Depresyon Etiyolojisi ve Sitokinlerin Rolü

Transkript

1 DERLEME / REVIEW Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi / DÜ Sağlık Bil Enst Derg Journal of Duzce University Health Sciences Institute / J DU Health Sci Inst ISSN: X sbedergi@duzce.edu.tr 2016; 6(1): Depresyon Etiyolojisi ve Sitokinlerin Rolü Umut İrfan ÜÇEL 1 ÖZ Tüm dünyada görülen yaygın bir sağlık problemi olan depresyonun, oluş nedenleri tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte, antidepresan etkili ilaçların keşfinden bugüne depresyon etiyolojisine ışık tutan çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Depresyon patogenezi önceleri monoaminlerin nörotransmisyonundaki fonksiyonel bozukluklara dayandırılmıştır. Ancak daha sonra bu bozukluğun depresyonun ana nedeni olmadığı, endojen nörotrofik faktörlerin seviyelerindeki azalmanın da patogeneze katkısı olabileceği düşünülmüştür. 90 lı yılların başlarından günümüze kadar geçen sürede, bağışıklık sisteminin aktivasyonuna bağlı olarak salınan sitokinlerin depresyon patogeneziyle ilişkisini inceleyen pek çok deneysel ve klinik çalışma yayınlanmıştır. Proinflamatuar sitokinlerin seviyelerindeki artışın ve sitokin salımını indükleyen ajanların depresyon benzeri belirtilere yol açabildiği, monoaminlerin metabolizmasinda ve seviyelerinde çeşitli değişimlere aynı zamanda hipotalamo-hipofizer-adrenal eksenin aktivasyonuna neden olduğu ve ayrıca bazı antidepresan ilaçların sitokin salımı üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. Bu derlemede; sitokinlerin depresyon patogeneziyle ilişkisi ve bu bağlamda yeni kuşak antidepresan ilaçların geliştirilmesine katkı sağlayabilecek potansiyel mekanizmaların tartışılması amaçlanmaktadır. Anahtar Kelimeler: Sitokinler; depresyon. Etiology of Depression and Role of Cytokines ABSTRACT The reasons behind the depression could not been understood perfectly which is a common health problem seen all over the world. Following the discovery of antidepressant drugs, several hypotheses have been suggested about the underlying etiology of depression. The pathogenesis of depression has been linked to be based on the functional disorders of the neurotransmission of monoamines before. But then this has found to be not the main cause of the depression disorder, indeed, a decrease in the levels of endogenous neurotrophic factors contribute to the pathogenesis is thought to be. Since the 90 s, several experimental and clinical studies have pointed out the relationship between "cytokines' release depending on activation of the immune system" and "depression pathogenesis". The increase in the levels of proinflammatory cytokines and agents that induce cytokine release are known to be causes of depression-like symptoms, various changes in the metabolisms and levels of monoamines, therewithal the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, besides some antidepressant drugs are known to have effects on the release of cytokines. Discussing the link between the depression pathogenesis and cytokines, and in this point of view, the potential mechanisms that will probably contribute to the development of new antidepressant drugs were aimed in this review. Keywords: Cytokines; depression. GİRİŞ Depresyon; yaşam boyu yaygınlık oranı %2-15 arasında değişen, küresel bir halk sağlığı problemidir (1). Homojen bir bozukluktan ziyade, olasılıkla birden fazla etiyolojiye dayanan, pek çok hastalık alt tipini içeren ve yinelenen nöbetlerin gözlemlenebildiği yaygın bir sendrom olma özelliğini taşır. Amerikan Psikiyatri Birliği nin yayınladığı Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı nın gözden geçirilmiş 4. baskısında (DSM-IV-TR) duygudurum bozuklukları ana başlığı altında depresif bozukluklar kategorisinde sınıflandırılmıştır (2,3). Duygu durum bozuklukları, patolojik duygu durumlarının ve bununla ilişkili vejetatif ve psikomotor rahatsızlıkların klinik tabloda baskın bir şekilde görüldüğü ve en yaygın karşılaşılan şekli major depresif bozukluk (MDB) olan bir grup psikiyatrik bozukluğu kapsamaktadır (3). MDB de disfori ve davranışlara da yansıyan negatif düşünceler karakterizedir. Her vakada tamamı 1 Anadolu Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmakoloji ABD Correspondence: Umut İrfan ÜÇEL e-posta: uiucel@anadolu.edu.tr Geliş Tarihi / Received: Kabul Tarihi / Accepted: Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1):

