Her 2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri Tedavisinde Optimal Tedavi Sıralaması. Dr Özlem Er

Transkript

1 Her 2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri Tedavisinde Optimal Tedavi Sıralaması Dr Özlem Er

2 Her 2 Pozitif MMK Tedavisinde Optimal Tedavi Sıralaması Güncel Tedavi Yaklaşımı Pertuzumab + Trastuzumab Kombinasyonları T-DM1 Yeni Ufuklar Neratinib / ONT-380 / Immunoterapi

3 Meme Kanseri

4 Meme Kanseri Gen Profili ER(-) ER(+) Sorlie et al. PNAS 2001; 98:

5 Meme Kanserinde Moleküler Sınıflama ve Klinikopatolojik Özellikler Sotiriou C and Pusztai L. N Engl J Med 2009;360:

6 Meme Kanseri Altgrupları - Sağkalım Brenton, J. D. et al. J Clin Oncol; 23:

7 MMK Biopsi JCO 2016 Guideline

8

9

10 HER2

11 HER-2/neu Biyolojik Etkileri DNA Sentezi Hücre Büyümesi HER2- Breast Cancer Cell Lines HER-2 Transfection HER2+ Breast Cancer Cell Lines Agarda Büyüme Tumorigenisite Metastatik Potansiyel E2 Cevabı, Tam Rezistansı

12 HER2 - Trastuzumab Monoklonal antikor teknolojisinin ilk deneyimleri 1981 HER2 geninin farede keşfi

13 Anti-HER2 Tedavinin Tarihçesi

14

15 HER2 %31.8

16 KT ve Anti HER2

17 PFS (7.4 vs 4.6 ay P<0.001) ORR (50% vs 32%,P<0.001) DOR (9.1 vs 6.1ay;P<0.001 GS (25.1 vs 20.3 ay; P=0.046) Kardiyotoksisite

18 HR- HR+

19 Trastuzumab ile; HER2 (+) meme kanserli hastaların prognozundaki düzelme, HER2 (-) hastaları yakalamakta ve geçmektedir. Genel sağkalım olasılığı HER2+/trastuzumab HER2 HER2+/no trastuzumab Tanıdan itibaren aylar Dawood, et al. ASCO 2008

20 Lapatinib Oral, küçük molekül ErbB1 ve ErbB2 ikili inhibitörüdür Kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler Hücre içi aktivite gösterir ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt P MAPK Akt MAPK Xia W et al. Annal Pharmacol 40, 2006, Cancer Res 66: , 2006

21 Lapatinib EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2) reseptörlerinde: kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve heterodimerleri yoluyla aşağı yönde iletişimlerini bloke eder Lapatinib Rusnak et al. Mol Cancer Ther. 2001;1:85-94; Xia et al. Oncogene. 2002;21: ; Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:

22 EGF Çalışması İlerleyici, ErbB2+ Metastatik, veya lokal ileri meme kanseri Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi edilmiş Daha önce kapesitabin kullanmamış RECIST ile ölçülebilir hastalık LVEF kurum LLN (normalin alt limiti) *Trastuzumab metastatik hastalık için verilmişti. R A N D O M İ Z A S Y O N Hedef N=528 Lapatinib 1250 mg po 1x1 sürekli + Kapesitabin 2000 mg/m2/gün po gün, 3 haftada bir Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po gün, 3 haftada bir Hastalar ilerleme ya da kabul edilemez toksisite saptanıncaya kadar tedavi edildi, daha sonra sağkalım açısından izlendi. Geyer C et al. NEJM. 2006;355:

23 TTP: İlerlemeye Kadar Geçen Zaman (ITT) İlerleme olmayan hastalar (%) Hasta sayısı İlerleyen ya da ölen Medyan TTP, ay Risk oranı (%95 GA) P değeri (log-sıra, 1-yönlü) Tykerb + Kapesitabin <.001 Kapesitabin (0.34, 0.71) Zaman (hafta) 70 Geyer C et al. NEJM. 2006;355:

24 OS: Genel Sağkalım (ITT) Genel sağkalım Hasta sayısı Ölümler P değeri (log-sıra, 2 yönlü) Tykerb + Kapesitabin Kapesitabin Zaman (Hafta) Geyer C et al. NEJM. 2006;355:

25 2009 da Her2 (+) MMK Tedavisi

26 Kolon Kanserinden Çıkan Ders: Access to Chemotherapy Improves Survival in mcrc Median OS (Mos) Patients With 3 Drugs (%) First-line Therapy Infusional 5-FU/LV + irinotecan Infusional 5-FU/LV + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV + irinotecan Irinotecan + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV LV5FU2 Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

