SUBAKUT SKLEROZAN PANENSEFALİT TE EEG ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE KLİNİK ÇALIŞMA

Transkript

1 TC Sağlık Bakanlığı Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Nöroloji Kliniği Başhekim: Doç. Dr. Medaim Yanık Klinik Şefi: Sevim Baybaş SUBAKUT SKLEROZAN PANENSEFALİT TE EEG ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE KLİNİK ÇALIŞMA (Uzmanlık Tezi) Dr. Nurhak Demir Arslan İstanbul,

2 Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım klinik şefim Doç. Dr. Sevim Baybaş a ve Doç. Dr. Baki Arpacı, Doç. Dr. Dursun Kırbaş, Dr. Nihat Alpay, Doç. Dr. Duran Çakmak, Dr. İsmail Ekizoğlu na; Klinik bilgi ve tecrübesini esirgemeyen Dr. Fikret Aysal, Dr. Hayriye Küçükoğlu, Dr. Musa Öztürk, Dr. Ayhan Köksal, Dr. Ayten Ceyhan Dirican, Dr. Belgin Mutluay, Dr. Yavuz Altunkaynak, Dr. Cengiz Dayan ve Dr. Vedat Sözmen e; Çocuk nörolojisi rotasyonumda birlikte keyifli bir dönem geçirdiğim ve eğitimimde emeği geçen Prof Dr. Barış Korkmaz ve Prof. Dr. Cengiz Yalçınkaya ya; Tezimin her aşamasında yanımda olan ve emeklerini ömrümce unutmayacağım çok sevgili hocalarım Prof. Dr. Ayşın Dervent, Prof. Dr. Veysi Demirbilek ve Dr. Ömer Uysal a; Asistanlık eğitimimi beraberce geçirmekten büyük mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarım Dr. Sevilay Elibirlik, Dr. Ekim Arslan, Dr. Fazilet Hançer, Dr. Burcu Şahinoğlu, Dr. Diğdem Yıldız, Dr. Nesrin Kutlubay, Dr. Arzu Türk, Dr. Devrimsel Harika Özhan, Dr. Selma Çelik, Dr. Sema Demirci, Dr. Ulaş Yeşil e Rotasyonları ile kliniğimizde psikiyatri diyarlarından hoş rüzgarlar estiren, 5 yıl boyunca kliniğimizde birlikte çalışma şansına eriştiğim tüm psikiyatri asistan arkadaşlarıma; Mesleğime farklı bir bakış açısı sağlayan kıymetli hocam Doç. Dr. Betül Yalçıner e; Birlikte çalıştığım tüm hemşire ve sağlık personeline; Ve hayata Sonsuz teşekürler. 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 1 TARİHÇE 2 EPİDEMİYOLOJİ 4 ETİYOLOJİ 6 KLİNİK VE PATOLOJİ 9 TANI 15 TEDAVİ 26 MATERYAL VE METOD 27 BULGULAR 33 TARTIŞMA 51 SONUÇ 62 ÖZET 65 SUMMARY 67 KAYNAKLAR 68 EKLER 78 3

4 SUBAKUT SKLEROZAN PANENSEFALİT TE EEG ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE KLİNİK ÇALIŞMA GİRİŞ Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE) defektif kızamık virüsünün neden olduğu merkezi sinir sisteminin yavaş virüs enfeksiyonudur. Kızamığın neden olduğu kızamık sonrası ensefalit, kızamık inklüzyon cisim ensefaliti, postenfeksiyöz ensefalit ve transvers miyelit gibi diğer nörolojik tablolardan klinik özellikleri ve patofizyolojisi ile farklı bir noktada durmaktadır. Kızamık aşılaması kampanyası ile birlikte dünya çapında birçok ülkede SSPE nin yıllık insidansında belirgin düşme gözlenmiş olsa da, aşılamanın yeterli düzeyde sağlanamadığı kimi ülkelerde ve ülkemizde halen, önemli bir sağlık sorunu olarak devam etmektedir. Çocukluk dönemi hastalığı olmakla birlikte süt çocukluğunda ve erişkin dönemde tanı alan SSPE li olgulara dair bilgiler giderek artmaktadır. Hastalığın tipik görünümü dışında farklı nörolojik tablolarla da karşımıza çıkabileceği olgu bildirilerinden bilinmektedir. Bu noktada, SSPE nin tanısında önemli bir değeri olan EEG nin ve özellikle uyku EEG si kayıtlarının temel özelliklerinin bilinmesi gerek başlangıç yaşı gerek klinik özellikleri açısından atipik vakalarda tanıda önemli bir yere sahip olacaktır. Ancak, son yıllarda belirgin olarak armakta olan hastalığın atipik EEG özelliklerine dair bildiriler göz önüne alındığında, EEG nin sağlayacağı tanı desteği veya yaratması olası tanı karmaşası irdelenmesi gereken bir nokta olarak belirmektedir. Bu çalışmada 53 hastadan elde edilen 66 EEG kaydında SSPE için tipik ve atipik EEG özellikleri irdelenip, bunların rastlanma sıklığına dikkat çekilmek istenmiştir. 1