2 görülmemekle birlikte motivasyon kaybı, zevk alamama (anhedoni), benlik saygısının azalması, değersizlik hissi, aşırı kötümserlik gibi aşırı duygudurum değişikleri, uyku bozuklukları, iştah bozuklukları ve enerji kaybı, gerçeklik algısında bozulmalar (sanrı ve varsanı) ve intihar eğilimi, psikomotor bozukluklar (ajitasyon veya retardasyon), çeşitli otonom sinir sistemi ve gastrointestinal sistem bozuklukları hastalığın bulguları olarak sıralanabilir (4,5). DEPRESYON ETİYOLOJİSİ Günümüzde depresyonun etiyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte, oluş nedenleri psikososyal, genetik ve biyolojik etkenlere dayandırılmaktadır. Depresyonun bugün bilinen biyolojik ve genetik temelleri aydınlatılmadan önce etiyolojisi yalnızca psikolojik kuramlarla açıklanmaya çalışılmıştır (6). Gerçekleştirilen çeşitli çalışmalarda duygu durum bozukluklarının gelişimiyle psikososyal stresörlerin ve yaşam olaylarının arasında bir ilişki olduğu (5,7) ve bu olayların majör depresif bozukluktaki etkisinin, majör depresyon gibi duygudurum bozuklukları sınıflamasının içinde yer alan bipolar bozukluğa göre daha ön planda olabileceği rapor edilmiştir (7). Epidemiyolojik çalışmalar depresyonun genetik riskinin %33 olduğunu göstermektedir (8). Depresif bozuklukların genetik aktarımına ilişkin kanıtlar aile, evlatlık ve ikiz çalışmalarından elde edilmektedir. MDB gelişiminde çeşitli kalıtsal faktörlerin de rol aldığı, hafif vakalarda çevresel faktörlerin etkin olması daha olasıyken, şiddetli depresyon durumlarında kalıtsal risk faktörlerinin öneminin arttığı (9), cinsiyet farkının da genetik aktarımda etkili olduğu ve kadınlarda bu oranın erkeklere göre daha yüksek olduğu (10,11) erken yaşta gelişen ve yineleyen depresyon vakalarında genetik riskin daha da arttığı bildirilmiştir (9,12). Depresyonun kalıtımında, aday gen hedefli çalışmalar ise yoğunlukla serotonin taşıyıcı (SLC6A4), 5- HT2A reseptörü (5HTR2A), tirozin hidroksilaz (TH), triptofan hidroksilaz 1 (TPH1), katekol-o-metiltransferaz (COMT) gibi protein ve enzimleri kodlayan genlerdeki fonksiyonel farklılıklara odaklanmaktadır (12). ANTİDEPRESANLARIN KEŞFİ VE MONOAMİN HİPOTEZİ 1952 yılında tüberküloz tedavisi üzerine yapılan bir araştırmada, antimikobakteriyel bir ajan olan iproniazidin psikoaktif özellikler gösterdiği, ilaç uygulanan hastaların neşeli, daha iyimser ve fiziksel olarak daha aktif oldukları rapor edilmiş ve bu çalışmanın ardından Zeller tarafından iproniazid ve analoglarının; mitokondrial bir enzim olan ve noradrenalin (NA), serotonin (5-HT) ve dopaminin (DA) enzimatik yıkımında görev alan monoaminoksidazın (MAO) inhibisyonununa bağlı olarak etki gösterdiği bulunmuştur (13). Monoaminoksidaz inhibitörlerinin (MAOI) ardından fenotiyazinler in moleküler modifikasyonu sayesinde imipramin in ve diğer trisiklik antidepresanlar ın (TSA) keşfi ve biyokimyasal etkileri üzerine yapılan araştırmalar sonucu depresyon patogenezi uzun yıllar boyunca, beynin çeşitli kilit bölgelerindeki monoaminlerin nörotransmisyonundaki fonksiyonel bozukluklara dayandırılmıştır (13,14). Ancak, bu hipotez antidepresan tedavisinin başlamasından itibaren 1-2 gün içerisinde kan ve beyinde monoamin seviyelerinde artış görülmesine rağmen depresif belirtilerin neden 2-3 hafta içerisinde gerilemeye başladığını, serotonerjik ve noradrenerjik nörotransmisyonu artırdığı bilinen kokain ve amfetamin gibi