Her-2 pozitif erken evre meme kanseri ADJUVAN HERCEPTIN ETKİNLİK VE YAN ETKİLER

Transkript

1 Her-2 pozitif erken evre meme kanseri ADJUVAN HERCEPTIN ETKİNLİK VE YAN ETKİLER Doç. Dr Gül Başaran Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 25 Mart TO Kongresi/Antalya

2 Her onkogenler/tm supp. genler 1979 Weinberg neu geni 1984 Axel Ulrich Genentech Her-2 geni ve proteini 1989 Axel Ulrich ve Denis Slamon MK de Her-2 nun rolü 1989 Kötü prognostik faktör 1990 sıçan mak, 4D sıçan+insan mak >1992 xenograft ve ilk klinik çalışmalar faz II 1999 MMK faz III fayda gösterdi 2005 EEMK de sağkalım faydası

3 Herceptin (trastuzumab): humanize anti-her2 mab 95% insan, 5% murine immunojenitesi düşük İmmün sistemi harekete getirici potansiyeli Herceptin : MK de bir onkogene yönelik tedavinin ilk örneği

4 Her-2 pozitif hastalık ayrı bir l-like HER-2 Normal Luminal B Luminal A hastalık Lum A Lum B Her-2 ER-positive Luminal A Luminal B ER negative Her-2 Basal-like Normal-like Basal like Sørlie et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:

5 Her-2 + Meme Kanseri MMK Trastuzumab Erken evre Tek ajan etkili KT ile birlikte GSK ı arttırıyor Yan etki profili iyi KKY riski var Adjuvan çalışmalar 4 büyük çalışma

6 Adjuvan trastuzumab çalışmaları B-31: P 175 or 80 sqm; N9831 P 80 sqm BCIRG 001 Dox/Cyc:60/600sqm, Doc 100sqm; TCH de Doc 75sqm, crb 75sqm veya AUC 6

7 ADJUVAN TRASTUZUMAB Trial m f/u pts DFS HR OS HR HERA (n=3387/ 5102) 4y NP, NN (>1cm) 0.66, 95% CI: p<0.001 %78.6 vs 72.2 (6.4) 0.70, %95 CI: p=0.1 %89.3 vs 87.7 (1.6%) NSABP B31 (n= 2043) NCCTG-N9831 (n= 2766) 2,9y NP, NN (>2cm ve ÖR veya PR +, >1cm ÖR/PR:-/-) B31 sadece NP 0.48, %95 CI: P< %85.9 vs %95 CI: P< %92.6 vs 89.4 BCRIG 006 (n= 3222) 5y NP, NN (grad>1 ve HR -) ACTH 0.64 p<0.001 TCH 0.75 p= p< p=0.038 Fin HER (n= 232) 5y NP, NN (>2cm ve PR -) KT+H vs KT DDFS HR:0.65 %95 CI: P: vs 73% D HR:0.29; V HR:0.92 KT+H vs KT OS HR:0.55 %95 CI: P: vs 82.3% D HR:0.42; V HR0.64 HSK da %44-52 azalma; Mortalitede % azalma

8 Çalışmalardaki Farklılıklar Hasta populasyonu Trastuzumab başlama zamanı Trastuzumab şeması Trastuzumab süresi RT zamanlaması Kemoterapi şemaları

9 Çalışmalardaki Farklılıklar NSABP B31/N 9831 HERA BCIRG 006 (ACT/ACTH/TCH) FinHer Hasta sayısı (K/T)* 1679/ / /1074/1075= /116 T verilş şekli haftalık 3 haftada bir KT ile haftalık sonra 3 haftada bir haftalık T süre 1yıl 1yıl vs 2 yıl 1 yıl 9 hafta T uygulama zamanı KT sonrası veya beraber KT sonrası KT sonrası veya beraber KT ile beraber medyan takip 3yıl 4yıl 3yıl 5 yıl Her-2 testi IHK, FISH onaylanmış lab da IHK±FISH (merkez lab) FISH (merkez lab) IHK lokal CISH (merkez lab) Medyan yaş <50 yaş % 52/ /52/54 - N kardiyak fxn 4AC sonrası Adj ve lokal tx sonrası Cerrahi sonrası Cerrahi sonrası RT Es zamanlı H öncesi Es zamanlı H öncesi T başlama zamanı 4 ay 8 ay 1 ay 1 ay Cross-over %21 %52 %2 0

