeyen grup olarak kullanılabileceği bulunmuştur (Şema 2.8) (Laloĕ ve Srebnik 1994). Reaksiyon ortamında MgCl 2 bulunması durumunda etkileşmeyen grup, R R olarak ter-bütil grubunun kullanılması metil grubuna kıyasla daha iyi sonuç vermektedir. Fakat 1,4-dioksan ile MgCl 2 tuzu çöktürülerek ortamdan uzaklaştırıldığında ve katalizör olarak N-metilpirolidin kullanıldığı zaman etkileşmeyen grup, R R olarak metil ve ter-bütil grubu taşıyan karışık diorganoçinko reaktifleri yarışmalı sonuçlar vermektedir. Ayrıca karışık Me(ter-Bu)Zn reaktifiyle de çalışılarak metil ve ter-bütil gruplarının etkileşme seçicilikleri de kıyaslanmış ve hemen hemen sadece metil grubunun etkileştiği gözlenmiştir. 12

24 Şema 2.8 R T R R Zn + PhCH Çözücü, 0 o C,4 saat RCH(H)R T + RCH(H)R R Toplam verim = % R T : R R = 6:38-99:1 R T = Me, Et, n-bu, siklo-c 6 H 11, PhCH 2, CH=CH 2 R R = Me, Et, ter-bu Çözücü = Et 2, THF, Et 2 /THF Şema 2.9 PhCH + RZn(n-Bu) R = Me, n-bu %5 mol kiral katalizör Ph H n-bu % 85 ef = % Etkileşmeyen grup olarak etil veya metil grubu taşıyan karışık alkenilçinko reaktifleri, B-Zn (ppolzer ve Radinov 1993) veya Zr-Zn (Wipf ve Ribe 1998) transmetallenmesi ile hazırlanarak kiral katalizörler beraberinde aldehitlerle reaksiyonları çalışılmış ve allil alkoller yüksek verim ve enantiyoseçicilik ile elde edilmiştir (Şema 2.10). Bu çalışma, enantiyomerik saflıkta ve yüksek verimle (R)-muskon sentezine de olanak sağlamıştır. Şema H-B(siklo-C 6 H 11 ) 2 R H 2. (R R ) 2 Zn 1. (siklo-c 5 H 9 ) 2 ZrHCl 2. (R R ) 2 Zn R Zn R R PhCH kiral katalizör R H Ph % ef = % R : n-bu, HC(CH 2 ) 12 R R : Me, Et Etkileşmeyen grup olarak etil veya metil grubu taşıyan karışık alkinilçinko reaktiflerinin de aldehitlere katılma reaksiyonları çalışılmış (Şema 2.11) ve dialkinilçinko reaktiflerine (% 34 ef) kıyasla daha yüksek enantiyoseçicilik ile alkinilleme ürünleri elde edilmiştir. Bu reaksiyon, optikçe aktif sekonder alkinil alkollerden sentezlenen 13

25 prostaglandinler ve E vitamini sentezleri için büyük bir önem oluşturmaktadır (Niwa ve Soai 1990). Şema 2.11 H Ph Zn R R + PhCH Ph R R : Me, Et % 95 ef = % 40 Ph Bolm ve arkadaşları tarafından, aromatik aldehitlerin asimetrik arillenmesinde Ph 2 Zn yerine Ph 2 Zn + Et 2 Zn yani PhEtZn kullanılmasının (Şema 2.12), gerekli Ph 2 Zn miktarını ve yan ürünleri azalttığı, diğer taraftan enantiyoseçiciliği arttırdığı bulunmuştur (Bolm vd. 2000, Fontes vd. 2004, Özçubukçu vd. 2005). Aldehitlere Ph 2 Zn katılması ile % 62, PhEtZn kullanılması ile % 90 enantiyomerik saflıkta diarilmetanoller elde edilmektedir. Enantiyoseçiciliğin değişmesi, etkinliği daha fazla olan Ph 2 Zn ile reaksiyonun hızlı olması ve etkinliği daha az olan PhEtZn ile reaksiyonun yavaş olması ile açıklanmaktadır. Etkinliği az olan PhEtZn reaktifinin katalizsiz arilleme reaksiyonunu engellediği DFT ve spektroskopik analiz çalışmaları ile kanıtlanmıştır (Rudolph vd ve 2005). Şema 2.12 Ph 2 Zn + Et 2 Zn + RCH 0,6 eşd. 1,3 eşd. Kiral katalizör FG : 4-ClC 6 H 4, 4-MeC 6 H 4, 4-MeC 6 H 4, 4-PhC 6 H 4, 2-BrC 6 H 4 R H Ph % ef = % Aldehitlere aril katılmasında enantiyoseçiliği arttırmak için karışık diorganoçinko reaktifleri in situ olarak da hazırlanmış (Şema 2.13); fakat Ph 2 Zn+Et 2 Zn karışımı kullanılarak yürütülen reaksiyonlara kıyasla enantyioseçiciliğin değişmediği gözlenmiştir (Kim ve Walsh 2006). 14

