[Bülent Antmen] BEYANI

Transkript

1 Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı 10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi 3 6 Haziran 2015, Ankara [Bülent Antmen] BEYANI Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Danışman Olduğu Firma (lar) Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Onursal Ödenti (ler) Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. GILEAD Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

2 X.Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi Ankara 3-6 Haziran 2015 PEDİATRİK HASTALARDA MUKORMİKOZİS YÖNETİMİ Prof.Dr.Bülent Antmen Acıbadem Adana Hastanesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Departmanı ve KİT Ünitesi

3 Mukormikozisli bir olgu IFI sıklığı, nedenleri, risk faktörleri IFI ve Mukormikozis ECIL-4 ve IDSA önerileri Mukormikozis deneyimimiz

4 Olgu; ENK BFM AML kemoterapi protokoluna 2/11/2013 tarihinde başlandı. Birinci indüksiyon kemoterapisi 2/11/2013-9/11/2013 tarihleri arasında verildi. Kemik iliği supresyonu bulguları dışında komplikasyon gelişmedi, transfüzyon replasmanları yapıldı, antifungal ve antibakteryel profilaksiye başlandı. İkinci indüksiyon tedavisi 4/12/2013 ile 9/12/2013 tarihleri arasında verildi ve taburcu edildi. 16/12/2013 tarihinde hasta ateş, sol gözünde şişlik ve kızarıklık nedeni ile yatırıldı

5 Olgu: ENK Şikayetler Sağ gözde şişlik, Ateş Muayene Solukluk, Mukozit, Preseptal ve orbital selülit LAB: Hct:%26, BK: 50/mm3, Plt:14000/mm3 Derin nötropeni (+)

6 17/12/2013 tarihinde çekilen serebral MR'da; Sol orbita çevresinde yumuşak doku ödemi, paranazal sinüslerde inflamasyon saptandı tarihinde alınan göz akıntısında Enterococcus faecium üremesi oldu, teikoplanine hassas bulundu. Aynı gün alınan kan kültüründe üreme olmadı tarihinde klasik amphotericin B başlandı. Ancak allerji gelişmesi üzerine vorikonazol 6 mg/kg/doz x2 geçildi.

7 Hastaya mukormikozis olasılığı nedeniyle lipozomal amfotericin B 5 mg/kg/gün olarak radyolojik değerlendirmeyle başlandı, vorikonazol kesildi. Göz hastalıkları konsültasyonu olası bir operasyon açısından tekrar yapıldı. Göz akıntısında herşeye dirençli Acinetobacter baumannii/calcoaceticus üredi. KBB ve Radyoloji ile konsülte edilen hastaya tarihinde nazal endoskopik girişimle debridman işlemi yapıldı.

8 Patoloji sonucu mukormikozis ile uyumlu geldi tarihinde tedaviye yeterli yanıt alınamaması, ateşinin başlaması ve enfeksiyonun kontrol altına alınamaması üzerine tarihinde Orbita MR ve BT, serebral MR çekilerek KBB, Beyin Cerrahisi ve Radyoloji ile ortak olarak konsülte edildi. Hasta KBB tarafından tekrar debride edildi ve olası beyin içine olan invazyonu açısından operasyonu tartışıldı. Günlük olarak KBB tarafından görülen ve ameliyathane dışında da debride edilen hastaya tarihinden itibaren granülosit süspansiyonu verilmeye başlandı. Yedi gün süreyle toplam 7 kez infüzyon uygulandı.

9 Hastaya KBB tarafından aralıklı olarak 3 kez daha debridman işlemi uygulandı. Alınan göz akıntısındaki kültüründe acinetobacter bowmanni üredi.

10 tarihinde genel durumu bozulan hastada letarji başladı, hastaya serebral ve orbital MR tekrar çekildi, tarihinde ekzoftalmusu olan ve göz çevresi ödemi artan hastanın ateşi devam ederken, solunum sıkıntısı gelişmeye başladı. Hastanın akciğer grafisinde her iki akciğer alt zonda peribronşial opasite artışları izlendi.

