Metastatik Meme Kanserinde Monoklonal Antikorlarla Tedavi. Dr. Gül Basaran Marmara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Transkript

1 Metastatik Meme Kanserinde Monoklonal Antikorlarla Tedavi Dr. Gül Basaran Marmara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

2 Metastatik Meme Kanserinde Tedavi Seçimi Yaş Hormon reseptörleri Performans statüsü Kemoterapi Endokrin Tedavi Hedefe Yönelik Tedavi (Monoklonal antikorlar) Daha önce Aldığı ajan(lar) Menapozal statü Metastatik bölge/sayı Tanıdan ilk metastaza kadar geçen süre Daha önce aldığı tedavilere yanıt

3 MMK da tedavi:klinik fayda YO (%) PGS (ay) m SK (ay) Kemoterapi tek ajan iki ajan Endokrin tedavi (AI) ~40

4 Metastatik Meme Kanserinde Tedavi Seçimi Yaş Her-2/neu Hormon reseptörleri Performans statüsü Kemoterapi Endokrin Tedavi Daha önce Aldığı ajan(lar) Menapozal statü Metastatik bölge/sayı Tanıdan ilk metastaza kadar geçen süre Daha önce aldığı tedavilere yanıt

5 Metastatik Meme Kanserinde Tedavi Seçimi Yaş Her-2/neu Hormon reseptörleri Performans statüsü Kemoterapi Endokrin Tedavi Hedefe Yönelik Tedavi (Monoklonal antikorlar) Daha önce Aldığı ajan(lar) Menapozal statü Metastatik bölge Tanıdan ilk metastaza kadar geçen süre Daha önce aldığı tedavilere yanıt

6 MMK da tedavi:klinik fayda YO (%) PGS (ay) msk (ay) Kemoterapi tek ajan iki ajan Endokrin tedavi (AI) ~40 Trastuzumab tek başına KT ile kombine

7 Kanser tedavi seçenekleri Monoklonal Antikorlar Tirozin Kinaz İnhibitörleri Kemoterapi RT Spesifisite (hedef) Mutlak spesifik Değişken Spesifisite Düşük Spesifisite Düşük Spesifisite Toksisite Az Az/Orta Yüksek Orta MTD BOD BOD Evet Evet Veriliş IV IV/Oral IV/Oral Lokal t 1/2 Günler- Saatler-gün Saatler-gün - haftalar BOD:Biyolojik optimal doz

8 Antikor Yapısı & Fonksiyonu Antikorların 2 önemli fonksiyonu: Ag tanıma ve bağlama Bağlanma sonrası immün yanıt oluşturma VH bölgesi Ag e bağlanmayı sağlar V L Variable region V H Heavy chain V H V L VH: Ag afinitesi VH: Ag için mutlak spesifik Constant region Light chain Sabit bölgeler immün yanıttan sorumludur Farklı sabit bölgeler farklı isotipler oluşturur Farklı Ak izotipleri farklı özelliklere sahiptir Antikorlar disülfid bağları ile birbirine bağlı dört polipeptid zincirinden oluşur Sabit bölgelerin amino asid sırası genelde korunmuştur, çok az değişkenlik gösterir.

9 Monoklonal Antikor Izotipleri IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgM IgE t ½ (gün) Fonksiyon Bağlanır Bağlanır Bağlanır Ag Mukoza Bağlanır Mast hüc. ve konakta yanıt oluşturur ve konak ta zayıf yanıt oluşturur ve konakta yanıt oluşturur bağlar yüzeyini korur ve konakta yanıt oluşturur Degranülasyonu Kompleman + +/ aktivasyonu ADCC ++ +/ ? -

10 Monoklonal Antikorlar Murine MAk KimerikMAk Humanize MAk Human MAk Hypersensitivite Yüksek düzeyde nötralizan antikor Hypersensitivite Düşük düzeyde nötralizan antikor Hypersensitivite Düşük düzeyde nötralizan antikor Hypersensitivite Düşük düzeyde nötralizan antikor