5 TARİHÇE İlk kez Dawson 1933 yılında ilerleyici mental yıkım ve istemsiz hareketleri olan bir çocuk hastanın nekropsi materyalinde gri maddede dominant olarak bulunan nöronal inklüzyon cisimlerini tanımlamış ve karşılaştığı tabloyu subakut inklüzyon cismi ensefaliti olarak isimlendirmiştir. Pette ve Doring 1939 da benzer patolojiyi göstermekle birlikte gri ve ak maddenin her ikisinde ciddi lezyonların olduğu vakalarında nodular panensefalit terimini kullanmışlardır. Van Bogaert 1945 yılında üç ensefalit vakasından bahsedip patolojik materyalde ak maddede demiyelinizasyon ve glia proliferasyonunu göstermiş ve tabloyu subakut sklerozan lökoensefalit olarak adlandırmıştır lara kadar hastalığın viral enfeksiyon sonucu olduğu düşünülse de, ilk kez Bouteille ve ark. beyin materyalinde elektron mikroskopisi ile kızamık virüsüne benzeyen viral yapıları göstermişlerdir. Beyin materyalinde kızamık virüsü ise ilk kez 1969 yılında Chen ve ark. ve diğerleri (Horta-Barbossa ve ark., Payne ve ark.) tarafından gösterilmiştir. Zamanla hastalığın değişen kliniğine dair bildiriler ile birlikte yavaş progresif ve daha hafif formları tanınmaya başlanmıştır. Kimi hastalarda immünmodülatör ajan olan izoprinozin kullanımı ile birlikte hastalığın mortalite ve morbiditesinin düzeldiği yönünde bildiriler yayınlanmıştır (Huttenlocher ve Mattson 1979, Dyken ve ark. 1982, Jones ve ark 1982). Gascon ve ark. (1991) interferon-α kullanımı ile yararlı sonuçlar elde edildiğini bildirmişler. Yalaz ve ark. (1992) oral inosipleks ve intraventriküler interferon-α uygulanımının yararına değinmişlerdir. Ancak halen hastalığın gidişatı üzerine belirgin etkisi olan bir tedavi ajanı tespit edilmiş değildir. Nöro-görüntüleme tekniklerinin gelişmesi ile birlikte hastalığın görüntüleme özellikleri ve klinik ve radyolojik uyumluluk üzerine yayınlar birikmeye başlamıştır. Konvansiyonel görüntüleme yöntemlerinin normal olduğu hastalığın erken döneminde tanıda yardımcı olabilecek ek görüntüleme yöntemleri ile ilgili birçok çalışma yapılmış olup, halen yeni teknikler üzerine çalışmalar devam etmektedir. Hastalığın ilk tanındığı dönemden itibaren tanıda bilgi verici değeri bilinen EEG deki paroksizmal komplekslerin patofizyolojisi ise henüz açıklık kazanmış değildir. Son yıllarda gerek periyodik kompleks gerekse diğer patolojiler açısından 2

6 atipik EEG özelliklerinin altı çizilmekte ve bu yönde literatüre yeni bilgiler eklenmeye devam etmektedir. 3

7 EPİDEMİYOLOJİ Kızamığın önemli bir komplikasyonu olan SSPE nin dünyadaki insidansının milyonda 1 olduğu tahmin edilmektedir. Kızamık hastalarının da 5-10 unda SSPE gelişmektedir. 1 Beersma ve ark nın Hollanda da yaptıkları insidans çalışmasında yılları arasında 91 yeni vaka saptanmıştır, ancak, Hollanda dışında doğmuş olan 18 vaka değerlendirme dışı bırakılmıştır. Aşılama programının başlatılmış olduğu 1976 yılından itibaren insidansa bakıldığında yılları arasında milyonda 1 iken, yılları arasında bu değer milyonda 0,1 olarak saptanmıştır. Aşılama ile birlikte insidansın yaklaşık olarak %90 azalma gösterdiği gözlenmiştir. 2 Anlar ve ark. nın 2001 de yayınladıkları SSPE nin Türkiye deki epidemiyolojisine yönelik çalışmada yılları arasındaki SSPE vakaları ele alınmıştır. Çalışmada yılları arasındaki yıllık insidans milyonda 0,827 iken arasında bu değerin milyonda 0,461 e düşmüş olduğu saptanmıştır. 3 SSPE ile ilgili olarak Kanada da yılları arasında gerçekleştirilen pediyatrik gruptaki izlem programı sonuçlarına göre pediyatrik popülasyonda (19 yaş altı) yıllık insidans milyonda 0,06 olarak bildirilmiştir. 4 Miller ve ark. nın 2004 de yayınladıkları bir çalışmada İngiltere de yılları arasında SSPE epidemiyolojisi yeniden değerlendirilmiştir yılından itibaren kızamık-kabakulak-kızamıkçık (measles-mump-rubella: MMR) aşılamasına geçilen bu ülkede SSPE nin yıllara göre dağılımına bakıldığında ortalama yılda %14 lük bir düşüş tespit edilmiştir lerin başında yıllık insidans 20 iken bu çalışmada yılda 6 ile 1-2 arasında değişen vaka sayısı tespit edilmiştir. 5 Önal ve ark. nın yapmış oldukları çalışmada yılları arasında İstanbul da SSPE insidansı milyonda 2,2 bulunmuştur ki bu oran rutin aşılamanın yapıldığı ülke oranlarından oldukça yüksektir. 6 Ülkemizde 1985 de başlatılan aşılama programı ile birlikte birçok kişi kızamık aşısı ile aşılanmaya başlamıştır yılından beri ise 9 ay ve ilkokul 1. sınıf olmak üzere iki doz aşı uygulamasına geçilmiştir. İki doz aşı ile kazanılan immünizasyonun yaşam boyu devam ettiği düşünülmektedir. 1 Yine, aşılama ile SSPE riskinin kızamık geçirenlere göre en az 10 kat azaldığı bilinmektedir. Yapılan çalışmada aşılamaya rağmen kızamık ve SSPE görülmesi soğuk zincir koşullarının sağlanamaması, dolayısıyla efektif bir 4