26 Şema 2.13 R-Br 1. n-buli 2. ZnCl 2 RZnCl n-buli RZn(n-Bu) R 1 CH, kiral katalizör TEEDA, 0 o C R = Ph, 4-MeC 6 H 4, 4-FC 6 H 4, 4-ClC 6 H 4, 2-naftil R 1 = siklo-c 6 H 11, Ph, 4-ClC 6 H 4, 4-FC 6 H 4 % ef = % R 1 H R Knochel tarafından, neopentil, Me 3 CCH 2 ve neofil, Me 2 PhCCH 2 gruplarının da organoçinko kimyasında iyi etkileşmeyen gruplar olduğu bulunmuştur. Etkileşmeyen grup olarak neopentil ve neofil grupları taşıyan karışık dialkilçinko reaktiflerinin benzaldehitle reaksiyonları çalışılmış (Lutz vd. 1999) ve etkileşen grubun büyük bir seçimlilikle etkileştiği gözlenmiştir (Şema 2.14). Etkileşmeyen grup olarak neopentil grubu taşıyan reaktiflerle elde edilen verimler, neofil grubu taşıyan reaktiflerle elde edilen verimlere göre daha iyidir, fakat enantiyoseçicilik yaklaşık aynı bulunmuştur. Şema 2.14 (R R ) 2 Zn + (R T ) 2 Zn R T R R Zn R R = Me 3 CCH 2, Me 2 PhCH 2 R T = Me,Et PhCH H Ti(-i-Pr) 4, Et 2,-20 o C,16 saat Ph R T % ef = % Neopentil ve neofil gruplarını taşıyan karışık dialkilçinko reaktiflerinin konjuge katılma reaksiyonları da çalışılmıştır (Şema 2.15) ve aldehitlere katılma reaksiyonlarında olduğu gibi çok iyi verimler elde edilmiştir (Knochel vd. 1999). Etkileşmeyen grup olarak neofil grubu taşıyan reaktiflerle daha düşük verimlerin elde edilmesi alkil(neofil)çinko reaktiflerinin etkinliğinin alkil(neopentil)çinko reaktiflerine göre daha az olduğunu göstermektedir. Neopentil ve neofil gruplarının neden etkileşmeyen grup olarak davrandığı tamamen anlaşılamamakla beraber, bu grupların etkisinin sterik olduğu düşünülmektedir. Ayrıca karışık alkil(trimetilsililmetil)çinko reaktiflerinin karışık alkil(neopentil)çinko reaktiflerine benzer etkinliğe sahip olması β-silil grubunun bir etkisinin (Lutz vd. 1999) olmadığını göstermektedir 15

27 Şema 2.15 R 1 R T ZnI + R R Li THF,- 40 o C R R R T Zn R 2 NMP,TMSBr - 40 o C - o.s. R 1 R T R 2 % R R = Me 3 CCH 2,Me 2 PhCCH 2 R T = n-pent, siklo-c 6 H 11 R 1,R 2 = -(CH 2 ) 3 ; H, Bu ; H, Me Basit diorganoçinko reaktiflerinin yer değiştirme reaksiyonları ayrıntılı olarak çalışılmasına rağmen, karışık diorganoçinko reaktiflerinin yer değiştirme reaksiyonlarıyla ilgili çok az çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalar aşağıda özetlenmiştir. Etkileşmeyen grup olarak metil grubu taşıyan karışık diorganoçinko reaktiflerinin, β-yerinde +I türü gruplar taşıyan vinil triflatlarla reaksiyonları araştırılmıştır (Lipshutz ve Vivian 1999). Reaksiyonda katalizör kullanılmadığı takdirde çok düşük verimle yerdeğiştirme oluşurken, reaksiyon CuCN katalizörü beraberinde yürütüldüğünde iyi verimlerle yerdeğiştirme ürünleri oluştuğu gözlenmiştir (Şema 2.16). Şema Zn Tf FG-(CH 2 ) n -I 2.MeLi, -78 o C FG-(CH 2 ) n ZnMe R % 3 CuCN.2LiCl THF, - 78 o C-o.s. FG = RC, CN, Cl n = 2,3 R % (CH 2 ) n -FG Etkileşmeyen grup, R R olarak TMSM taşıyan karışık diorganoçinko bileşikleri, R T (TMSM)Zn nin sterik engelli allilik fosfatlarla reaksiyonları da çalışılmış (Soorukram ve Knochel 2004) ve yüksek yer ve stereoseçicilik ile anti-s N 2 ürününün oluştuğu gözlenmiştir (Şema 2.17). Bu reaksiyon, kokulu α-iyonon türevlerinin yüksek verimle sentezi için kullanılmaktadır. 16