11 tarihinde hastanın ödemi sol boyuna kadar yayıldı, çekilen boyun USG de sol servikal bölgede cilt altı doku yağ planında yaygın ödematöz görünüm ve sol servikal zincir boyunca en büyükleri 1,5 cm çapında ölçülen multipl LAP ler olduğu saptandı, koleksiyon yoktu. Solunum sıkıntısı artan, satürasyonu düşen ve hipotansiyonu gelişen hasta yoğun bakıma alındı, respiratöre bağlı izlenmeye başladı. Exitus kabul edildi. Hastanın genel durumunun bozulduğu tarihli alınan kan kültüründe Acinetobacter baumannii/calcoaceticus ürediği ve tüm antibiyotiklere dirençli olduğu görüldü.

12 Fungal İnfeksiyonların Sıklığı Sıklıkta belirgin artış; Primer ve sekonder immun yetersizliklerin tanısında artış Kemoterapötiklerin ve uzun süreli kortikosteroid kullanımında ki artış, daha intensif protokoller ICU olgularında ve uzun süreli antibiyotik kullanımında artış Kemik iliği ve organ transplantasyonlarındaki artış HIV olgularında artış Diyalizli hasta sayısında artış

13 RİSK GRUPLARI Yüksek risk ( %10): AML Relaps Akut lösemiler Allojenik KHT Düşük risk ( %5): Sporadik: Ağır Aplastik Anemi (Pediatr Blood Cancer 2012) ALL (yüksek risk) NHL Otolog HSCT Pediatrik solid tümörler Beyin tümörleri İleri evre Hodgkin Lenfoma

14 AML İFİ; Yüksek Riskli Hastalar Relaps akut lösemiler ve HRG ALL ler HKHN (Akraba dışı ve haploidantik transplantlarda risk daha fazla) TANILARA EK OLARAK: Ağır ve uzamış nötropeni Mukozit Santral venöz kateter Steroid kullanımı 4. günde CRP yüksek olması Lehrnbecher T, et al. J Clin Oncol, 30: , 2012

15 Fungal infeksiyonlar; Pediatrik ve Adult Pediatrik fungal infeksiyonlar adult infeksiyonları ile benzer davranışa sahip olmasına rağmen: Primer hastalık, Tanısal yöntemlerin kullanımındaki zorluklar, Antifungal ajanların çocuktaki farmakokinetiği, Klinik çalışma zorlukları ve kanıt derecesi farklılıkları

16 Nozokomiyal Fungal İnfeksiyonlar Klasik Patojenler Candida species Aspergillus species Cryptococcus Zygomycetes Fırsatçı Patojenler Fusarium species Trichosporon beigelii Diğer; Hyalohyphomycosis & phaeohyphomycosis

17 İnvazif Küfler: Spektrum Değişimi Incidence per 1000 Patient Days Aspergillus Invazif aspergillus Fusarioz %64 %16 Zigomikoz %20 Rate of aspergillosis Zygomycetes Rate of zygomycosis Year Kontoyiannis DP, et al. J Infect Dis. 2005; 1 91 :

18 157 olgu Pediatride Zigomikozis %16 Malignite, %6 KİT, %21 yenidoğan İnfeksiyon lokalizasyonu Deri %27 GIS %21 Rinoserebral %18 Pulmoner %16 Genel mortalite %61 Dissemine infeksiyon ve <1 yaşta prognoz kötü Cerrahi ve antifungal tedavi Zaoutis, et al. PIDJ 2007

19 İFİ Tedavi Rehberleri IDSA= Infectious Diseases Society of America ECIL= European Conference on Infections in Leukemia

20 KANIT KALİTESİ I: En az bir iyi yapılmış randomize çalışma var II: En az bir iyi dizayn edilmiş randomize olmayan kohort veya vakakontrollü klinik çalışma var III: Uzman görüşü ÖNERİNİN GÜCÜ A: Kuvvetle önerilir B: Genellikle önerilir C: Opsiyonel D: Genellikle önerilmez E: Asla önerilmez

21 Allojenik HSCT yapılacak çocuklarda primer antifungal profilaksi: Nötropenik fazda (BII) Engraftmana kadar önerilir (BII) Flukonazol (AI) (sadece mayalara aktif) Vorikonazol (BI), TDM önerilir Itrakonazol (BI), +TDM Mikafungin (CI) Lipozomal amfoterisin B (CIII) Diğer: Aerosolize L-AmB ve posakonazol