8 immünizasyonun elde edilememesi ile açıklanmaktadır. Aynı çalışmada düşük sosyoekonomik düzey, düşük aylık gelir, erken yaşta kızamık geçirme, geniş aileye sahip olma ve kalabalık evlerde yaşama, anne yaşının büyük olması, ebeveyn eğitim düzeyinin düşük olması, kültürel aktivitelerin az olması, kırsal kesimde doğmuş olmak ile SSPE arasında pozitif ilişki tespit edilmiştir. 6 5

9 ETİYOLOJİ Kızamık virüsü paramiksoviridae ailesinin morbillovirüs cinsinden olup nm çapındadır ve tek sarmallı RNA ya sahiptir. 1 Kızamık virüsünün beyine kızamığın akut ekzantem döneminde diğer endotel hücreleri gibi enfekte olan beynin endotel hücreleri ile taşındığı düşünülmektedir. 7 Vasküler endotel hücreleri virüsün hem santral sinir sistemine yayılımında hem de viral persistansında önemli rol alıyor görünmektedir. 8 SSPE hastalarının otopsi materyallerinden elde edilen kızamık virüsü genomunda, mutasyonun biriktiği alan dışındaki gen sekansları hastanın virüs ile primer olarak karşılaştığı zamanki genotipin gen sekansları ile uyumluluk içerisindedir ki, bu veri primer enfeksiyon döneminde vücudun karşılaştığı virüsün SSPE den sorumlu olduğunu desteklemektedir. 9 SSPE nin etkeni olarak düşünülen yabani kızamık virüsünde altı yapısal protein mevcuttur. Bunlardan üçü RNA ile birleşik olup nükleokapsidi oluşturur. Fosfoprotein (P-proteini), large (L) proteini, nükleoprotein (N) proteini neükleokaspsid proteinleridir. Diğer üç protein viral zarf ile birleşik oluşturan matriks proteini (M) ve yüzey proteinleri olan hemaglutinin (H) ve füzyon (F) 1, 7, 10 proteinleridir. Bu altı yapısal proteinin fonksiyonları kısaca şunlardır: L-proteini: transkripsiyon; P-proteini: nötralizasyon; N-proteini: formasyon; F-proteini: füzyon, viral penetrasyon, hemoliz; H-proteini: absorbsiyon; M-proteini: tomurcuklanma prekürsörü olarak toplanma (assmebly), oryantasyon ve sıralanma (alignment). Tomurcuklanma, absorbsiyon, membranların çözülmesi ve füzyon gibi zarf proteinlerinin üstlenmiş olduğu fonksiyonlar virülan organizma oluşturmak için önemlidir. M proteinin açılma ve sentez fazı tamamlandıktan sonra intrasitoplazmik toplanmayı yönetir. Tam matürasyon için gerekli olan toplanma fonksiyonun kaybında oluşan immatür veya persistan virüsler uzun süre yaşayabilirler ve kimi koşullarda progenlerini taşımak için tomurcuklanmaları şart değildir. Olgunlaşan virionu sitoplazmanın iç membranına yönlendirmek ve sıralamak gibi diğer 6