28 Şema 2.17 I P()(Et) 2 + R T Zn(TMSM) CuCN.2LiCl R T THF:NMP, 25 o C, 45 saat I % ef= % R T = NC(CH 2 ) 2, EtC(CH 2 ) 2, Ac(CH 2 ) 2, CH 2 =CH(CH 2 ) 2 Fonksiyonlu grup taşıyan alkilçinko halojenürler, R T ZnX in (3-5 eşd.) alkil iyodürlerle Ni(II) katalizli reaksiyonu tetrabütilamonyum iyodür, Bu 4 NI (3 eşd) ve p-fluorostiren (% 20 mol) beraberinde yüksek verimle (% 45-82) yürümektedir. ysa reaksiyonda karışık diorganoçinko reaktifi, R T Zn(TMSM) (2 eşd.) kullanıldığı zaman reaksiyon hem Bu 4 NI kullanılmadan ve hem de daha kısa sürede yürümektedir (Şema 2.18) (Jensen ve Knochel 2002). Şema 2.18 Ni(acac) 2 (%10 mol), R F T Zn(TMSM) + FG-(CH 2 ) n -I THF : NMP (2:1), -20 o C, 1-6 saat R T = n-pent, Piv(CH 2 ) 5, siklo-c 6 H 11 N C-(CH 2 ) 2 FG-(CH 2 ) n = PhC(CH 2 ) 3, PhS(CH 2 ) 3, (%20 mol) FG-(CH 2 ) n -R T % Etkileşmeyen grup olarak izo-propil grubu taşıyan karışık diorganoçinko bileşiklerinin heteroatomlu elektrofillerle yer değiştirme reaksiyonları da çalışılmış (Şema 2.19) ve orta- iyi verimler elde edilmiştir (Hupe ve Knochel 2001). Şema 2.19 R ( )n 1. Et 2 BH,50 o c, 16 saat 2. (i-pr) 2 Zn, 25 o C,5 saat R ( )n 1. CuCN.2 LiCl, -78 o C,30 dak Zn(i-Pr) o 2. E-X, - 40 C, 16 saat n =1, 2 E-X = Bu 3 SnCl, Me 3 SnCl, MeSS 2 Me, Ph 2 PCl, BrCl 2 CCCl 2 Br R ( )n % E 17

29 Karışık diorganoçinko bileşiklerinin yer değiştirme reaksiyonlarında grup seçiciliğinin araştırılması üzerinde bir çalışma yayınlanmamıştır. Johnson ve arkadaşları, karışık diorganoçinko bileşiklerinin anhidritlerle Ni katalizli reaksiyonlarında grup seçiciliğini araştırmışlar (Şema 2.20) ve Ph>Me>Et>>i-Pr~TMSM sırasında azaldığını kanıtlamışlardır (Johnson vd. 2006). Bu çalışma, aril grubunun etil grubundan daha kolay etkileştiği ve dietilçinko, Et 2 Zn bileşiğinin ticari olarak kolayca sağlandığı düşünülürse, ArEtZn bileşiği kullanılarak anhidritlerin arillenebilmesi açısından önem taşımaktadır. Şema 2.20 R 1 2Zn + R 2 2Zn R 1 R 2 Zn R 1 R 2 Zn Ni(CD) 2 R 1 H R 2 H R 1, R 2 =Me, Et, i-pr, TMSM, Ph 2.2 Karışık Diorganokuprat Reaktifleri ve Reaksiyonları İlk olarak 1952 de Gilman tarafından lityum diorganokupratlar, R 2 CuLi olarak geliştirilen diorganokupratlar, R 2 CuM 3 (M= Li,MgX,ZnX) C-C bağı oluşması reaksiyonları için çok kullanılan yararlı organometalik reaktiflerdir (Taylor 1994, Krause 2002). Diorganokupratlar R 2 CuM, iki eşd. organolityum, -magnezyum veya çinko reaktifi ile bir eşd. Cu(I) tuzundan in situ olarak hazırlanırlar (Şema 2.21). Siyanokupratlar, RCu(CN)M ın hazırlanmasında bir eşd. organolityum, -magnezyum veya çinko reaktifi ile bir eşd. CuCN kullanılır. Yüksek dereceden diorganokupratlar R 3 CuM 2, için üç eşd. organolityum, -magnezyum veya çinko reaktifi ve yüksek dereceden organosiyanokupratlar, R 2 Cu(CN)M 2 için iki eşd. organolityum, -magnezyum veya çinko reaktifi kullanılır (Krause 2002). 18