11 Aktivite Monoklonal Antikorlarla Tedavi : Özet Tümörün büyümesi ile ilgili kritik bir hedefe yüksek spesifisite Anlamlı klinik yarar/ Düşük yan etki profili Bu grup ajanların ortak yan etkisi: Hipersensitivite Kullanım Tak ajan veya kombine tedavi Kombine kullanımda: Minimal benzer toksisite Değişik evrelerdeki pek çok tümörde kullanılabilir

12 Monoklonal Antikorlarla Tedavi Avantajlar Dezavantajlar Bağışıklık sistemi ile sitotoksite Reseptör yıkımı (internalizasyon) Reseptör dimerizasyonunun ve buna baglı fosforillerenek aktive olan alt sinyal ileti yolların inhibiyonu iv kullanım ECD olmayan reseptörler üzerinde etkisiz Reseptör saturasyonu ve yüksek ligand konsantrasyonu bağlanmayı engelleyebilir Yarı ömrü uzun

13 Meme kanseri gelişiminde rol oynayan başlıca sinyal ileti yolları ErbB sinyal ileti yolu VEGF sinyal ileti yolu Diğerleri

14 ErbB Reseptör Ailesi Ligandlar EGF TGF-a Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Ligand bağlayan kısım Tirozin kinaz (TK) HER1 EGFR İlk bulunan reseptör HER2 Bilinen ligand yok HER3 PI3K HER4 Akt Ekspresyon& HR TK yok PI3K için 6 bağlanma bölgesi apoptozis

15 ErbB Sinyal İleti Yolu Grb2 Sos Ras Shc Grb2 Sos Raf PTEN PI3K Akt MEK1/2 mtor p27 FKHR GSK3 BAD MAPK Cyclin D1, E Hücre siklusü progresyonu Apoptosis Proliferasyon

16 ErbB sinyal ileti yolu LPA, thrombin ET, etc. TGFa (1) EGF (1) Epiregulin (1,4) b-cellulin (1) HB-EGF (1,4) Amphiregulin (1) NRG1 (3,4) NRG2 (4) NRG3 (4) NRG4 (4) Cytokines Ligand Reseptör dimerleri Src Cbl PLCg PKC PI3K Shp2 Akt Bad S6K GAP Ras-GDP Ras-GTP RAF MEK MAPK Grb2 Sos Shc Nck JNKK PAK JNK Vav Rac Abl Grb7 Crk Jak Adaptor ve enzimler Kaskadlar Jun Sp1 Myc Fos Elk Egr1 Stat Transkripsiyon faktorleri Apoptozis Migrasyon Büyüme Adhezyon Diferansiyasyon Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127 37

17 Her-2 Hedef: Her-2/ 2/neu MAk (reseptorveya ligand) MAk+toksin conjugatları Ligand+toksin conjugates Dimerizasyon inhibitörleri X TK fosforilasyon inhibitörleri Antisens oligonucleotidler

18 Anti Her1-2 MAb:C225, ABX, 2C4, trastuzumab, E72000 TKIs: ZD1839, OSI-774, CI-1033 EKB-569,GW-2016 FTIs: BMS , R RAF inhibitors: BAY MEK inhibitors: CI-1040 mtor inhibitors: CCI-779 RAD-001

19 ErbB reseptörlerine karşı geliştirilmiş Antikorlar Trastuzumab (Herceptin) Pertuzumab (Omnitarg, 2C4) Cetuximab (Erbitux, C-225) Panitumumab (ABX-EGF) Matuzumab (EMD 72000) Her-2 humanize Her-2 humanize (faz II/III) Her-1 kimerik (faz II) Her-1 humanize Her-1 humanize

20 Herceptin (trastuzumab): humanize anti-her2 monoklonal antikor Hedefi: HER2 onkoprotein Yüksek afinite (K d =0.1nM) ve spesifisite 95% insan, 5% murin Potansiyel immünojenitesi düşük İmmün efektör mekanizmaları uyarma özelliği var Herceptin MMK de bir onkojeni hedef alan tedavi türünün ilk örneği