22

23 Engrafman Sonrası Fazda GVHD (-), standard immunsupresyon (+): İmmun sistem iyileşene kadar devam GVHD (+), yoğunlaştırılmış immunsupresyon (+): Küf ve mantarlara karşı primer profilaksi (AII) Vorikonazol (BI) +TDM Posakonazol (BI >12 yaş) +TDM Itrakonazol (CII) +TDM Diğer: L-AmB ve mikafungin

24

25 Primer Antifungal Profilaksi: Pediatrik lösemi hastalarında; Yüksek riskli hastalarda düşünülmelidir (BII) İtrakonazol (BI), TDM Posakonazol (BI >12 yaş), TDM Lipozomal AmB (BII) Flukonazol (CI) Diğer: Vorikonazol +TDM, mikafungin Aerosolize L-AMB+ Flukonazol

26 Lösemi ya da HSCT yapılacak çocuk: Sekonder antifungal profilaksi (İFİ nin tekrarlama riski %30-50) Nötropeni ya da immunsupresyon devam ediyorsa daha önce saptanan etkene uygun sekonder profilaksi önerilir (AII)

27 IDSA Rehberi-Profilaksi Allojenik HSCT alıcılarına, yoğun remisyon indüksiyon kemoterapi ya da kurtarma indüksiyon tedavisi alacak akut lösemili hastalara profilaksi verilmelidir (AI). Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, micafungin ve caspofungin

28 IDSA Rehberi-Profilaksi 13 yaş, AML veya MDS li hastalara posakonazol ile profilaksi (BI) HSCT yapılacak hastanın daha önce invazif aspergillus (AIII) En az 2 hafta nötropeni (CIII) ya da HSCT den hemen önce uzun süreli nötropenide kalma hikayesi varsa (CIII) küf-aktif ajanla profilaksi önerilir.

29 Persistan ya da Rekürren Febril Nötropenide Empirik/Pre-emptif Tedavi ECIL-4 Empirik tedaviyi tedavisiz kol ile karşılaştıran bir çalışma günümüze kadar yapılamamıştır. Çocuklarda 3 prospektif randomize çalışma var. Prentice ve ark., 1997 AmB-D(1 mg/kg) vs L-AmB(1 mg/kg) vs L-AmB(3 mg/kg) n=204, >%60 çocuk lösemili Sanders ve ark., 2000 AmB-D (0.8 mg/kg) vs ABCD* (4 mg/kg) n=49, >%60 çocukta lösemi/hsct Maertens ve ark., 2010 L-AmB (3 mg/kg) vs Caspofungin n=82, >%70 çocukta lösemi/hsct

30 Empirik Antifungal Tedavi Etyolojisi bilinmeyen, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen, ateşi >96 saat devam eden akut lösemili/allojenik HSCT li çocuğa antifungal başlanmalı (BII) Hem L-AMB (1-3 mg/kg/gün), hem de Caspofungin tüm yaş grubundaki çocuklarda empirik antifungal tedavi için onay almıştır (AI) L-AmB bazı ülkelerde 3 mg/kg/gün, diğerlerinde 1-3 mg/kg/gün

31 Küflere-aktif antifungal profilaksi alan hastada spesifik bir empirik antifungal tedavi önerilemez, Ancak, farklı sınıftaki küf-aktif antifungal ajana geçmek uygun olabilir Küf-aktif olmayan antifungal profilaksi (flukonazol gibi) alan hastaya ya Caspofungin ya da L-AmB başlanmalıdır (veri olmadığından kanıt derecesi belli değil)

32 Empirik antifungal tedavi nötropeni düzelene kadar devam etmelidir (BII) Çocuklarda pre-emptif antifungal tedavi için veri olmamasına rağmen empirik antifungal tedaviye alternatif olabilir.