27

28 Pertuzumab

29 CLEOPATRA n=406 Plasebo + Trastuzumab PH HER2-pozitif MMK li hastalar merkezi olarak doğrulanmış (n=808) 1:1 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Pertuzumab + Trastuzumab PH n=402 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Randomizasyon coğrafi bölge ve daha önceki tedavi durumuna göre kademelendirilmiştir (neo/adjuvan kemoterapi uygulanan veya uygulanmayan) Çalışma dozları h3h: - Pertuzumab/Plasebo: 840 mg yükleme dozu, 420 mg idame - Trastuzumab: 8 mg/kg yükleme dozu, 6 mg/kg idame - Dosetaksel: 75 mg/m 2, tolere edilirse 100 mg/m 2 ye yükseltilir MMK, metastatik meme kanseri; PH, progresif hastalık *kabul edilemez toksisite veya PH da <6 siklüse izin verilir; araştırmacı uygun görürse >6 siklüse izin verilir Baselga et al. NJM 2011;366(2):

30 CLEOPATRA: PFS PFS (%) Pertuzumab (median: 18.5 mos) Control (median: 12.4 mos) HR: 0.62 (95% CI: ); P <.001) 20 PFS independently assessed Mos Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:

31 CLEOPATRA: OS Second interim analysis of OS (median follow-up: 30 mos) Significant, confirmatory, crosses stopping boundary Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel Placebo, trastuzumab, docetaxel OS (%) OS Pmab Placebo HR (95% CI) P Value yr estimated OS, % Median OS, mos Mos ( ) Not reached Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2013;14:

32

33

34

35 T-DM1

36 T-DM1 : Emilia Primary Results From EMILIA, a Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs Capecitabine and Lapatinib in HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Trastuzumab and a Taxane K Blackwell, 1 D Miles, 2 L Gianni, 3 IE Krop, 4 M Welslau, 5 J Baselga, 6 M Pegram, 7 D-Y Oh, 8 V Diéras, 9 S Olsen, 10 L Fang, 10, MW Lu, 10 E Guardino, 10 S Verma 11

37 EMILIA HER2+ (santral) LABC ya da MBC (N=991) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Daha önce taksan ve trastuzumab Metastaz tedavisi sırasında ya da adjuvan tedavi uygulanan 6 ay içinde progresyon 1:1 Kapesitabin günler arasında, q3w, oral yolla 1000 mg/m 2 bid + Lapatinib oral yolla 1250 mg/gün qd PD Katmanlandırma faktörleri: Dünyadaki bölge, daha önce MBC ya da rezekte edilemeyen LABC nedeniyle uygulanan kemo rejimlerinin sayısı, viseral hastalık varlığı Birincil sonlanım noktaları: Bağımsız incelemeye göre PFS, OS ve güvenilirlik Önemli ikincil sonlanım noktaları: Araştırmacıya göre PFS, OFF, yanıt süresi, semptom progresyonuna kadar geçen süre Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:

38 EMILIA: T-DM1 vs Lapatinib + Capecitabine

39 TH3RESA: T-DM1 İle Araştırmacı tercihinin karşılaştırılması (3.Basamak) HER2 pozitif (Merkezi olarak doğrulanmış) LIMK ya da MMK N = 795 2:1 randomizasyon T-DM1 3 haftada bir 3.6 mg/kg n=400 Tedavi, hastalığın ilerlemesine ya da yönetilemeyen toksisite ortaya çıkıncaya kadar sürdürülür Hekimin tercih ettiği tedavi n=200 Ortak Birincil Sonlanım Noktaları: OS, ORR IRF ye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan n=489 hastaya dayanan ORR n=795 hasta, 496 olay ile nihai OS; nihai ORR analizi sırasında bir OS IA İkincil sonlanım noktaları: DOR, PFS, PRO Araştırmaya dahil edilme kriterleri: Daha önce antrasiklin, taksan, kapesitabin, lapatinib ve trastuzumab MMK için en az 2 HER2 ye yönelik tedavi rejimi sırasında ilerleme Hekimin tercih ettiği tedavi: Yerel uygulamaya göre verilen, ticari olarak mevcut kanser tedavisi (HER2 yi hedefleyen tedavi rejimlerini içerebilir)

40 PFS TH3RESA: PFS KT (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) Olay sayısı Katmanlaştırılmış HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P< No. at risk: KT T-DM Süre (Ay) Median follow-up: KT, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

41 TH3RESA: OS Proportion surviving HST (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) Stratified HR=0.68 (95% CI: ) P= Time (months) Risk altındaki hasta sayısı: HST T- DM Wildiers H. Et al. Final overall survival results from phase 3 Theresa study. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12,2015

42 MARIANNE : T-DM1 ± Pertuzumab PD Trastuzumab + Taxane (n = 365) Pts with HER2+, previously untreated MBC (N = 1095) T-DM1 + Pertuzumab (n = 363) T-DM1 + Placebo (n = 367) Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DoR Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017;35:

43 MARIANNE: PFS PFS (%) Median PFS, mos Events, n Stratified HR (97.5% CI) vs trastuzumab + taxane Stratified HR (97.5% CI) vs T-DM1 Trastuzumab + Taxane T-DM ( ) P = T-DM1 + Pertuzumab ( ) P = ( ) 20 0 Trastuzumab + taxane (n = 365) T-DM1 (n = 367) T-DM1 + pertuzumab (n = 363) Mos Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017;35:

44 HER2 Pozitif Meme Kanseri

45

46 Intratümöral HER2 ekspresyonunda heterojenite anlaşılması 2.jenerasyon ilaç-antikor konjugat (antrasiklin, aurostatin gibi) gelişimine yol açmış ve hücre içine sızarak HER2 eksprese etmeyen hücre ölümü hedefleme HER2-PET CT + (89)Zr-trastuzumab (n: 56) (erken metabolik yanıt ile TDM1den yarar görecek hastaların belirlenmesi) Ann Oncol 2016 Apr;27(4): doi: /annonc/mdv577. Epub 2015 Nov 23. Molecular imaging as a tool to investigate heterogeneity of advanced HER2-positive breast cancer and to predict patient outcome under trastuzumab emtansine (T-DM1): the ZEPHIR trial.

47 HER2 pozitif hastalıkta moleküler heterojenite (HR durumuna göre moleküler farklılık)

48 Co-Targeting HER2 and HR in Luminal B/HER2+ ABC TAnDEM 1 # 208 tripl+ 1.basamak electra 2 # 57 (erken kapanmış) HR+ Her2+/- Johnston et al 3 # 219 HR+ Her2+/- Anastrozole Anastrozole + Trastuzumab Letrozole Letrozole + Trastuzumab Letrozole + placebo Letrozole + Lapatinib CBR % p p p Median PFS /TTP (m) HR 0.63 (%37) 3.3 TTP 14.1 HR 0.44 p anlamsız (HER2+ altgrupta) HR 0.71 (%29) HER2+ altgrupta Median OS (m) NR NR TAnDEM çalışmasında %15 hastada kombo kolda en az 2 yıl progresyon saptanmamış (anlamı: en az 1 altgrupta yüksek etkinlik göstergesi 1 Kaufman B, et al. JCO 2009; 2 Huober J et al. Breast 2012; 3 Johnston S et al. JCO 2009

49

50 PERTAIN: Efficacy and Safety Outcomes Outcome T + AI + Pertuzumab (n = 129) Median PFS, mos T + AI (n = 129) HR (95% CI) 0.65 ( ) Median Induction DoR, chemotherapy allowed for a period of wks before starting endocrine therapy Docetaxel Q3W (32.6% vs 28.7% control arm) or paclitaxel QW (24.8% vs 24.0% control arm) Grade 3 AEs more frequent with pertuzumab (50.4% vs 38.7%) P Value ORR, % NR.25 mos 0.57 ( ) Most common were HTN (10.2% vs 11.3%), diarrhea (7.1% vs 2.4%), neutropenia (3.1% vs 6.5%) Arpino G, et al. SABCS Abstract S3-04.

51 PERTAIN:HR+ ve HER2+ Üçlü pozitif MMK 1. basamakta Trastuzumab +Aİ Pertuzumab eklemek PFS yararı ( ay)

52 Hormonal Tedaviler + Yeni Anti-HER2 Tedaviler MMK.de pertuzumabın hormonal tedaviye katkısı; SanAntonio 2016 PERTAIN (n: 258) 1. basamak AI +trastuzumab +/- pertuzumab PFS 15.8 ay 18.9 ay (HR0.65, p.007), RR % (p.2) Yanıt süresi ay (p.02, HR0.57)

53

54 NGS ile genomik değişiklikleri araştırmak için %29 hastanın örneğine ulaşıldı Eksplaratuar analizde; HER2+ MMK de PIK3CA mutasyonu olan, PTEN kaybı veya hiperaktif PI3K yolağı olanlarda everolimus ile PFS yararı

55 HER2+ MMK.de; KT + Trastuzumab a Everolimus eklenmesinin yararı özellikle HR- hastalarda belirgin

56

57

58 HER2 Pozitif Meme Kanseri

59

60 NERATINIB Oral TKI ERBB1, ERBB2 ve ERBB4 (intraselüler irreversibl inh) Monoterapi Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(8): Kombinasyon tedavi Chow LW, Xu B, Gupta S, et al. Combination neratinib (HKI-272) and paclitaxel therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2013;108(10): YE:Diare

61

62 ONT-380 (Tucatinib) Potent, selektif, oral HER2 inhibitor Median 5 tedavi (hepsi trastuzumab ve 81% lapatinib) uygulanmış hastalar MTD 600 mg BID 9% PR, 57% SD Faz II çalışma ONT Trastuzumab ve Kapesitabin

63 ONT-380 (Tucatinib)

64 IMMUNOTERAPİ

65

66

67 HER2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri

68 Teşekkürler Dr Özlem ER