30 Şema 2.21 RM CuX veya RCu RM R CuX.L 2 CuM RCu Monoorganobakır Diorganokuprat (M=Li : Gilman reaktifi) M= Li, MgBr, ZnCl, ZnR X=Cl, Br, I, CN, SCN, Ac, Tf L= Me 2 S, n-bu 3 P, (Me) 3 P RM R 3 CuM 2 R 3 Cu 2 M Yüksek dereceden organokupratlar RM R4 CuM 3 CuCN RM RM RCu(CN)M R 2 Cu(CN)M 2 veya RCu(CN)Li.RLi rganosiyanokuprat Yüksek dereceden organosiyanokupratlar (M=Li : Lipshutz reaktifi veya siyano Gilman reaktifi) rganolityum bileşiklerinden hazırlanan lityum kupratlar, R 2 CuLi ın organik sentezdeki kullanımı sınırlıdır. Çünkü organolityumların Li-Cu transmetallemesi ve C-C bağ oluşumuna katılması genellikle kolay değildir. Ayrıca organolityumların reaksiyonları düşük sıcaklıklar (-78 o C) gerektirir (Knochel 1999, Krause 2002). Grignard reaktiflerinden hazırlanan bromomagnezyum diorganokupratlar, R 2 CuMgBr ın etkinliği ise lityum kupratlara göre az olmasına rağmen kullanımı daha kolaydır. Çünkü, Grignard reaktifleri daha kolay hazırlanır ve reaksiyonların yürütülmesi için çok düşük sıcaklıklar gerekli değildir; ayrıca magnezyum kupratlar, lityum kupratların aksine dimer yapı özelliği taşımazlar (Krause 2002). rganoçinko bileşiklerinden de haloçinko diorganokupratlar, R 2 CuZnBr hazırlanabilmektedir (Erdik 1995, Rappoport 2007). Çinko diorganokupratlar, özellikle siyanokupratlar, RCu(CN)ZnX olarak kullanılır ve etkinlikleri basit kupratlara, R 2 CuZnX, göre daha fazladır. rganolityum ve Grignard reaktifleri güçlü nükleofil olmalarının yanı sıra özellikle organolityum reaktiflerinin güçlü baz da olmaları nedeniyle birçok yan reaksiyonların yürümesine neden olurlar. Diorganokupratların bazik özellikleri yoktur ve R 2 Cu yapısında nükleofilik karakteri Cu metali taşıdığı için fonksiyonlu grupları da tolere M 19