10 Çalışmalardaki Farklılıklar NSABP B31/N 9831 HERA BCIRG 006 (ACT/ACTH/TCH) FinHer populasyon NP, NN (>2cm ve ER veya PR pozitif, >1cm ER/PR:neg/neg) NP, (>1cm) NN NP, NN (grad>1 ve HR negatif) Nod negatif % 0/ NP, NN (>2cm ve PR -) 2cm % 37/ /38/40 40 Grad 3 tümörler % ER pozitif/ negatif % 68/ /48-51/49 46/54 54 (ER ve/veya PR +) 50/50 Adj taksanlı tedavi %100 %26 %100 % 50 Endokrin tedavi % 56/48 (T, AI) 46 (T, AI, OA) 54 ER veya PR + hastalara (T) Katılan ülke sayısı

11 HERA:Zaman içinde HSK ve GSK Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) DFS benefit No. of DFS events H 1 year vs observation Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) OS benefit No. of deaths H 1 year vs observation year (0%) 127 vs 220 p< year (0%) 29 vs 37 p= years (4.3%) 218 vs 321 p< years (4.1%) 59 vs 90 p= years (33.8%) 369 vs 458 p< years (30.9%) 182 vs 213 p= Favours 1 Favours no 2 Herceptin HR Herceptin 0 Favours 1 Favours no 2 Herceptin Herceptin HR 1 Piccart-Gebhart et al 2005; 2 Smith et al 2007

12 HERA study design HER2-positive early breast cancer (IHC 3+ and / or FISH+) n=5102 Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy + radiotherapy Observation Herceptin q3w x 1 year Herceptin q3w x 2 years Option to cross over to Herceptin (after IA 2005) Primary endpoint: DFS (1y, 2y vs observation) Secondary Endpoints: OS, DDFS,RFS, safety Compare DFS,OS,RFS, DDFS,safety 1yr vs 2yrs IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation

13 DFS (ITT): 4-year median follow-up Patients (%) year Herceptin Observation 6.4% Events year DFS HR % CI 0.66, 0.87 p value < Months from randomisation No. at risk

14 OS (ITT): 4-year median follow-up Patients (%) Observation 1-year Herceptin 1.6% Events year DFS HR % CI 0.70, 1.04 p value Months from randomisation No. at risk

15 Flow chart of observation patients: by status on 16 May 2005 % patients originally randomised to observation 344 patients 1354 patients 16 May DFS event or lost to follow-up 2005 alive and disease-free 198 alive post DFS event % patients crossed over to Herceptin 469 patients remained on observation 344 patients ineligible for crossover

16 DFS (landmark analysis): observation (alive, no DFS event), selective crossover and no crossover Patients alive and disease free (%) No. at risk 20 Observation: Alive and disease free on 16 May 2005 Selective crossover 0 No crossover Months from randomisation

17 OS (landmark analysis): crossover vs no-crossover Patients alive (%) No. at risk Observation: Alive and disease free on 16 May 2005 Selective crossover No crossover Months from randomisation

18 HERA:4 yıllık takip sonuçları IDMC önerisi ile sadece1-yıl Herceptin vs gözlem koluna ait sonuçlar Gözlem kolundan aktif kola crossover ITT karşılaştırmaya gölge düşürmüş oldu. Mayıs 2005 sonrası gözlem kolundaki hastalarda daha geç herceptin verilmesi analiz edilebildi (landmark analysis) Bu analizin randomize olmaması sonuçları değerlendirmede güçlük yaratıyor (farklılık tx den mi yoksa hasta özelliklerinden?)