21 Trastuzumab: Çalışma mekanizması SİTOSTATİK Reseptörün yıkımı G1 arrest (p27) Anjiogenezi uyarır (VEGF, PAI-1) Her-2 ECD proteolizini önler SİTOTOKSİK Apotozisi (Akt i) inhibe eder ADCC, NK hücrelerini uyarır

22 Laboratuardan kliniğe: Herceptin in Hikayesi Murin HER2/neu geni klonlandı Insan HER2 geni klonlandı HER2 kötü klinik seyir ilişkisi mumab 4D5 Faz I rhumab HER2 Faz II H0649g monotedavi Faz III H0648g KT kombinasyonu US onanlandı EU onaylandı Adjuvan çalışmalar

23 Tek başına Herceptin :İkinci/üçüncü seçim tedavi (H0649g) Hasta sayısı 222 YO (%) tüm hst. 15 YO (%):IHK3+ 18 Med. Yanıt süresi (ay) 13 Med PGS(ay) 3.1 MedTTF (ay) 11 Herceptin tek başına etkili bir ajan. Etkinlik Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999;17:

24 Tek başına Herceptin: Birinci seçim tedavi (H0650g) IHC 3+ FISH Hastalar (%) YO KYO Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719 26

25 Birinci seçim tek ajan Herceptin :HO650g Sağkalım Med sağkalım: 24.4 ay Ay Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719 26

26 Herceptin Monotedavi: Yan etkiler KT ile ilgili tipik yan etkiler gözlenmiyor Infüzyona bağlı: ağrı 4.2% titreme 2.3% dispne 0.9% Karın ağrısı 0.9% Kardiyotoksisite: 4.7% 9/10 u daha önce antrasiklin almış ve kalp hastalığı için 1 risk faktörü var 1/10 hastada başlangıçta kalp hastalığı var

27 İn vitro çalışmalar : Herceptin kemoterapi kombinasyonları etkili İlaç kombinasyon Combination indeksi p value p etkileşim Drug index Interaction Vinorelbine < Synergy Sinerji Docetaxel ± Synergy Sinerji Cisplatin ± Synergy Sinerji Epirubicin ± Addition Additif Doxorubicin ± Addition Additif Paclitaxel ± Addition Additif 5 -dfurd 3 1.1±0.2 Not - specified Addition Additif 1Konecny G, et al. Breast Cancer ResTreat 1999;57:114 (Abstract 467) 2Pegram M, et al. Oncogene 1999;18: Fujimoto-Ouchi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2002;49:211 16

28 Faz III kombinasyon çalışması (H0648g): HER2 3+ tümörlü hastalardaki yararlar H+P P n=92 n=96 m PGS (ay) YO (%) m SK (ay) H = Herceptin ; P = paclitaksel Herceptin + KT> KT Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3 10

29 Faz III kombinasyon çalışması (H0468g): HER2 3+ hastalarda genel sağkalım Med OS: 25 mo vs 20mo p=0.04 Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3 10

30 Herceptin +taksanlar YO (%) HO648g H+P P n=68 n= M77001* H+D D n=92 n= H+CP n=98 52 PGS (ay) GSK (ay) Herceptin + Taksan> Tek başına taksan Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001 MartyM et al. JCO 2005 * 45 ay takipte GSK farkı anlamlı değil (% 57 crossover) p=0.08 (SABCS 2006)

31 İlk seçim Trastuzumab + Paklitaksel ± Karboplatin :Faz III randomize çalışma Daha önce MMK için KT almamış HER2+ ( FISH) hastalar(n = 196) TP Paklitaksel 175 mg/m 2 3 hft bir+ Trastuzumab 4 mg/kg yükleme 2 mg/kg q 3 hft bir 6 kür TPC Paklitaksel 175 mg/m 2 3hft bir+ Trastuzumab 4 mg/kg loading dose 2 mg/kg 3 hft bir+ Karboplatin AUC 6 3hftbir 6 kür Robert N et al. JCO 2006