31 edebilirler. Fonksiyonlu grupları tolere edebilen organoçinko reaktiflerinin ise etkinlikleri az ise diorganokupratlara dönüştürülerek arttırılabilir. Diorganokupratlar zayıf elektrofillere karşı oldukça etkindirler. Yer değiştirme ve konjuge katılma reaksiyonlarında yaygın olarak kullanılırlar. Diorganokupratların uygulamalarda iki istenmeyen özelliği vardır: (i) Diorganokupratların kararlılıkları ve çözünürlükleri azdır. Kupratların kararlılığını ve çözünürlüğünü arttırmak için ligandlı Cu(I) tuzları kullanılır (Şema 2.22). Bu amaçla en çok kullanılan ligandlar dialkil sülfür, triorganilfosfin veya trialkil fosfitlerdir (Erdik 1995). Şema 2.22 RM + CuX.L RCu.L RM R2 Cu(X)M L = Me 2 S, n-bu 2 S, Et 3 P, n-bu 3 P, Ph 3 P, (Me) 3 P M = Li, MgBr (ii) Diorganokupratın iki organik grubundan sadece bir tanesi elektrofille etkileşir. rganik grubun pahalı olması veya zor hazırlanması durumunda diğer organik grubun ziyan olması büyük bir sorun yaratmaktadır. Diorganokupratların bu özelliğinin giderilebilmesi amacıyla Corey ve Beames tarafından karışık kupratlar, R 1 R 2 CuM geliştirilmiştir (Şema 2.23) (Corey ve Beames 1972). Reaksiyona giren grup etkileşen grup, R T ve geride kalan grup etkileşmeyen grup, R R olarak adlandırılır. Şema 2.23 R 1 M + CuX M = Li, MgBr R 1 Cu R 2 M R 1 R 2 CuM E R 1 -E + R 2 Cu + M R 2 -E + R 1 Cu + M Karışık kupratların R T grubunun büyük bir seçicilikle elektrofille etkileşmesi ve R R grubunun etkileşmeden geri kalması istenir (Şema 2.24). Fakat, R R grupları, R T gruplarının seçiciliğini arttırırken kupratın etkinliğinin azalmasına da neden olurlar ve karışık kupratların kullanımı, etkinliğe karşı seçiciliğin dengelenmesini gerektirir. Bu 20

32 nedenle bazı karbanyonlar (alkinil, metil, fenil grupları) ve heteroatomlu nükleofiller (oksijenli, kükürtlü, fosforlu, azotlu gruplar) en yararlı R R grupları olarak kullanılmıştır. Karışık di(veya tri)organokupratların reaksiyonlarında grup seçiciliğinin reaksiyon türüne, elektrofil türüne ve reaksiyon değişkenlerine bağlı kalarak değiştiği gözlenmiştir. Bununla beraber grup seçiciliği için bağıl etkinliğin, alkil > vinil > fenil sırasında değiştiği gözlenmiştir (Corey ve Beames 1972). Şema 2.24 R R M + CuX R R Cu R TM RT R R CuM E R T -E + R R Cu + M R R = Me, RC R T = rganil M = Li, MgBr C, Ph, R, RS, R 2 N, R 2 P rganosiyanokupratlarda etkileşmeyen grup, R R =CN olması nedeniyle bir organik grubun ziyan olması sorunu yoktur (Şema 2.25). Özellikle, etkinliklerini arttırmak amacıyla organoçinko bileşikleri, siyanokupratları halinde reaksiyona sokularak kullanılmaktadır (Erdik 1995, Knochel 1999). Karışık diorganosiyanokupratlar, RCu(CN)M veya R 2 Cu(CN)M 2 yapısında olabilir, M farklı olabilir Şema 2.25 R R Cu(CN)M + E M = Li, MgBr, ZnCl, ZnR R-E + CuCN + M Karışık diorganokupratların (düşük ve yüksek dereceden) reaksiyonları hakkındaki kaynak araştırması, lityum kupratlar, R 1 R 2 CuLi, R 1 nr 2 CuLi n (n=1,2), R 1 R 2 (CN)CuLi 2 halomagnezyum kupratlar, R 1 R 2 CuMgX, R 1 nr 2 Cu(MgX) n (n=1,2),r 1 R 2 CuCN(MgX) 2 haloçinko kupratlar, R 1 R 2 CuZnX başlıkları altında özetlenmiştir (Taylor 1994, Silverman ve Rakita Krause 2002). 21