stimülanların depresyon tedavisinde neden çok etkili olamadıklarını açıklayamamaktadır (14,15). Monoamin hipotezi depresyonun patofizyolojisini tam olarak açıklayamamakla birlikte, alternatif bir teorinin ortaya konulamaması depresyon tedavisindeki etki ve güvenilirlikleri sınırlı olan TSA ve MAOI ilaçların ardından, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), geridönüşümlü ve selektif MAO-A inhibitörleri (RIMA) ve serotonin ve nor-adrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) gibi yeni kuşak antidepresanların geliştirilip, klinik kullanıma sunulmasına zemin hazırlamıştır (14). NÖROTROFİK FAKTÖRLERİN ROLÜ Merkezi sinir sisteminde (MSS) monoaminlerin nörotransmisyonundaki artışın, beyinde zamanla çeşitli adaptif değişikliklere neden olduğu ve antidepresan etkinin buna bağlı olarak ortaya çıkabileceğine dair çeşitli araştırmalar yapılmıştır (16). MDB de monoaminlerin nörotransmisyonundaki değişimlerin nöron fonksiyonlarının bozulmasına yol açtığı ancak depresyonun ana nedeni olmadığı görüşü, araştırıcıları nöronal yapının korunması ve yenilenmesinde kritik rolü olduğu bilinen beyin-kökenli nörotrofik faktör (BDNF) gibi büyüme faktörlerinin depresyon patogenezine katkısı olabileceği fikrine yöneltmiş, akut ve kronik stres durumunda beyinde duygulanım ile ilgili görevleri olduğu bilinen hipokampusta, endojen nörotrofik faktörlerin seviyelerinde azalmaya bağlı atrofi gözlenmesi BDNF hipotezinin temelini oluşturmuştur (17). BDNF nin, MSS de hedef nöronlar üzerinde çeşitli mekanizmalarla; tirozin kinaz B reseptörlerine (TrkB) bağlanarak, Mitojenle aktive protein kinaz (MAPK) sinyal yolağı üzerinden ve programlanmış hücre ölümünden sorumlu bir anti-apoptotik protein olan blc-2 nin ekspresyonunu aktive ederek, nöroprotektif aynı zamanda büyüme ve proliferasyonu teşvik eden etkiler gösterdiği ve depresyon patogenezine önemli katkıları olduğu bildirilmiştir (18). BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ VE SİTOKİNLERİN ROLÜ Son yıllarda bağışıklık sisteminin aktivasyonuna bağlı olarak gerçekleşen sitokin sekresyonunun depresyonun patogenezinde önemli bir etken olabileceği görüşü, depresif hastalarda genel popülasyona göre daha fazla bağışıklık anormalliklerine rastlanması ve sitokin tedavisinin oldukça yaygın bir yan etkisi olarak depresif semptomların gözlemlenmesinden yola çıkarak, ilgi odağı haline gelmiştir (19). Klinisyenler, saf veya rekombinant sitokinlerle tedavi edilen kanser, hepatit B ve C hastalarında ani grip benzeri semptomlarla karşılaşmış, tedavinin devam ettiği birkaç haftanın ardından hastaların önemli bir kısmında özellikle akut psikoz formları ve majör depresyon başlıcaları olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklar gözlemlemişlerdir (20) yılında depresyon patogenezinde makrofaj teorisi Smith tarafından öne sürülmüştür. Bu teoriye göre bağışıklık sisteminin aktivasyonu sonrası makrofajlar Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1):

3 tarafından salınan sitokinlerin (özellikle IL-1) depresyonla bir ilişkisi bulunmaktadır (21) lardan bu yana sitokinlerin endojen olarak yüksek miktarlarda üretiminin, ilk kez Neil Miller tarafından incelenen (22) ve hastalık davranışı olarak adlandırılan duruma yol açtığı bilinmektedir (23). Pro-inflamatuar sitokinlerin, bakteriyel bir endotoksin olan lipopolisakkarit (LPS) gibi sitokin salımını indükleyen moleküllerin ve aşıların gönüllülerde (24) ve deney hayvanlarına uygulanmasının ardından depresif duygu durumu, anhedoni, iştah azalması, psikomotor retardasyon, uyku anormallikleri, fiziksel ve mental yorgunluk, konfüzyon ve bilişsel değişiklikleri de içeren bir grup depresif semptomla karşılaşıldığı, aynı zamanda depresyonun en sık karşılaşılan fizyolojik bulgularından biri olan hipotalamo-hipofizer-adrenal (HHA) eksen aktivasyonuna yol açtığı pek çok kez rapor edilmiştir (25). Sitokinler çoğunluğu