32 Randomize faz III Çalışma: Trastuzumab, Paclitaksel ve Karboplatin vs Trastuzumab ve Paklitaksel (Her-2 + MMK) TPC TP p Hasta sayısı YO (%): tüm YO (%):IHC m PGS (ay): tüm m PGS (ay):ihc m GSK * İki rejimde iyi tolere edildi 2 hastada gard 3-4 KKY (TP kolu) TPC kolu: Febril nötropeni, nörotoksisite seyrek and grad 4 nötropeni sık *GSK analizi için yetrli istatistiksel güç yok

33 Randomize faz III çalışma: BCIRG 007 İlk seçim Trastuzumab + Docetaksel ± Karboplatin (HER2+ MBC) 8 kür HER2+ (by FISH) MMK (N = 263) TH kolu Docetaksel 100 mg/m 2 her 3 hft + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme 2 mg/kg her 3 hft idame (n = 131) TCH kolu Docetaksel 75 mg/m 2 her 3 hft + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme then 2 mg/kg her 3 hft + Carboplatin AUC 6 her 3 hft (n = 132) Trastuzumab (6 mg/kg her 3 hft progresyona kadar) Forbes JF, et al. ASCO Abstract 516.

34 BCIRG 007: İlk seçim Trastuzumab + Docetaksel ± Karboplatin HER2+ MMK m takip: 27.6 ay 1.0 TH TCH PGS iki kolda benzer (P =.57) TH: ay TCH: ay Benzer YO TH: 72.5% TCH: 72.7% PGS M SK: > 40 ay Zaman (yıl) Forbes JF, et al. ASCO Abstract 516

35 BCIRG 007: İlk seçim Trastuzumab + Docetaksel ± Karboplatin (HER2+ MMK) Farklı yan etki profili TH: nörapati, miyalji, döküntü, tırnak değişiklikleri, nötropeni TCH: trombositopeni, bulantı, kusma Toksisite, n (%) Docetaksel + Trastuzumab (n = 131) Docetaksel + Trastuzumab + Karboplatin (n = 132) P Duysal nörapati 76 (57.3) 58 (44.3).048 Motor nöropati 12 (9.2) 4 (3.1).07 Miyalji 58 (44.3) 41 (31.3).04 Döküntü 42 (32.1) 20 (15.3).002 Tırnak değişiklikleri 72 (55.0) 43 (32.8) <.001 Grad 3-4 nötropenik enfeksiyon 22 (16.8) 12 (9.2).097 Grad 3-4 trombositopeni 3 (2.3) 20 (15.3) <.001 Bulantı 70 (53.4) 96 (73.3) - Kusma 37 (28.2) 58 (44.3) - Forbes JF, et al. ASCO Abstract 516.

36 Trastuzumab+KT: Faz II çalışmalar Trastuzumab+KT YO % (SABCS 2006, İlk seçim tx) (SABCS 2006, CHAT çalışması faz UI)

37 MMK deki Herceptin çalışmaları: ÖZET I Kimler almalı? :HER2 statüsü bilinmeli, IHC 3+ or FISH-pozitif tümörlü hastalar en fazla yarar gören grup Herceptin in MMK da anlamlı sağkalım etkisi var Klinik yarar başlangıçta Herceptin kullanıldığında daha belirgin Yeni Herceptin kombinasyonları klinik olarak etkili (yüksek YO ve tolere edilebilir yan etki profili) En iyi ilk seçim kombinasyon için direk karşılaştırmalı bir çalışma yok. Çalışmalar arası karşılaştırmalar sağkalımın farklı kombinasyonlarla kötü yönde etkilenmediği yönünde. Bu konuda optimal tedavi hasta ve tümör özelliklerine göre belirlenmeli Herceptin in tek başına veya kombinasyon ile kullanımı için günümüzde hasta özelliklerine göre karar verilmeli Helen Herceptin in en iyi uygulama stratejisi araştırılmakta.