10 fonksiyonlar ise daha dışta yerleşmiş olan F ve H proteinleri ile bağlantılıdır. Tomurcuklanma olmadan, intraselüler olarak çoğalan virüs uyku fazına girer, yani konak içerisinde amaçsızca dolanır. Son zamanlarda virüsün tomurcuklanmaksızın yayılım için transsinaptik transmisyonu kullandığından bahsedilmektedir. 7 SSPE de virüs M proteininin birçok mutasyonu tanımlanmıştır. Zarf proteinlerinden olan F ve H proteinleri çoğunlukla korunmuştur fakat yine de H proteininde daha fazla olmak üzere bu iki zarf proteininde de mütasyonlara rastlanmaktadır. Bu 3 protein enfekte hücrelerden tomurcuklanma ve enfekte olmamış hücrelerle füzyon oluşturmada rol aldıkları için, persistan enfeksiyonun bu 1, 7, 11, 12 iki süreçle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Yine de yabani kızamık virüsü immün yanıta oldukça duyarlıdır. Etkili bir yanıt ile tüm proteinlere karşı antikor oluşturulur ve birçok durumda ekstraselüler ortamda serbestçe dolanan virüsler hipersensitivite reaksiyonu ile ortadan kaldırılır ve yaşam boyu bağışıklık edinilir. İmmün yanıt etkisiz olduğu zaman yabani virüs kurtularak hasar yaratmaya devam eder. Diğer yandan eğer viral proteinlerin bir kısmı yok edilirse, bu durumda birkaç olasılık söz konusu olabilir: 1) Nükleokapsid proteinleri hasarlanırsa organizma çoğalamaz ve virüs ölür. 2) Zarf proteinleri hasarlanırsa organizma yaşayabilir ancak bu durum uzun sürmez, kısa sürede virüs ölür. 3) Ancak yalnızca M proteini hasarlanırsa yıllar süresince virüs uykuda kalacaktır. Bu dönem sonunda virüs yeniden virülans kazanıp, büyük oranda saklandığı serebral korteksin büyük nöronlarında hasar başlatacaktır. 10 Hücresel immünitenin fonksiyonelliğine ve yüksek antikor titrelerine rağmen SSPE de santral sinir sistemi enfeksiyonunun immünolojik olarak kontrolü başarısız kalmaktadır. 9 Normal süt çocuklarının çoğunda immün sistem altı proteinli kızamık virüsünü tamamen parçalayacak yeterli veya etkili antikorlar oluşturacak kadar mükemmelleşmiş bir yapıya sahip değildir. Hastaların çoğunun (%75) kızamık virüsü ile erken yaşta karşılaştığı düşünülürse immatür immün sistemin geliştirdiği parsiyel yanıtın persistan enfeksiyona neden olduğu düşünülmektedir. 10 Ancak oldukça bulaşıcı olan ve çoğunlukla eşzamanlı olarak birden fazla aile bireyini etkileyen kızamık hastalığına rağmen familyal SSPE vakalarının oldukça nadir bildirilmiş olması, yine monozigot ikizlerde bugüne kadar ancak 7 vaka bildiriminin 7

11 mevcut olması ve bildirilerin tümünde de ikizlerden yalnız birinin SSPE den etkilenmiş olması farklı bir noktaya dikkati çekmektedir. Aynı virüs suşu ile karşılaşan, çevresel faktörlerin aynı olduğu ve aynı genetik alt yapıya sahip aile bireylerine atfen familyal vaka bildirimlerinin nadir olması veya monozigot ikiz çiftlerinde SSPE nin gözlenmemiş olması olayın konak immün sisteminden ziyade kızamık virüsünün bağlanmasını sağlayan spesifik hücre reseptör bölgeleriyle ilgili 13, 14, 15 olduğunu düşündürmektedir. 8