pro-inflamatuar (IL-1, IL-6 ve TNFα) ve bir kısmı ise anti-inflamatuar (IL-4, IL-10 ve IL-13 gibi) etkinlik gösteren polipeptid yapılı mesaj moleküllerdir, bozulmuş sitokin sinyalizasyonu bağışıklıkla ilişkili çeşitli rahatsızlıklara yol açabilmektedir. MSS de sitokinlerin, multipl skleroz gibi nöroinflamatuar rahatsızlıklarla ilişkileri olmakla birlikte, nöronlar ve glia hücreleri arasındaki fizyolojik ilişkilerde karmaşık rolleri de bulunmaktadır (22). Yaklaşık olarak kd büyüklüğünde ve hidrofilik yapıda olan sitokin molekülleri kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçemezler (24). Deney hayvanlarıyla yapılan bir çalışmada septumun posterior bölgesinden yapılan IL-1α enjeksiyonunun, sistemik uygulamaya göre 1000 kat daha etkili olduğu gösterilmiştir (26). Sitokinler kan-beyin bariyerinin bulunmadığı sirkumventriküler organların bulunduğu bölgelerden pasif olarak, beyin endotelinde bulunan sitokinlere özgü taşıyıcı moleküllere bağlanarak, aktif transport yoluyla ya da periferik affarent nöronlardaki sitokin reseptörlerine bağlanarak soliter nükleus ve hipotalamus gibi ilişkili beyin bölgelerine girerler (24,27). Ayrıca mikroglia hücreleri ve astrositler beyinde üretilen pro-inflamatuar sitokinlerin ana kaynağını oluşturur (27,28). SİTOKİNLERİN NÖROTRANSMİTTERLER İLE İLİŞKİSİ Deney hayvanlarıyla yapılan çalışmalarda sitokinlerin MSS de nöroendokrin ve davranışsal etkilerinin yanında nörötransmitterlerin metabolizmasında da değişikliklere yol açtığı bilinmektedir (29). Sitokinlerin oluşturduğu davranış değişikliklerinin beyinde duyguların düzenlenmesinde görev alan limbik sistem (amigdala, hipokampus ve nukleus akumbens), psikomotor fonksiyonlar ve ödüllendirmeden sorumlu (bazal ganglia gibi) beyin bölgelerinde NA, DA ve 5-HT metabolizmasıyla ilişkili çeşitli değişikliklere neden olmaktadır (30). Pro-inflamatuar sitokinlerin; akut olarak 5-HT nörotransmisyonunu artırdıkları, aynı zamanda 5-HT prekürsörü olan triptofanı kinurenine dönüştüren indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) enziminin aktivitesini artırarak triptofan deplesyonuna ve buna bağlı olarak 5-HT sentezinin azalmasına neden oldukları (31,32), ayrıca kinürenin yolağındaki ana enzimlerin ekspresyonu ve aktivitelerini de artırarak; eksitotoksik etkili NMDA reseptör agonisti kuinolinik asit ile oksidatif stresi indükleyen ve apoptotik nöron ölümüne yol açan bir nörotoksin olan 3-hidroksikinurenin üretiminde artışa bağlı nörodejeneratif etkiler gösterdikleri (33), IL-1, IFN-α, IFNγ ve TNFα nın serotonin taşıyıcısının up-regülasyonuna ve buna bağlı olarak ekstraselüler 5-HT deplesyonuna neden olduğu, anti-inflamatuar bir sitokin olan IL-4 ün ise antidepresanlarla benzer olarak, artmış olan 5-HT gerialımını azaltan bir etki gösterdiği bildirilmiştir (34,35). Bunlara ek olarak farelerde intraperitonal LPS ve IL-1 enjeksiyonu sonrası 5-HT nin ana metaboliti olan 5- hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) miktarlarında artış gözlemlendiği rapor edilmiştir (36). Ayrıca in vitro bir çalışmada; IFN-α nın 5-HT1A ve glukokortikoid reseptörlerinin (GR) downregülasyonuna neden olduğu ve bu etkinin desipramin ve fluoksetin uygulamasıyla antagonize edildiği bildirilmiştir (37). Depresyon patogenezinde önemi olduğu düşünülen ve antidepresan ilaçların etki mekanizmalarının hedef moleküllerinden bir diğeri olan NA nin de çeşitli hayvan modellerinde sitokinlerle olan ilişkisi incelenmiş, IL-1 in preoptik ve hipotalamik alanlarda noradrenerjik nörotransmisyonu artırdığı, aynı zamanda akut stres durumunda da gözlemlenebilen, 3-metoksi-4- hidroksifenilglikol ün (MHPG) mezolimbik alanlarda artışına neden olduğu bildirilmiştir (34). IL-1 enjeksiyonun dopamin (DA) nörotransmisyonunda küçük değişimlere neden olduğu, bu değişimlerin beyin bölgesine selektif olmadığı ve IL-2 uygulamasının DA, NA ve 5-HT üzerine kısıtlı etkileri olduğu rapor