38 MMK deki Herceptin çalışmaları: ÖZET II Yan etkiler Herceptin genellikle iyi tolere edilir ve tipik kemoterapi yan etkileri gelişmez En önemli yan etkiler Ciddi infüzyon reaksiyonu (% 0.3) KKY (% 2.7 ) Risk altındaki hastalar önceden belirlenebilir ve çoğu tedavi edilebilir Tedavi boyunca kardiyak fonksiyon ve semptomlar takip edilmeli

39 Progresyon sonrası Herceptin e davam? In vitro veriler: 2,000 Kontrol Tm hacmi (mm 3 ) 1,500 1, Herceptin Herceptin kesildi Tedavi (günler) Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:

40 Progresyon sonrası Herceptin e davam? Retrospektif veriler progresyon sonrası trastuzumablı kombinasyonlara yanıt olduğunu gösteriyor Herceptin iyi tolere ediliyor ve yaşam kalitesinde düzelme sağlıyor Uzamış Herceptin kullanımında kümülatif toksisiteye rastlanmıyor Bu konu ile ilgili bir randomize çalışma devam ediyor: M Trastuzumab+taksan veya diğer KT Trastuzumab+Kapesitabin Kapesitabin

41 Trastuzumab ve Endokrin Tedavi Goss P 2006

42 Sinyal ileti yolu inhibitörleri +Endokrin tedavi Letrozole+ Imitanib II metastatic open Lapatinib+ tamoxifen II metastatic open Erlotinib + letrozole II metastatic open Gefitinib+ Anastrozole orfulvestrant IIRCT metastatic open Lapatinib +/- fulvestrant III metastatic open Goss P 2006

43 TAnDEM çalışması (faz III randomize) 208 MMK hastası Her-2&HR pozitif MMK için KT almamış Tam adj veya MMK da 1. seçim Anastrozol Crossover Anastrozol+trastuzumab Etkinlik AT A p mpgs (ay) YO (%) m SK (ay) >50% crossover ESMO 2006, SABCS 2006

44 Kanser hücresi: Birbiri ile yakın ilişkili çok sayıda sinyal ileti yolu Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57 70

45 Birden fazla sinyal ileti yolunu hedeflemek: Etkili olabilir mi?

46 Trastuzumab + Diğer biyolojik ajanlar Klnik faz Ajanlar Evre Statü II Trastuzumab+Erlotinib MMK aktif III Lapatinib+/- Trastuzumab MMK tamamlandı II Trastuzumab+Gefitinib MMK tamamlandı II Trastuzumab+Tipifarnib MMK tamamlandı I/II Trastuzumab+RAD001 MMK aktif I/II Trastuzumab+Lapatinib MMK aktif I Trastuzumab+Cetuximab MMK aktif I/II Trastuzumab+Avastin MMK aktif (SABCS 2006) I/II Trastuzumab+PTK 787 MMK tamamlandı II Trastuzumab+Celecoxib MMK tamalandı I/II Trastuzumab+ Vorinostat MMK aktif II Trastuzumab+Flavapiridol MMK tamalandı II Trastuzumab+IL2 MMK tamalandı I Trastuzumab+IL12 MMK tamamlandı II Trastuzumab+KOS 953 MMK aktif (SABCS 2006) II Trastuzumab+KOS 1022 MMK aktif I/II Trastuzumab+CpG 7959 MMK tamamlandı I Trastuzumab+PSI 341 MMK aktif

47 Herceptin-DM 1 DM 1 (Myastanoid): Bitkilerden elde edilen bir sitotoksik, tubulin polimerizasonunu önlüyor Herceptin-DM1: Immünkonjugat : Trastuzumab Her-2 + hücreye bağlandığında DM-1 etkili oluyor Faz I çalışmalar devam ediyor : In vivo ve in vitro tek başına trastuzumabdan daha etkili