33 2.2.1 Karışık lityum diorganokuprat reaktiflerinin reaksiyonları Karışık lityum diorganokupratlar (Gilman reaktifleri) R R R T CuLi ın, konjuge katılma ve yer değiştirme reaksiyonları ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Etkileşen grup, R T un yüksek verimle etkileşmesini destekleyen birçok etkileşmeyen grup, R R geliştirilmiştir. Karışık kupratlarda etkileşmeyen grup olarak ilk önce zayıf R-Cu bağı yapabilen asetilenik gruplar kullanılmıştır (Corey ve Beames 1972). Bakır asetilenür ve organolityum reaktifinden hazırlanan karışık Gilman reaktiflerinin reaksiyonlarında R T grubu büyük bir seçicilikle etkileşirken asetilenik gruplar reaksiyona girmemektedir (Şema 2.26) (Mandeville ve Whitesides 1974, Corey vd. 1978, Bertz vd. 1982). Şema 2.26 RC CCu + R T Li RC CCuR T Li E R T E % R= n-pr, ter-bu, (Me)C(CH 3 ) 2 R T = n-bu, sek-bu, ter-bu, CH 2 =CH, Ph E= n-c 5 H 11 Br, PhCH=CHBr, siklo-c 6 H 11 -I, PhCCl, CH 2 =CHCMe Asetilenik karışık Gilman reaktiflerinin sentezlerdeki değerinin kanıtlanmış olmasına rağmen kullanımlarıyla ilgili bazı sorunlar bulunmaktadır. Örneğin 1-bütinilbakır gibi alkinilbakır bileşikleri THF veya Et 2 de çok az çözünürler ve bu durum karışık kuprat oluşum hızının yavaş olmasına neden olur. Daha çok çözünebilen 3,3-dimetil-1- bütinilbakır ise pahalı bir bileşiktir. Karışık kupratlarda R R grubu olarak oksijenli, azotlu, kükürtlü veya fosforlu gruplar da kullanılmaktadır. Heterobakır, R R -Cu ve organolityum reaktifi, R T Li den hazırlanan karışık kupratlar R R R T CuLi da R T grubu seçici olarak etkileşmektedir. Ayrıca homokupratlara kıyasla bu tür karışık kupratların daha az eşdeğer miktarı kullanılarak daha yüksek verimler elde edilmektedir. Örneğin, karboksilli asit ve türevlerinin ketonlara dönüştürülmesi için birçok yeni yöntem olmasına rağmen fonksiyonlu grupları tolere etme özelliği, yüksek verimler ve ılıman reaksiyon koşulları nedeniyle 22

34 organokupratların asit klorürlerle reaksiyonları keton sentezi için önemlidir. Bununla birlikte yüksek verimle keton sentezi için üç eşd. R 2 CuLi reaktifi gereklidir ve sek- ve ter-alkil organobakır reaktiflerinin hazırlanması oldukça zordur. Fakat, 1,2-1,3 eşd. karışık kupratlar kullanılarak halojen, keto ve ester gruplarını taşıyan sek- ve ter- alkil ketonların sentezi (Şema 2.27) yapılabilmektedir (Posner vd. 1973, Posner ve Whitten 1973). Şema 2.27 R R R T CuLi + RCCl THF, -78 o C dak RCR T + RCR R %50-99 % 0-23 R R = ter-bu, Ph, ter-bus, PhS, Et 2 N R T = i-pr, n-bu, sek-bu, ter-bu R = Br(CH 2 ) 10, (MeC)(CH 2 ) 2, (n-buc)(ch 2 ) 4, (EtC)(CH 2 ) 2, Ph Ketonların alkillenmesi için kullanılan yöntemlerin çoğunda ketonlardan hazırlanan lityum enolatlar alkil halojenürlerle reaksiyona sokulur. Bu tür yerdeğiştirme reaksiyonlarını bazı sek-alkil halojenürler ve ter-alkil halojenürler vermez. Fakat lityum ter-bütoksi(alkil)kupratlar ile ketonların α-sek- ve α-ter-alkillenmesi yapılabilmektedir (Şema 2.28). Asimetrik α,α -dibromketonların lityum ter-bütoksi(alkil)kuprat ile reaksiyonlarında daha az sübstitüe α-karbonda alkilleme ürünü daha çok oluşur. Yer seçicilik, sterik etkilere de bağlıdır (Posner vd. 1973). Şema 2.28 R 1 R 3 (ter-bu)r T CuLi R 1 R 3 R 2 THF, -78 o C R 2 Br Br Br R T % R T = n-bu,sek-bu,ter-bu R 1,R 2,R 3 = H,-(CH 2 ) 3 - ; Me, -(CH 2 ) 3 - ; H, n-pr, n-pr ; H, n-bu, H ; Me, Me, H Etkileşmeyen grup olarak PhS ve ter-bu gruplarını taşıyan karışık kupratların organil halojenürlerle yer değiştirme reaksiyonları araştırılmıştır ve sek-alkil ve ter-alkil gruplarının yerdeğiştirmesi (Şema 2.29) iyi verimlerle yapılmıştır (Posner vd. 1973, 23