12 KLİNİK VE PATOLOJİ SSPE nin ilk nörolojik bulguları sıklıkla 5-15 yaşlarında belirir. Tipik bir SSPE vakasında ilk semptomlar serebral korteksin inflamatuar/iritatif lezyonlarına bağlı olarak ortaya çıkar. Semptomlar genellikle siliktir. Çocuklarda irritabilite, dikkat süresinde kısalma, kısa süreli öfke atakları, geçici unutkanlık gibi belirtiler gözlenir. Okul performasında düşme başlar. Nadiren tek bir epilepsi nöbeti hastalığın ilk belirtisi olabilir. Bu belirti ve bulgular SSPE nin ilk evresi için tipiktir. 16 Bu evre klasik subakut-progresif formda 3-6 ay sürer. SSPE nin kronik progresif formunda ilk evre yıllarca devam edebilir ve dejenerasyon yavaş olduğu için nörodejeneratif bir süreç olarak tanımlanması güç olabilir. Akut progresif formda ise evre 1 aşaması günler veya haftalar kadar kısa sürer ve klasik evreleme ile tanı koymayı güçleştirir. Enflamasyon ve iritasyon döneminden sonra sekonder olarak hücrelerde dejenerasyon başlar. Bu aşamada virüs henüz derin nöroanatomik alanları etkilememiştir. Bu evrede EEG normal olabilir veya nonspesifik anormallikler gösterir. Virüs daha derin anatomik yapıları etkilemeye başladığında serebral kortekste iritasyon ve destrüksiyon süreci devam etmektedir. Evre 2 olarak isimlendirilen bu dönemde SSPE nin karakteristik bulgusu olan masif miyokloniler görülmeye başlar. İritasyonun neden olduğu bazal gangliadaki büyük nöron gruplarındaki geçici elektriksel deşarjın miyoklonilere neden olduğu düşünülmektedir. Bu deşarjlar kortikal yapılardan kaynaklandığında ise epilepsi nöbetlerine neden olur. Zamanla miyokloniler sıklaşıp şiddetleri artar ve daha yaygın hal alır. Bu evrede EEG de SSPE ye özgü bulgular gözlenir. Zamanla serebral kortekste dejenerasyonla birlikte demansiyel belirtiler de başlar. Motor nöronların ölümü ve subkortikal ak maddede oligodendrositlerin direkt etkilenmesi parezi, paralizi, hiperrefleksi, hipertoni, spastisite, patolojik refleksler gibi motor fenomenlerin ortaya çıkmasına neden olur. Evre 2 nin sonlarına doğru masif miyokloniler motor sistemdeki etkilenmeye paralel 10, 17 olarak kaybolmaya yüz tutar. Evre 2, 3-12 ay arasında devam eder. Bazal gangliadaki primitif motor sistemlerin elemanları harap oldukça miyokloniler kaybolup diğer ekstrapiramidal semptomlar belirir. Evre 3 olarak nitelendirilen bu dönemde koreatetoz, kurşun boru rijiditesi, immobilite, maske yüz, nadiren ballismus, distoni gibi diğer ekstrapiramidal belirtiler gözlenir. Bu dönemde 9

13 bazal gangliada destrüksiyon devam ediyor iken beyin sapının daha kaudal motor sistemlerinde iritasyon başlar. Orta derecede demans vardır. Bu dönem 3-18 ay arasında sürer. Evre 4 ile birlikte vejetatif beden fonksiyonlarında kayıplar başlar. Hastada ciddi derecede flaksidite veya spastisite, otonomik bozukluk ve mutizm gözlenir. Evre 10, 17 4 de destrüksiyon daha aşağı anatomik bölgelere ilerlemiştir. SSPE progresyon hızına göre 3 grupta ele alınmaktadır: akut, subakut ve kronik. Nörolojik bulgular ortaya çıktıktan sonra %66 lık nörolojik yıkımın 3 aylık süre içerisinde kaydedilmesi ve 6 ay içerisinde ölümle sonuçlanması veya 6 ay içerisinde %90 ı aşan yıkım kaydedilmesi akut formun belirleyicisidir. 18, 19, 20 Bir diğer adının fulminan olduğu, akut gidişin hastaların %10 unda kaydedildiği bildirilmekte, ancak olayın mekanizması tam olarak bilinmemektedir. 21 Viral yüklülük ve hastalık progresyonu arasındaki ilişki üzerine 8 SSPE vakasının biopsi materyalinden yapılan bir çalışmada hastalık progresyonu ile viral yüklülük arasında zayıf bir ilişki saptanmıştır. Viral yüklülüğün doku yıkımını hızlandırdığı ancak diğer faktörlerin de bu süreçte rol aldığı düşünülmüştür. 22 Akut formda klinik başlangıç ve seyir vakadan vakaya farklılık göstermektedir. Bu olgularda, bu hızlı seyir içerisinde SSPE nin karakteristik bulguları olan periyodik kompleks ve/veya miyokloniler gözlenemeyebilir. 23, 24, 25 Yine kimi vakalarda BOS kızamık antikorunun negatif olduğu da bildirilmiştir. 24, 25 Marjanovic ve ark yılları arasında takip etmiş oldukları 22 SSPE vakasından 2 sinin fulminan seyirli olduğunu bildirmişlerdir. 21 Takayama ve ark. nın 1994 de literatürü gözden geçirerek değerlendirdikleri 9 fulminan seyirli SSPE vakasında hastaların yarısından fazlasında ilk semptomun görme sorunu olduğu gözlenmiştir. Bunların genellikle kadın cinsiyette oldukları ve 2 hafta gibi kısa süre içerisinde komaya girdikleri belirlenmiştir. 23 PeBenito ve ark. nın 1997 de yayınladıkları vaka bildirimi ve literatür taramasında fulminan seyirli 25 hasta gözden geçirilmiş, hastaların neredeyse 3/4 ünde başlangıcın klasik SSPE de olduğu gibi kişilik değişimleri ve mental yavaşlama gibi belirtiler ile şekillenmiş olduğu ancak klasik SSPE den farklı olarak miyokloninin 8 hastada görüldüğü, buna karşın görsel bulguların 10 hastada mevcut olduğu saptanmıştır. Yine beklenenden düşük olarak karakteristik EEG bulgusu 22 hastanın 12 sinde görülmüştür