48 Omnitarg: : 2C4 veya pertuzumab Yeni bir sınıf: Her Dimerizasyon inhibitörü Humanize IgG1 izotipli Her-2 spesifik MAk Her-2 nin ECD de özel bir epitopa bağlanır Liganda bağlı dimerizasyonu önler Aktivitesi için Fc kısmına ihtiyaç yok (ADCC) Her-2 ECD kırılmasını önlemiyor

49 Her-2 2 aktivasyonu: Liganda bağımlı ve ligandan bağımsız

50 Omnitarg ve Herceptin: Farklı epitop spesifisitesi Hücre membranı Tirozin kinaz bağlanma bölgesi

51 Omnitarg TM : Klinik veri Faz I : ileri evre kanserlerde iyi tolere ediliyor, aktif ajan PK : her 3-hft bir iv Faz II Her-2 + MMK da: 840mg (A) vs 1050 mg (B) yükleme, 420 mg idame 3 hftda bir 2/41 KY, 18/41 SH (A kolu), 14/37 SH (B kolu) En sık YE: Bulantı, kusma, diyare, halsizlik 6 hastada Sol Ventrikül EF düşme >%10 Yürüyen çalışmalar Faz I kombinasyon: Docetaksel Kapesitabin Faz II kombinasyon : Trastuzumab +pertuzumab (T a yanıt olmayan) Her-2 içeren heterodimerler: Potensiyel prediktif faktör Agus DB JCO 2005, Cortes J PASCO 2005, AttardG PASCO 2005 Nahta R Cancer Res 2004, Walshe J Clin Breast Cancer 2006

52 Cetuximab (C-225) EGFR (Her-1) e karşı geliştirilen kimerik mak Faz I cetuximab+ paklitaksel :sınırlı yanıt, deri döküntüsü (Clin breast cancer 2006) Yürüyen Çalışmalar Faz I Faz I/II Faz II Faz II cetuximab+ trastuzumab Her-2 + MMK cetuximab+paklitaksel HR ve Her-2 negatif MMK cetuximab+/- karboplatin HR ve Her-2 negatif MMK CPT 11+Karboplatin+/-cetuximab MMK

53 Anjiogenez: tümör büyümesi & metastaz Tedavi için önemli bir hedef Genetik mutasyonlar Küçük tümör Büyüyen tümör Kimyasal sinyaller Gelişen kapiller Nutrients Cancer cells migrate metastaz

54 VEGF: Anjiogenezde baş rol oyuncusu VEGF : Embroyonik ve postnatal gelişmede rol alır Erişkinde: Yara iyileşmesi, follikül gelişmesi Anjiogenez Endotel hücre proliferasyonu Hücre migrasyonu Apoptozisi önler Tümör hücreleri VEGF üretir, tümörün vaskülarizasyonunu sağlar

55 VEGF ailesi, VEGF reseptörleri

56 VEGF Sinyal ileti yolu

57 2. Angiogenez inhibitörleri VEGF sinyal ileti yolu * Monoklonal antikorlar Bevacuzimab: VEGF e karşı r Humanize mak IMC 1CII: VEGFR-2 ye karşı kimerik mak ( Faz I Clin Cancer Res 2003)

58 Bevacizumab (VEGF ( e karşı recombinanr Humanize Monoklonal Antikor kor) Humanize MAk (93% human, 7% murine) VEGF ün tüm izoformlarını tanır, K d =8 x M t1/2: 17-21gün

59 Bevacizumab faz III çalışmalar: MMK F III Capecitabine+Bevacizumab vs Capecitabine kapandı F III CT vs CT+Bevacizumab daha önceden tedavi almış (Ribbon 2) F III CT vs CT+Bevacizumab tedavi edilmemiş pts (Ribbon 1) F III Paclitaxel+/- Bevacizumab kapandı F III Docetaxel+Trastuzumab+/-Bevacuzimab (AVAREL) F III Bevacuzimab+Docetaxel or placebo (MMK 1. seçim) (AVADO)