19 HERA:4 yıllık takip sonuçları 4yıllık medyan takipte HSK yararı korundu Daha geç Herceptin alan hastalar da 1yıl Herceptin kullanımından faydalanıyor 4-yıllık takip Her-2 pozitif erken evre MK de relaps riskinin zaman içinde devam ettiğini gösteriyor 1yıldan fazla kullanımın bu anlamda yeri HERA nın bir sonraki analizinde merakla bekleniyor

20 HERA: KONTROL KOLUNDA NÜKSLER

21 NCCTG N9831 Trastuzumab RT ile birlikte Endokrin tedavi KT sonrası 2002 sonrası anastrozole 4 LN RT aldı, RT KTsonrası NP ve YR NN (HR neg >1cm, HR pos >2cm) Trastuzumab cerrahi sonrası 4. ay NSABP B-31 Trastuzumab RT ile birlikte Endokrin tedavi KT sonrası 2003 sonrası anastrozole, Ondan önce KT ile birlikte Tam T cerrahi sonrası 4.ay

22

23

24 BCIRG

25

26

27

28

29 FinHer: medyan takip 62 ay JCO 2010

30 FRENCH ADJUVANT TRASTUZUMAB TRIAL 260 pts * S U R G E R Y R1 Stratified on: - Center - N (<4 vs 4) 6 FE100C q3w 6 E75,D75 q3w RT* 3,010 pts 528 pts 2 nd randomization performed as soon as HER2 expression determined R2 RT* HT HT Trastuzumab (T) Loading dose 8 mg/kg Maintenance 6 mg/kg q3w for 1 year = 18 injections Trastuzumab started after chemotherapy and RT Observation 268 pts Courtesy of M. Spielmann

31 HSK (ITT) Kaplan-Meier Kaplan-Meier curves, and log-rank survival test estimates stratified on N 80.9% 72.7 % 77.9% 73.2% 73.2% HR=0.86: 95%CI [ ] Number at risk Observation Trastuzumab m fu:47 ay Observation Trastuzumab p= Months Spielmann M JCO 2009

32 Fransız Çalışması... Trastuzumab sorusu için yeterli istatistiksel güç? uzun takip? Birlikte vs. ardışık trastuzumab?

33 5 randomize çalışma: HERA, BCIRG 006, N9831, B-31, FinHer BMC Cancer 2007

34 NOAH HER2-pozitif LİMK (IHC 3+ veya FISH+) HER2-negatif LİMK (IHC 0/1+) H + AP q3w x 3 siklus (n=115) (n=113) (n=99) AP q3w x 3 siklus AP q3w x 3 siklus H + TP q3w x 4 siklus H q3w x 4 siklus + CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a P q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a P q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a H q3w 52 haftaya kadar 19 hasta H koluna geçmiştir H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m 2 ), paclitaxel (150 mg/m 2 ); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m 2 ); q4w, every 4 weeks a Hormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

35 EFS: HER2-pozitif popülasyon Olasılık, EFS Hastalar Olaylar HR a 95% CI p a 0.00 H + CT CT Aylar Medyan izlem 3 yıl a Stratifikasyon değişkenlerine göre düzeltilmemiş: düzeltilmiş HR=0.55, p= HR, hazard ratio; CI, confidence interval; CT, chemotherapy

36 Primer tümörde pcr* Hastalar, % 50 p= % 30 p= % 17% 0 H alan H almayan HER2 negatif HER2-pozitif

37 Konjestif kalp yetmezliği kümülatif insidansı Hastalar, % Risk altındaki hastalar HER2 pozitif, H alan HER2 pozitif, H almayan HER2 negatif a 2.1% Randomizasyondan sonra aylar %, 0% a a HER2-negatif grupta kümülatif konjestif kalp yetmezliği (KKY) insidansı % 0 idi KKY: New York Heart Association grade III

38 Öğrendiklerimiz Her-2 pozitif hastalık ayrı bir hastalık, Her-2 önemli bir tedavi hedefi Her- testinde kalite kontrol önemli Eğer seçilmemiş bir gruba verilseydi: HSK Tüm grup HR: 0.88 Her-2+ HR: 0.54 Her-2- HR: 0.95 Trastuzumab hem erken evrede, hem MMK de etkili İyi bir yan etki profili var Tedaviye direnç gelişiyor