33 Persistan Febril Nötropenide Önerilen Tanı ve Tedavi Algoritması Kan kültürü, serum GM (>1x) ve toraks BT (gerekirse diğer görüntülemeler) Bu tetkikler negatif ise: Küf-aktif antifungal profilaksiye devam ya da küflere-aktif empirik antifungal tedavi Kan kültürü pozitif ise: Etkene ve in vitro duyarlılığa göre tedavi

34 GM pozitif (>1x), toraks BT negatif: Pre-emptif antifungal tedavi başla (küf-aktif profilaksi alıyorsa sınıf değişikliği) Toraks BT Pozitif / Görüntüleme pozitif: Pre-emptif antifungal tedavi başla (küf-aktif profilaksi alıyorsa sınıf değişikliği) ve invazif tanısal yöntem düşünülmeli Kanıtlı İFH ise: Etkene ve in vitro duyarlılığa göre tedavi

35 Mukormukosiz Tedavisi: İlk Seçenek Liposomal AmB ABLC Posaconazole * Kombinasyon tedavisi Lipozomal AmB+Caspo Lipozomal AmB+Posaconazole BII BII CIII CIII *L-Amb kullanıldıysa 2. seçenek olarak kullanılmalı, ilk seçenekte veri yok

36 ECIL-4

37

38 Mukormukosiz Tedavisi: İkinci Seçenek Posaconazole* B II Kombinasyon: L-Amb ve caspo C III Kombinasyon: L- AmB ve posaconazole C III (Serum düzeyi izlenmeli, İlk 5 gün?)

39 ECIL-4

40

41 Destek Tedavi Önerileri Altta yatan nedenin kontrol altına alınması Cerrahi Hiperbarik oksijen tedavisi G-CSF Granülosit transfüzyonu; (hemoptizi, pnömotoraks, solunum fonksiyonunda bozulma gibi ciddi komplikasyon riskinde)

42

43

44 Pediatrik PK Dozlar

45 Mukormukozis Deneyimimiz

46 Ad / soy ad A A HA İK Cinsiyet E K K Yaş 7 YAŞ 13 6 Hastalık ALL - L1 Prekürsör- B ALL ALL L1 T-ALL Relaps ALL L2 Relapse RELAPS (-) Relaps Lokalisazyon Presentasyon Sol Nazal Kemik Maksiler/ Etmoid sinüs içinde Burun kanaması ateş sol gözde yanma, şişlik, kızarıklık AC Ateş, öksürük, balgam Burun mukozası Ateş, burun kanaması göz çevresinde şişlik Tanı materyali Burun mukoza biyopsisi BAL, Balgam Sitolojisi Burun mukoza biyopsisi Tanıdan sonraki zaman Relaps sonrası 1 ay -19 ay -7ay KİT yapıldı 22 ay relaps sonrası 4 ay Nötropeni süresi 15 gün 8 gün 30 gün ANC Fungal profilaksi (-) (+) (+) Tedavi endoskopik sinüz cerrahisi + ambisome 1 ay Abelcet + Ambisome 1.5 ay DGT + V-fend Ambisome Steroid F1 blok Protol II / Faz I (+) (+) Cerrahi (+) (-) (+) Sonuç EX Sepsis Ex Sepsis Ex Sepsis HRCT Maxiller CT (+) (+) Uyumlu bulgular (+) (+) (+) (+) TEDAVİ SÜRESİ 6 ay 5 ay 1 Ay

47 Ad / soy ad ÖS MK SAM Cinsiyet E E E Yaş Hastalık ALL-HRG ALL L1 Pre B-ALL Relaps AML Relapse (-) (-) Relaps Lokalisazyon Presentasyon Tanı materyali AC Sert damak burun mukozası Ateş, Ağız içinde renk değişikliği Sert damak biyopsisi HRCT Sert Damak Ağız içinde renk değişikliği Sert damak biyopsisi Nazal kavite, sert damak Sert damakta siyahlık, sinus hassasiyeti, Burundan seröz sızıntı, ateş Burun mukoza biyopsisi Tanıdan sonraki zaman 7 ay 28 gün 13 gün Nötropeni 13 gün 15 gün 13 gün ANC Fungal profilaksi (+) (+) (-) Tedavi Cerrahi + Antifungal Cerrahi+Antifungal Cerrahi+Antifungal Steroid (+) (+) (+) Cerrahi Sert damak eksizyonu Nazal debritman Ağız içi debritmanı Sert damak eksizyonu nazal debritman Sonuç Takip 54 ay Takip 44 ay Relaps, Tanıdan 5 ay sonra ex HRCT Maxiller CT (+) (+) (-) (+) AC( + ) (+) TEDAVİ SÜRESİ 8 Ay ambisome, abelcet,10 ay posokonazal 6 Ay ambisome 8 ay psokonazal 7 ay Abelcet