edilmiştir (38). SİTOKİNLERE BAĞLI HHA EKSEN AKTİVASYONU Geçmiş çalışmalar pro-inflamatuar sitokinlerin HHA eksenin aktivasyonu yoluyla majör depresyon patogenezine katkıda bulunduğunu desteklemektedir. Özellikle akut olarak uygulandıklarında kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), adrenokortikotropik hormon (ACTH) ekspresyonu ve salımını uyardıkları (24), aynı zamanda majör depresyon hastalarında kortizolün plazma, idrar ve serebrospinal sıvıda yüksek seviyelerde görüldüğü tespit edilmiştir (39). HHA eksen aktivasyonunun hipotalamustan salınan CRH ve arjinin-vazopresin (AVP) ile idare edildiği, CRH ve AVP nin hipofizden ACTH salımına neden olduğu ve adrenal kortekste glukokortikoidlerin (deney hayvanlarında kortikosteron, insanda kortizol) salınımını uyardığı, söz konusu glukokortikoidlerin bir geri bildirim mekanizması ile hipotalamusta CRH ve AVP inhibisyonuna neden oldukları bilinmektedir (40). Sitokinlerin HHA eksen aktivasyonuna bağlı plazma glukokortikoid seviyelerinde artışa neden oldukları gibi, MAPK, nükleer faktör κb (NF-κB) ve siklooksijenaz (COX) da dahil olmak üzere çeşitli sinyal yolakları üzerinden, glikokortikoid reseptörlerinin ligand bağlama kapasitesinde azalmaya ve reseptör fonksiyonlarının inhibisyonuna neden oldukları dolayısıyla hedef dokularda glukokortikoid direncine yol açtıkları da bildirilmiştir (39,40). Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1):

4 ANTİDEPRESANLARIN SİTOKİN ÜRETİMİNE ETKİLERİ VE YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI MDB teşhisi konulmuş ve onaylanmış antidepresan tedavisinin uygulandığı hastalarda tedavi öncesi ve tedavi sonrası TNFα, IL-6 ve IL-1β serum düzeylerinin değerlendirildiği yakın tarihli bir meta-analizi çalışmasında; uygulanan farmakolojik tedaviye bağlı depresif semptomların gerilediği ancak TNFα seviyelerinde bir düşüş gözlemlenmediği, IL-1β ve IL-6 serum seviyelerinin tedaviye bağlı azaldığı, gerçekleştirilen altgrup analizlerinde serotonin geri-alımını inhibe edenlerin IL-6 ve TNFα seviyelerinde de düşüşe neden olduğu, diğer ilaç gruplarının sitokin salınımı üzerine belirgin bir etki göstermediği bildirilmiştir (41). İmipramin, venlafaksin, L- 5-hidroksitriptofan ve fluoksetin tedavisi uygulanan MDB hastalarında IFγ ve IL-10 seviyelerinin sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığı bir araştırmada; uygulanan ilaçların IL-10 seviyelerini artırdığı, fluoksetinin IFγ konsantrasyonunu azalttığı ve uygulanan tüm antidepresanların IFγ/IL-10 oranında anlamlı azalmaya neden oldukları, TSA, SSRI, SNRI ilaç gruplarından deneyde uygulanan ilaçların ve serotonin prekürsörü maddenin negatif immünoregülatör etki gösterdiği bildirilmiştir (42). Diğer antidepresanların etkilerine paralel olarak, selektif COX-2 inhibitörü olan selekoksibin ve non-selektif COX inhibitörü ibuprofenin, GR nin nükleer lokalizasyonunu ve MAPK inhibisyonu yoluyla GR ile ilişkili gen transkripsiyonunu artırdığı, ancak selektif COX-1 inhibitörü olan valerilsalisilik asitin GR fonksiyonları üzerinde etkili olmadığı, bu bağlamda COX-2 inhibisyonunun depresyon tedavisinde potansiyel ilaç hedefi olabileceği bildirilmiştir (43). Ayrıca çift-kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada; reboksetinle kombine olarak, tedavisine selekoksib eklenen hastalarda gözlemlenen depresif semptomların, yalnız reboksetin uygulanan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaldığı gözlemlenmiştir (44). Kronik inflamasyon ile indüklenmiş depresyon-benzeri davranış oluşturulmuş farelerde selekoksibin kuyruktan asma testinde immobilite sürelerini kısalttığı bildirilmiştir (45). Selekoksibin bahsedilen antidepresan-benzeri etkilerine ek olarak güçlü COX-2 inhibisyonu yapan piroksikamın da kronik hafif stres modeli oluşturulmuş sıçanlarda referans ilaç imipiramin ile karşılaştırılabilir düzeyde antidepresanbenzeri etkinliği gösterilmiştir (46). Son olarak, diğer non-steroidal antiinflamatuar ilaçların standart dozları ile karşılaştırıldığında gastrointestinal yan etki insidansı oldukça düşük olan selektif COX-2 inhibitörü meloksikamın da (47) kronik hafif stres modeli oluşturulmuş sıçanlarda antidepresan-benzeri etkiler gösterdiği bildirilmiştir (48). SONUÇ Literatürde; bağışıklık sisteminin aktivasyonuna bağlı olarak salınan sitokinlerin, mevcut antidepresan ilaçların hedef molekülleri arasında bulunan 5-HT, NA ve DA nın salımında ve metabolizmasında değişimlere yol açtıkları ve depresyonun sık karşılaşılan fizyolojik bulgularından biri olan HHA eksenin aktivasyonu yoluyla depresyon oluşumuna katkı sağladıkları yönünde pek çok çalışma mevcuttur. Klinikte kullanılan bazı antidepresanların da sitokin salımını baskılayıcı ve antiinflamatuar etkiler gösterdiğine dair çeşitli çalışmalar yapılmasına rağmen antiinflamatuar ilaçların depresyon tedavisinde faydalı olabileceğini bildiren klinik ve preklinik araştırmalar sınırlı sayıdadır. Bu nedenle antiinflamatuar ilaçların depresyon tedavisinde potansiyel kullanımına ve etki mekanizmalarının aydınlatılmasına yönelik yeni araştırmaların yapılması önem arz etmektedir. KAYNAKLAR 1. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, Tandon A, Patel V, Ustun B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the world health surveys. Lancet. 2007; 370(9590): American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; 4th ed. text rev. Washington DC: American Psychiatric Association; Akiskal HS. Mood disorders: historical introduction and conceptual overview, In: Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P, editors. Kaplan & Sadock s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; p Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci. 1998; 62(7): Bondy B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues Clin Neurosci. 2002; 4(1): Yemez B, Alptekin K. Depresyon etiyolojisi. Psikiyatri Dünyası. 1998; 2(1): Paykel ES. Life events and affective disorders. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2003; (418): Fava M, Kendler KS. Major depressive disorder. Neuron. 2000; 28(2): Lyons MJ, Eisen SA, Goldberg J, True W, Lin N, Meyer JM, et al. A registry-based twin study of depression in men. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55(5): Kendler KS, Gatz M, Gardner CO, Pedersen NL. A Swedish national twin study of lifetime major depression. Am J Psychiatry. 2006; 163(1): Kendler KS, Prescott CA. A population-based twin study of lifetime major depression in men and women. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56(1): Levinson DF. The genetics of depression: a review. Biol Psychiatry. 2006; 60(2): Lieberman III JA. History of the use of antidepressants in primary care. Primary Care Companion. J Clin Psychiatry. 2003; 5(suppl 7): Hindmarch I. Expanding the horizons of depression: beyond the monoamine hypothesis. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2001; 16(3): Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron. 2002; 34(1): Groves JO. Is it time to reassess the BDNF hypothesis of depression? Mol Psychiatry. 2007; 12(12): Fossati P, Radtchenko A, Boyer P. Neuroplasticity: from MRI to depressive symptoms. Eur Neuropsychopharm. Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1):