39 ADJ. TRASTUZUMAB henüz bilemediklerimiz - Yarar/zarar dengesi? Kardiyak risk faktörleri olan hastalar, >70 y, ve küçük ( 1 cm) NN tm - Optimal tedavi süresi HERA: 1 vs. 2 yıl; FinHER: 9 hft; PERSEPHONE, PHARE: 12 vs. 6 ay SOLD: 1yıl vs 9 hafta - KT ile birlikte optimal kullanımı (beraber vs ardışık) Short-HER, ECOG 2198: 3 vs 12 ay - Her zaman KT gerekli mi? HT + Trastuzumab - RT ile kullanımı- retrospektif veriler - Tam olarak çalışma mekanizması - Direnç mekanizmaları (cmyc, PTEN, p95 ) - Tüm Her-2 pos hastalar almalı mı?( DR Her-2 + hastaları mammaprint ile iyi ve kötü gidişli olarak ayırabiliniyor.) - İyi bir hedef ama, Her-2 pozitif hastaları n hepsi fayda görmüyor. Hasta bazında ek prediktif faktörler - Diğer HY ajanlarla kombinasyonu veya arada seçim yapılmalı mı? ALLTO, BETH (everolimus, pazopanib, ertumaxomab, T-DM1, pertuzumab, neratinib, tanespimycin) - Neoadjuvan vs adjuvan kullanımı?

40 Beraber mi ardışık mı? 1682 hasta Eşzamanlı vs ardışık DFS HR 0.64 ( ) p= OS HR 0.74 ( ) p= SABCS 2009

41 RT: eş zamanlı? 1503 hasta IMLN ışınlaması yapılmamış RT, P den sonraki 5 hafta içinde başlanmış Medyan izlem 3.7 yıl Kardiak olaylar: RT alan ve almayan kol B kolu (ard) % 2.7 vs % 2.7 C kolu (ber.) % 1.7 vs % 5.9 akut deri reaksiyonları pnömoni dispne Fark yok öksürük disfaji Lökopeni B >A kolundan fazla (HR:1,89) Sonuç: Akut kardiyotoksisite farkı yok Geç toksisiteler takip gerekli J Clin Oncol 2009;27:

42 HER2-Pozitif, Nod Negatif, 1 cm veya Daha Küçük Tümörlerde Yüksek Rekürrens Riski HER2-pozitif (%) HER2-negatif (%) P değeri 5-yr RFS < YR DRFS <0.001 Gonzalez-Angulo AM, et al. J Clin Oncol, (2009)

43 Direnç Mekanizmaları Etki mekanizması ADCC Her-2 ECD kırılmasını önler PI3K/MAPK yolları Anjiyogenez inh. Direnç mekanizması mutasyonlar Membr. proteinlerinin makselenmesi Başka SİYollarının aktive olması PTEN mut. c-myc koamplifikasyonu p95

44 Meme Kanserinde Adjuvan Trastuzumab Kullanımına Bağlı Kardiyotoksisite

45 Kanser tedavisine bağlı kardiyotoksisite

46

47 Bcl-X5 artar, antiapoptotik Bcl-XL azalır ve normalde hücre hasarında p53 bağlı olarak artan apoptotik protein bax oligomerize olur. Böylece mitokondriden eletron tasıyıcısı cyc c salınır, Atp üretimi ve kontraktilite azalır. Normalde cyc c APAf proteinlerine bağlanarak prokaspazarı aktive eder ama nöronlarda ve kardiyomiyositlerde cyc c salınımına bağlı apopotozisten koruma için apaf proteinleri daha az IAp proteinleri daha fazla exprese edilirler bu nedenle apoptozis olmadan sadece kontraktilite etkilenir.