14 Subakut formda %66 oranındaki nörolojik yıkım en az 9 ayda tamamlanır. Kronik formda ise ilk semptomdan 9 ay sonra %66 lik engelliliğe ulaşılır. 17 Kimi SSPE vakalarında progresyon döneminin bir aşamasında spontan bir stabilizasyon görülebilmektedir. 26 SSPE hastalarının %5 inde spontan remisyon görülebileceği bildirilmektedir. Santoshkumar ve ark (1998) remisyon gözledikleri bir olguya ilişkin bildirilerinde klinik, elektrografik ve laboratuvar olarak tipik seyre sahip SSPE vakalarında gelişen 8 yıllık spontan remisyon ile paralel olarak EEG özelliklerinin de düzelme eğilimi gösterdiğini gözlemişlerdir. Ancak yazarlar bu dönem süresince hastanın BOS kızamık antikor seviyesinin yüksek seyretmiş olduğunu bildirmişlerdir. 27 Her ne kadar çocukluk dönemi hastalığı olsa da, literatürde 4 ay kadar erken ve 52 yaş kadar geç belirtilerin ortaya çıktığı SSPE vakaları da bildirilmiştir. 28, 29 Prashanth ve ark nın yıllarını kapsayan retrospektif çalışmalarında 307 SSPE hastasından 39 unun (%12,7) geç başlangıçlı ( 18 yaş) olduğu gözlenmiştir. 30 Hastaların 25 i erkek, 14 ü kadın olmak üzere çocukluk döneminde başlayan SSPE ye benzer şekilde erkek/kadın oranı erkek lehine yüksek bulunmuştur. Klinik özelliklerine bakıldığında, hastalık belirtilerinin çoğunlukla kognitif ve davranış problemleri ya da miyokloni ile başlamış olduğu gözlenmiştir. Başlangıç yaşının beklenenden daha geç olması dışında, bu hastalarda çocukluk döneminde gözlenen SSPE den belirgin farklar saptanmamıştır. Literatürde konjenital kızamık enfeksiyonu sonrası gelişen SSPE vakalarından da bahsedilmektedir. Konjenital vakalarda klinik ve laboratuar özellikleri açısından belirgin bir fark tanımlanmamış olsa da, bu olgularda genellikle latent periyodun daha kısa ve progresyonun daha hızlı olduğu gözlenmiştir. 31 SSPE nin tipik klinik gösterileri kişilik değişikliği ve entellektül yıkımı takiben miyoklonik sıçramaların belirmesi şeklinde olmakla birlikte yukarıda bildirildiği gibi, parsiyel veya jeneralize nöbetler, subakut veya akut koma ile başlayan vakaların varlığı da bilinmektedir. 21, 32, 33, 34, 35 SSPE nin gerek ilk semptomu olarak gerek seyrinde gözlenen epilepsi nöbetleri çoğunlukla jeneralize tonik-klonik nöbet ya da parsiyel nöbetler şeklindedir. 7, 11, 30, 33, 36 Ancak, tonik nöbetlerin gözlendiği olgular da bildirilmiştir. 37 Miyokloniler bazen tek taraflı olarak gözlenir. 38 Başlangıçta görülen kişilik değişiklikleri, emosyonel labilite ve depresif semptomların yanı sıra 11

15 delüzyon-halüsyonların olduğu şizofreni veya atipik psikoz, psikotik özellikli 29, 39, 40 depresyon vakaları da bildirilmektedir. İleri yaşlarda izole demansiyel bulgular ile seyreden vakalar bildirilmektedir. 41 Hemiparkinsonizm ve diğer ekstrapiramidal belirtilerin de ilk semptomlardan olabileceği bildirilmiştir. 42 Kimi vakalarda klinik başlangıç çift görme, kusma, papilla stazı, ataksi, psödotümör serebri gibi artmış kafa içi basıncı belirtileri ile olabilmektedir. 43 Ölmez ve ark nın 2007 de yayınladıkları 58 vakalık bir seride hastaların 25 inde BOS basıncı 200 mmh 2 O saptanmış, ancak, vakaların 4 ünde artmış kafa içi basıncı belirtileri gözlemiştir. Yine aynı çalışmada kafa içi basıncı artış değerleri, kızamık enfeksiyonu ile klinik SSPE nin klinik prezantasyonu arasındaki sürenin kısalığı ve miyoklonilerin tekrarlama sıklığı ile doğru orantılı bulunmuştur. 44 SSPE de korioretinit, optik nevrit, nistagmus, kranyal sinir felçleri, geçici hemianopsi, papilla stazı, papillit, maküla dejenerasyonu ve optik atrofi rastlanabilen vizüel bozukluklardır. 45, 46 Oküler bulgular diğer nörolojik bulgular ile birlikte hastaların yaklaşık %50 sinde görülmektedir. 47, 48 Nadiren tek taraflı veya iki taraflı akut görme keskinliğinde azalma; optik ataksi, okülomotor apraksi, vizüel agnozi ile karakterize Balint sendromu veya kortikal körlük ile klinik belirtilerin ortaya çıktığı durumlar vaka bildirimleri olarak literatürde gözlenebilmektedir. 24, 47, 48, 49, 50 Göz bulguları ile nörolojik semptomlar arasında genellikle birkaç hafta veya ay vardır. Kimi 51, 52 yayınlarda bu sürenin yıllar kadar uzun olabileceği bildirilmiştir. Klinikte özellikle ileri evrelerde görülebilecek diğer durumlar ise sfinkter kontrol bozuklukları, hiperhidroz ve termoregülasyonda bozukluk gibi otonom belirtilerdir. 19, 53 12