60 Randomize faz III çalışma: Kapesitabin+Bevacuzimab vs Kapesitabin (daha önce tedavi görmüş MMK) Uygunluk Daha önce antr. ve taksan veya trastuzumab almış olabilir R A N D O M I Z A S Y O N n=462 C 2500mg/m2/d g1-14, 3hft bir B 15mg/kg g1 C 2500mg/m2/d g1-14, 3hft bir ECOG PS 0-1 CNS tutulumu yok MMK için <2 seçim KT Opsiyonel Bevacizumab a devam Miller. JCO. 2005

61 Randomize faz III çalışma: Kapesitabin+Bevacuzimab vs Kapesitabin (daha önce tedavi görmüş MMK) BC C p YO (%) PGS (ay) AD GSK (ay) AD Kombinasyon iyi tolere edildi, ancak anlamlı yanıt oranı sağkalıma yansımadı AD: anlamlı değil JCO 2005

62 E2100: MMK de Randomize faz III çalışma Paklitaksel vs Paklitaksel + Bevacizumab Stratifikasyon: Hastalıksız süre <24 ay vs > 24 ay < 3 vs > 3 metastatik bölge Adjuvan KT, evet vs hayır ER+ vs ER- vs ER bilinmeyen R A N D O M I Z A S Y O N n=680 Paklitaksel + Bevacizumab Paklitaksel 28-günlük kürler: Paklitaksel 90 mg/m 2 G1, 8, and 15 Bevacizumab 10 mg/kg G1 and 15 Miller et al. SABCS 2005, Abstract 3.

63 E2100: YANIT P <.0001 P <.0001 Paclitaxel Pac + Bev Overall Yanıt Response Oranı Rate % 29.9% Tüm All patients hastalar 16% 37.7% Measurable Ölçülebilir hastalık Disease Miller et al. SABCS 2005, Abstract 3.

64 E2100: Progresyona kadar geçen süre Pak + Bev 11.4 ay Paklitaksel 6.11 ay HR = 0.51 ( ) Log Rank Test P < PGS Ay Miller et al. SABCS 2005 Abstract 3.

65 E2100: Bevacizumab yan etkiler Grad 3 and 4 Yan etki Paklitaksel (n=332) Pak + Bev (n=350) % Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Hipertansiyon* < 1 Tromboemboli Kanama* < 1 Proteinüri* Nörapati Halsizlik* 4 < 1 8 < 1 Miller et al. Breast Cancer Res Treat. 2005

66 Farklı hasta grubu, farklı sonuçlar Hastalar, % MMK- Daha önce KT Daha önce alınan KT Önce alınan antra.+taksan HER2-pozitif ER-pozitif Daha önce trastuzumab E Çok az Hemen hemen yok AVF (Xeloda çalışması) Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3) 2 Miller KD, et al. J Clin Oncol 2005;23:792 9

67 Phase I/II: Avastin tek ajan MMK (AVF0776g) Yanıt 3mg/kg (n=18) 10mg/kg (n=41) 20mg/kg (n=16) Tüm grup (n=75) Tam yanıt, n (%) 0 1 (2.4) 0 1 (1.3) Kısmi yanıt, n (%) 1 (5.6) 4 (9.8) 1 (6.3) 6 (8.0) 22. Hftda klinik yanıt n (%) med yanıt süresi (ay) 2 (11) 7 (17) 3 (19) 12 (16) Med SK (ay) Cobleigh MA, et al. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl. 16):117 24

68 Bevacizumab faz II çalışmalar :MMK Metronomic tx+/- bevacizumab (SABCS 2005) Docetaxel+/- bevacizumab MMK 1. seçim ABI 007+ Bevcizumab Paclitaxel+Bevacizumab+/-Gemcitabine MMK 1. seçim Bevacizumab+vinorelbine (SABCS 2002) Bevacizumab+Docetaxel in pretx (Clin Cancer Res 2006) Paclitaxel+/-Bevacizumab (kapandı) Bevacizumab+Gemcitabine+Paclitaxel Bevacizumab+Ixabepilone or Paclitaxel MMK 1. seçim Bevacizumab+Docetaxel+Capecitabine MMK 1. seçim (NCCTG NO 432) (SABCS 2006) Bevacizumab+Paclitaxel+Vorinostat Bevacuzimab+Capecitabine (XCaliBr) MMK 1. seçim (SABCS 2006) Bevacizumab+trastuzumab in Her-2 overexpressing MBC (SABCS 2006) AMG 706 or bevacizumab+paclitaxel Bevacizumab+Erlotinib (PASCO 2005) Bevacizumab+Letrozole (PASCO 2006) Bevacizumab+Anastrozole or Fulvestrant Bevacuzimab HR+ MMK (PASCO 2006)