5 2004; 14 Suppl 5: S Dunn AJ, Swiergiel AH, Beaurepaire R. Cytokines as mediators of depression: what can we learn from animal studies? Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29(4-5): Capuron L, Dantzer R. Cytokines and depression: the need for a new paradigm. Brain Behav Immun. 2003; 17(Suppl. 1): Smith RS. The macrophage theory of depression. Med Hypotheses. 1991; 35(4): Miller DB, O Callaghan JP. Depression, cytokines, and glial function. Metabolism. 2005; 54(5 Suppl 1): Kelley KW, Bluthé R, Dantzer R, Zhou J, Shen W, Johnson RW, et al. Cytokine-induced sickness behavior. Brain Behav Immun. 2003; 17(Suppl. 1): Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry. 2009; 65(9): Capuron L, Dantzer R. Cytokines and depression: the need for a new paradigm. Brain Behav Immun. 2003; 17 (Suppl. 1): S Banks WA, Farr SA, La Scola ME, Morley JE. Intravenous human interleukin-1α impairs memory processing in mice: dependence on blood brain barrier transport into posterior division of the septum. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 299(2): Miller AH. Cytokines and sickness behavior: implications for cancer care and control. Brain Behav Immun. 2003; 17 Suppl 1: S Lee SC, Liu W, Dickson DW, Brosnan CF, Berman JW. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-1 beta. J Immunol. 1993; 150(7): Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on cerebral neurotransmission. Adv Exp Med Biol. 1999; 461(1): Raison JL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006; 27(1) Dantzer R, O Connor J, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008; 9(1): Heyes MP, Saito K, Crowley JS, Davis LE, Demitrack MA, Der M, et al. Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and noninflammatory neurological disease. Brain. 1992; 115(Pt 5): Chiarugi A, Calvani M, Meli E, Traggiai E, Moroni F. Synthesis and release of neurotoxic kynurenine metabolites by human monocyte-derived macrophages. J Neuroimmunol. 2001; 120(1-2): O Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol. 2004; 19(6): Wichers M, Maes M. The psychoneuroimmunopathophysiology of cytokine-induced depression in humans. Int J Neuropsychoph. 2002; 5(4): Dunn AJ. Endotoxin-induced activation of cerebral catecholamine and serotonin metabolism: comparison with interleukin-1. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 261(3): Cai W, Khaoustov VI, Xie Q, Pan T, Le W, Yoffe B. Interferon-alpha-induced modulation of glucocorticoid and serotonin receptors as a mechanism of depression. J Hepatol. 2005; 42(6): Dunn AJ. Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry. Clin Neurosci Res. 2006; 6(1-2): Pariante CM, Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 2001; 49(5): Zunszain PA, Anacker C, Cattaneo A, Carvalho LA, Pariante CM. Glucocorticoids, cytokines and brain abnormalities in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35(3): Pace TWW, Hu F, Miller AH. Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function: relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression. Brain Behav Immun. 2007; 21(1): Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis. Neuropsychopharmacol. 2011; 36(12): Kubera M, Lin AH, Kenis G, Bosmans E, Van Bockstaele D, Maes M. Anti-inflammatory effects of antidepressants through suppression of the interferongamma/interleukin-10 production ratio. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): Hu F, Wang X, Pace TWW, Wu H, Miller AH. Inhibition of COX-2 by celecoxib enhances glucocorticoid receptor function. Mol Psychiatry. 2005; 10(5): Müller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein-Müller B, et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Mol Psychiatry. 2006; 11(7): Maciel IS, Silva RB, Morrone FB, Calixto JB, Campos MM. Synergistic effects of celecoxib and bupropion in a model of chronic inflammation-related depression in mice. PLoS One. 2013; 8(9): e Santiago RM, Barbiero J, Martynhak BJ, Boschen SL, da Silva LM, Werner MF, et al. Antidepressant-like effect of celecoxib piroxicam in rat models of depression. J Neural Transm. 2014; 121(6): Barner A. Review of clinical trials and benefit/risk ratio of meloxicam. Scand J Rheumatol Suppl. 1996; 25(102): Luo W, Ma Q, Wei L, Wang J, Guo Y, Luo Y, et al. Protective effect of meloxicam on CUMS-induced behavioral alterations in rats. Chinese Pharmacological Bulletin. 2012; 28(1): Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1):