48 Ad / soyad MAA MÇ ÖS Cinsiyet E K E Yaş Hastalık ALL L1 Relaps ALL L1 Aplastik Anemi Relapse (-) Relaps (-) Lokalisazyon Nazal kavite Nazal kavite Nazal kavite Presentasyon Sinüs hassasiyeti, ateş yüzde ağrı Ateş Ateş burun kanaması Tanı materyali Tanıdan sonraki zaman Nötropeni süresi Burun mukoza biyopsisi Burun mukozası biyopsisi Burun mukoza biyopsisi 7 Ay 24 Ay 2 yıl 10 gün 15 gün 12 ay ANC Fungal profilaksi (+) İtraspor (+) (+) Tedavi Ambisome Abelcet Ambisome Steroid (+) (+) (-) Cerrahi Nazal Kavite debritmanı Debritman Debritman Sonuç Takip 40 ay EX EX, Otopside kardiak mukor HRCT (-) (+) (-) Maxiller CT (+) (+) (+) TEDAVİ SÜRESİ 10 Ay ambisome 18 ay posokonazol 4 ay 3 Ay

49 Ad / soyad BY AT MB Cinsiyet K E E Yaş Hastalık ALL Relaps AML ALL Pre B-Cell Relapse (-) (+) (-) Lokalisazyon Nazal kavite Burun mukozası, sert damak Presentasyon Ateş, kanlı burun akıntısı Ateş, diş eti kararması ve ağızdan kanama Nazal Kavite Ateş kanlı burun akıntısı Tanı materyali Mukoza biyopsisi Sert damak Biyopsisi Nazal mukoza biyopsisi Tanıdan sonraki zaman 7 Ay 8 Ay 1,5 ay Nötropeni süresi gün 20 gün ANC Fungal profilaksi (+) (+) (+) Tedavi 14 ay Ambisome 64 gün Ambisome 8 ay Ambisome Steroid (+) (+) (+) Cerrahi Debritman Debritman Debritman Sonuç Takip 36 ay Sepsis, Ex Takip 22 ay HRCT Maxiller CT (-) (+) (+) (+) (-) (+) TEDAVİ SÜRESİ 10 Ay ambisome 14 ay posokonazol 64 gün 8 Ay ambisome 11 ay posokonazol

50 Ad / soy ad UY İK YEK Cinsiyet E K E Yaş Hastalık ALL Relaps ALL ALL Relapse (-) (+) (-) Lokalisazyon Nazal kavite Nazal kavite Nazal kavite Presentasyon Ateş, burun kanaması Ateş, yüzde şişlik Ateş, yüzde şişlik Tanı materyali Nazal mukoza biyopsisi Nazal mukoza biyopsisi Nazal mukoza biyopsisi Tanıdan sonraki zaman Nötropeni süresi?? 8 ay gün ANC Fungal profilaksi (-) (-) + Tedavi Ambisome Ambisome ambisome Steroid Cerrahi + + Nazal mokoza kuretajı Sonuç ex ex Takip 36 ay HRCT Maxiller CT (-) (+) (+) (+) (-) (+) TEDAVİ SÜRESİ 1 ay 3 ay 6 Ay ambisome 8 ay psokonazal

51 Ad / soy ad AK RÇ YO Cinsiyet E K E Yaş 4 YAŞ 11 9 Hastalık ALL - L1 ALL L1 Relaps ALL L2 Relapse (-) (+) (+) Lokalisazyon Nazal kavite Nazal kavite Nazal kavite Presentasyon Dudakta şişlik Ateş Ateş, burun kanaması göz çevresinde şişlik Tanı materyali Burun mukoza biyopsisi Burun mukoza biyopsisi Burun mukoza biyopsisi Tanıdan sonraki zaman Nötropeni süresi 20 gün 14 gün 12gün ANC Fungal profilaksi (+) (+) (+) Tedavi AMBİSOME AMBİSOME AMBİSOME Steroid (+ ) (+) (+) Cerrahi (+) ( +) (+) Sonuç EX TAKİP 18 AY TAKİP 24 AY HRCT (-) (-) (+) Maxiller CT (+) (+) (+) TEDAVİ SÜRESİ 5 ay 6 ay 8 Ay