69 VEGF e yönelik VEGF e yönelik tedavilerin en etkili/başarılı olabilecekleri senaryo: Minimal hastalık Meme kanseri büyümesi VEGF VEGF bfgf TGFb-1 VEGF bfgf TGFb-1 PlGF VEGF bfgf TGFb-1 PlGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFb-1 PlGF PD-ECGF Pleiotrophin

70 MMK de Diğer MAk tedavileri

71 Adecatumumab (MT 201) Artmış EpCAM (epitel hücresi adhezyon molekülü) ekspresyonunu meme kanserinde kötü prognozla ilgili (Cancer Res 2004) Adecatumumab: EpCAM a karşı geliştirlmiş human IgG1 monoklonal Ak (ADCC ve komplemana bağlı sitotoksite ) Faz II: EpCAM MMK hastasında 14 günde bir 6m/kg vs 2mg/kg 6m/kg alan grupta (n=21) m PGS daha uzun: 3 ay p:0.02 SABCS 2006

72 Edrecolomab (Panorex) Tümör antijenlerinden CO17-1A ya karşı geliştirilmiş fareden elde edilen IgG2a tipinde bir mak Kemik iliğindeki tümör hücrelerini yok etmek amaçlı pilot çalışmalar var

73 Bivatuzumab mersanite (BIW 11) Bivatuzumab = Anti-CD44v6 antikoru + Mersanite= Sitotoksik ajan CD 44: Hyaluranat reseptörü, bir adhezyon molekülü, MK de prognostik değer taşıdığına dair çelişkili yayınlar var (Annals Oncol 2006) Başka çalışmalarda gözlenen fatal toksik epidermal nekroliz yan etkisi nedeni ile faz I sonrası çalışmaları durduruldu (SABCS 2006)

74 SONUÇ Trastuzumab meme kanseri tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcı olmuştur. MMK de yanıt oranlarını, progresyona kadar geçen süre ve sağkalımı arttırmıştır. Adjuvan tedavideki olumlu sonuçları erken evre MK tedavisinde pek çok ülkede onay almasını sağlamıştır. Bevacuzimab la yapılan faz III çalışmaların ön sonuçları MMK de birinci seçim tedavi olarak etkili olduğunu göstermiştir. Bu ajanın hastalık yükünün az olduğu evrelerde (erken evrede) daha etkili olacağı düşünülmektedir. Pertuzumab ın etkinlik/yan etkileri henüz erken evre klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. Çalışma mekanizması nedeni ile düşük Her-2 ekspresyonlu hastalar için umut verici bir ajan olarak görünmektedir. Bu üç mak un birbirleri ile kombinasyonları halen araştırılmaktadır, ön sonuçlar aralarında etkileşim olmadığı yönündedir.

75 Gelecekte kanser tedavisi: Tedavi kokteylleri Araştırılması gerekenler Monoklonal Antikor tedavisi Moleculer hedefli tedaviler Radyasyon tedavisi Anti-anjiogenez tedavileri Kemoterapi farklı tedavi stratejilerinin en iyi şekilde birlikte kullanımı hedef inhibisyonunu gösteren metodların geliştirilmesi klinik yanıtın değerlendirme metodları hasta bazında tedavi yapmak için yeni prediktif faktörlerin belirlenmesi tedavi maliyeti

76 Teşekkür ederim

77

78