48 Adjuvan çalışmalar: Kardiyak Toksisite Değerlendirilmesi HERA BCIRG B31/N9831 FinHER PACS-04 Baslangıç LVEF alt sınır 55 Enst. alt sınırının üstü LVEF değerlendirme Eko MUGA Eko veya MUGA Eko veya MUGA Eko Bağımsız kardiyak toksisite değerlendirme komitesi var var var yok yok Primer amaç var var var yok yok NYHA klas 3-4 KKY +iskemi +enfartü s +aritm,

49 PACS LVEF < 45% plus relative decline of 15% LVEF 45% to 55% plus relative decline of 15%, at cardiologist s discretion X5 planned assessments

50 HERA Kardiak toksisite a Hasta sayısı (%) Kardiyak Ölüm Ciddi KKY (NYHA III & IV) Semptomatik KKY (II, III, IV) LVEF de ciddi düşme Kardiyak nedenle trastuzumabı kesilen Gözlem a n= (0.1) 0 (0.0) 3 (0.2) 13 (0.8) 1-yılHerceptin n= (0.0) 13 (0.8) 33 (2.0) 62 (3.7) 87 (5.2) a PCrossover olan hastalar H e basladıkları tarih itibari ile analizden çıkarılmış

51 N9871 Kardiak ölüm 2 tane (A, B kolunda) JCO 2008

52 NSABP B-31 ASC LBA

53 BCIRG 006: Kardiyak toksisite Cardiac Event AC T (n = 1050) AC TH (n = 1068) TCH (n = 1056) K ölüm 0/0 0/0 0/0 G 3/4 KKY G 3/4 KKY 3/4 17/20 4/4 P =.0015 Siyah = 2. interim analiz Slamon D. SABCS Abstract 52.

54 Kümülatif insidans (%) Adjuvan Herceptin: kardiyak olay riski yıllar boyunca düşük kalmıştır B-31 AC PH (n=947) N9831 AC PH (n=570) B-31 AC P (n=898) N9831 AC P (n=664) Zaman (yıl) Perez E, et al. J Clin Oncol 2008 Rastogi P, et al. Oral presentation at ASCO 2007 (Abstract 513)

55 Kardiyak toksisite ile ilişkili faktörler NSABP B-31 KKY riski artar: 50y Antihipertansif kullanımı Başlangıç LVEF KT sonrası LVEF N9831 Artan yaş Antihipertansif kullanımı HERA KT sonrası LVEF düşük (55-59 vs 60 (%7 vs 3) Kümülatif antrasiklin dozu Yüksek BMI (>25)

56 PACS-04 Med takip 4 y Kardiyak Toksisite Trastuzumab (n = 260) Gözlem (n = 268) Kardiyak toks. Nedeni le trastuzumabı bırakan 42 (16.2) NA KKY 4 (1.7) 1 (0.4) San Antonio 2007 Asemptomatik LVEF < 45% 11 (4.2) 6 (2.2) Kardiyak Ölüm 0 (0) 0 (0)

57

58 KARDİYAK TOKSİSİTE-Tedavi süresi? FinHER çalışması Kısa süre trastuzumab? Antrasiklin öncesi trastuzumab? Düşük kümülatif antrasiklin dozu FEC (600/60/600)?

59 KARDİYAK TOKSİSİTE-Tedavi süresi? ECOG 2198: 10 hafta vs 1 yıl Trastuzumab KKY % 2.6(3) vs % 3.6(4) KKY toplam 7 hasta 4 ü ilk yıl, >3yıl KKY gözlenmemiş İki kolda da kardiyak ölüm yok Kardiyak toksisite diğer 1 yıl trastuzumab kullanılan büyük çalışmalardan farklı değil..

60 SONUÇ-Kardiyotoksisite Trastuzumab hem metastatik hem de erken evre MK etkinliği kanıtlanmış önemli bir ilaç Meme kanseri ve KKY iki kötü hastalık NYHA Klas IV KY: med SK yıl MMK de medyan SK 2-3 yıl KKY 6 yıllık mortalite %70 ~ MMK de 5 yıllık mortalite Erken evrede LVEF da düşme başlıca kardiyak toksisite, yıllar içinde artmıyor, tedavi ile geri dönüşümlü ancak uzun dönem takip sonuçları önemli Risk faktörlerine dikkat! Moniterizasyon ve gerektiğinde tedavi önemli

61 Teşekkür ederim