52 Ad / soy ad SS TB SU Cinsiyet E E E Yaş 5YAŞ 7 9 Hastalık ALL - L1 ALL-L1 MRG Relaps AML Relapse (-) (-) (+) Lokalisazyon Nazal kavite Nazal kavite, sinüs, orbita Sol üst maxilla diş çevresi dokusu Presentasyon Ateş Ateş ve yüzünde şişlik Ateş, göğüs ağrısı, ağız içi lezyonları Tanı materyali Burun mukoza biyopsisi Nazal mukoza biopsisi sert damak nekrotik doku Tanıdan sonraki zaman Nötropeni süresi tanı tarihi, 2013 IFI, 2014 te KİT 18 gün 11 gün 15 gün ANC Fungal profilaksi (+) (+) (+) Tedavi Ambisome Ambisome Ambisome Steroid (+) (+) (-) Cerrahi (+) Nazal debridman ve sinüs cerrahisi sert damak debridmanı Sonuç EX Takipte idamede 2014 te, cekum perforasyonu, sepsis ile exitus HRCT (-) (-) (+) Maxiller CT (+) (+) (+) TEDAVİ SÜRESİ 2 ay 4 ay Posokonazol 6 ay 2 ay ambisome, 6 ay posokonazol

53 Mukormukosis; Nadir lokalizasyonlu bir olgu Bülent Antmen, Göksel Leblebisatan, Cem Doğan, Cenk Haytaç,Cemil Dalay, İlgen Şaşmaz, Yurdanur Kılınç, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahisi ABD, Anabilim Dalı, Diş Hekimliği Fakültesi Pedodonti ve Periodontoloji Bilim Dalları

54

55 SONUÇ Tedavinin başarısı için erken tanı gereklidir. Erken tanı için hemato-onkolojik hastanın iyi bilinmesi, yakın izlenmesi, klinik şüphe ve deneyim gereklidir: İnvaziv fungal infeksiyona ait bilgi birikiminin genişliği (İFİ prezentasyonları, klinik progresyon, cerrahi yaklaşım ve zamanlama) Hastanın immunitesi ve infeksiyon arasındaki ilişki Multidisipliner Yaklaşım (Konsey)

56 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji ve Pediatrik Enfeksiyon BD, Prof. Dr. Yurdanur Kılınç Prof.Dr.Bülent Antmen Prof. Dr. İlgen Şaşmaz Doç.Dr.Göksel Leblebisatan Uz. Dr. Barbaros Şahin Karagün Prof.Dr.Necmi AKSARAY Prof.Dr.Emre ALHAN Prof.Dr.Emine KOCABAŞ Doç.Dr.Derya ALABAZ KBB, Plastik Cerrahi, Radyoloji BD Diş Hekimliği Fakültesi, Pedodontoloji, Periodontoloji ve Cerrahi BD Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Acıbadem Adana Hastanesi Ped.Hematoloji-Onkoloji: Uz.Dr.Murat Serbest, Uz.Dr.Barboros Şahin Karagün Radyoloji: Yrd.Doç.Dr.Tuğana Akbaş, Yrd.Doç.Dr.Taner Arpacı Patoloji: Prof.Dr.Canan Ersöz KBB: Uz.Dr.Feyha Kahya Aydoğan Beyin Cerrahisi: Prof.Dr.Sabahattin Hacıyakupoğlu Pediatri Departmanı Uzmanlarına Teşekkür Ederim

57

58

59

60 OLASI/KANITLANMIŞ İFİ - İNSİDANS

61 OLASI/KANITLANMIŞ İFİ- MORTALİTE

62 Pediatrik Antifungal Profilaksi

63 Pediatrik Antifungal Profilaksi