16 SSPE DE KLİNİK EVRELEME Jabbour ve Gascon un yapmış oldukları SSPE nin klinik evrelemesi aşağıdaki 16, 54 gibidir. Evre 1A: Davranışsal, kognitif ve kişilik değişikliği (okul performansında düşüş, Dikkat bozukluğu/hiperaktivite, sosyal uyumsuzluk). Yürümede güçlük yoktur. Evre 1B: Miyoklonik spazmlar: non-periyodik, fokal. Bağımsız yürüme bozulmamış. Evre 1A dakine benzer mental/davranışsal semptomlar. Evre 2A: Daha belirgin mental-davranışsal bozukluk. Miyoklonik spazmlar periyodik, jeneralize ve senkron, sık. Bağımsız olarak yürüyebilir ancak sık düşmeler nedeniyle bunu beceremez. Evre 2B: Apraksiler, agnoziler, lisan bozuklukları. Motor belirtiler-spastisite, ataksi. Ambulasyon yardımla sağlanır. Evre 3A: Konuşma azalmıştır, vizüel bozukluklar mevcuttur. Bağımsız olarak oturur, ayakta durabilir ancak bağımsız yürüyemez. Miyoklonik spazmlar sık, multifokal, spazm araları kısa (3-5 saniye), süreleri uzundur (3-4 saniye). Nöbetler gözlenebilir. Evre 3B: Spontan konuşma yoktur. Anlama bozuktur, körlük gelişmiş olabilir. Miyoklonik spazmlar evre 3A daki gibidir. Yatağa bağımlıdır. Disfaji mevcuttur. Nazogastrik sonda ile beslenme ihtiyacı olabilir. EEG de delta zemin aktivitesi mevcuttur ve periyodik kompleksler bu zemin aktivitesi nedeniyle gözlenmeyebilir. Hareket bozuklukları ortaya çıkabilir (kore-ballismus-atetoz) Evre 4: Miyoklonik spazmlar yoktur. EEG de düşük voltajlı zemin aktivitesi mevcuttur. Periyodik kompleksler yoktur. Hasta nörovejetatif durumdadır. 13

17 SSPE nin kliniğine yönelik bir diğer evreleme sistemi ise Risk ve Haddad tarafından düzenlenmiş olup aşağıda belirtilmiştir. 55 Evre 0: Aile bireylerini endişelendirmeyen (dikkatini çekmeyen) silik (subtle) psikoentellektüel semptomlar Evre 1: Aile bireylerinin endişelenmesine neden olan belirgin psikoentellektüel ve/veya nonspesifik nörolojik semptomlar Evre 2: Stereotipik hareketler Evre 3: Vejetatif psikomotor tablo Evre 4: Semptomlarda gerileme Evre 5: Semptomlarda kötüleşme 14

18 TANI 7, 17 SSPE tanısı klinik ve laboratuar bulguları ile konulmaktadır. 1. Tipik klinik prezentasyon: miyokloni gibi tipik bulgular ile birlikte progresif, subakut mental yıkım 2. Tipik EEG paterni: periyodik, stereotipik, yüksek voltajlı deşarjlar 3. Beyin biyopsisinde tipik histolojik bulgular: panensefaliti destekleyen 4. Beyin omurilik sıvısında artmış gamaglobulin veya oligoklonal bant paterni 5. Serum ve beyin omurilik sıvısında kızamık antikor titresinde artma. (1:256 serum, 1:4 BOS) Belirtilen kriterlerden 3 ünden fazlasının gözlenmesi kesin, 3 kriterin gösterilmesi olası SSPE tanısını koydurur. Beyin omurilik sıvısı: SSPE de BOS incelemeleri genellikle normal bulgu verir. Sıklıkla aselüler 7, 11 olmakla birlikte normal veya hafif artmış protein konsantrasyonu gözlenebilir. SSPE vakalarında kızamık antikor seviyesi serumda 1:256, BOS 1:4 ten fazladır. BOS kızamık antikor titresinin serum titresine oranı 1:4 ile 1:128 (200 den az) arasında değişmekle birlikte normal oranından(1:200-1:500) oldukça yüksektir. Ancak kimi vakalarda serumda kızamık antikor seviyesi oldukça yüksek iken BOS 7, 24 kızamık antikor titresi saptanamayacak kadar düşük olabilmektedir. Beyin biyopsisi: SSPE tanısını doğrulamada klasik SSPE vakalarında beyin biyopsisi gerekmezken, klinik ya da laboratuar özellikleri ile atipik karakterde olan vakalarda bu tetkik tanı için önemli bir değere sahiptir. Patolojik dokuda yaygın nöron kaybı ve gliozis, demiyelinizasyon, mikroglia proliferasyonu, nörofibriler yumaklar dikkati çeker. Beyaz cevherde köpüksü makrofajlar; kortikal nöronlarda, oligodentrositlerde ve astrositlerde eozinofilik intranükleer inklüzyonlar (cowdry tip A) gözlenir. 11, 17. Biyopsi materyalinde kızamık virüs antijenleri, kızamık virüs RNA sının birçok bölgesi saptanabilir

19 Nörogörüntüleme: Günümüzde rutin olarak kullanılan nörogörüntüleme teknikleri SSPE nin erken tanısında sınırlı yarar sağlamaktadır. Bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) hastalığın erken dönemlerinde normaldir. Beyindeki patolojik sürecin evresine göre BBT de nonspesifik anormalliklere rastlanabilir. Yaygın beyin ödemi nedeniyle hemisferik sulkuslarda ve interhemisferik fissürde silinme ve ventriküllerde daralma gözlenirken, demiyelinizasyon döneminde belirgin kontrast tutan hipodens alanlar BBT de rastlanabilecek görüntülerdendir. 56 İlerleyen dönemlerde gliozisin gelişmesi ile birlikte jeneralize veya fokal serebral atrofi ve ex vacuo ventriküler dilatasyon görülür. Ancak bazen hastalığın ileri dönemlerine kadar BBT normal kalabilir. 7 Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ak madde anomalilerini saptamada daha duyarlıdır. Erken değişiklikler arasında sıklıkla oksipital, temporal ve pariyetal subkortikal ak maddede, T2 ağırlıklı imajlarda gözlenen asimetrik, silik sınırlı, yüksek sinyalli intensiteler yer alır. Çoğu vakada gri madde korunmuş olsa da, kimi yayınlarda erken dönemde etkilenme gösterilmiştir. Nadiren lezyonların kitle etkisi ve pial ve parenkimal kontrast tutulumu gözlenir. 57 Zamanla lezyonlar belirginleşip periventriküler ak madde, korpus kallozum ve bazal ganglia ya ve beyin sapına yayılır. 57, 58, 59 Takiben ensefalomalazi ve atrofi gelişir. Bu hastalıkta bir vakada bilateral kistik ak madde lezyonu da tanımlanmıştır. 60 Genellikle klinik evre ile kranyal MRG bulguları arasında bir ilişki gözlenmediği 61, 62 bildirilmektedir. Erken evre SSPE ve kranyal MRG bulguları, geç evredeki SSPE ve kranyal MRG bulguları kadar güçlü bir ilişkiye sahip değildir. 61, 63 Her nekadar klinik belirtiler ile radyolojik evreleme her zaman tam olarak örtüşmese de ardı sıra yapılan MRG hastalığın seyrini izlemede yararlı olabilmektedir. 64 MRG bulgularının tamamen SSPE ye spesifik olmadığı da bilinmektedir. Beyaz cevheri baskın olarak etkileyen vaskülit, subkortikal aterosklerotik lökoensefalopati, Lyme hastalığı veya akut disemine ensefalomiyelit gibi diğer durumlarda gözlenen kranyal MRG bulgularını SSPE lezyonlarından ayırmak mümkün olmayabilir. 64 Erken 60, 63 evrelerde kranyal MRG nin de normal olabileceği bilinmektedir. Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) beyindeki biyokimyasal değişiklikleri gösteren bir yöntemdir. SSPE deki beyin MRS bulguları arasında nöron kaybı, dolayısıyla N-asetil aspartat (NAA) zirvesinde (peak) düşme, demiyelinizasyon ve 16

20 gliozisten ötürü kolin (Cho) ve miyo-inositol de artış ve makrofaj infiltrasyonu nedeniyle laktat varlığı da bildirilmektedir. 29, 57, 58, 62, 64 Erken dönemde yapılan spektroskopide inflamasyon lehine bulgular elde edilirken evre ilerledikçe nöron kaybını gösteren spektroskopik bulgular gözlenir. 63 Ancak klinik evre ile spekstroskopik bulgular her zaman örtüşmez ve MRS bulguları SSPE ye özgü olmadığı gibi, tanısal özellikte de değildir. Bununla birlikte, MRG nin normal olduğu dönemlerde saptanabilen MRS anormallikleri tanı aşamasında yarar 62, 63 sağlayabilmektedir. Diffüzyon ağırlıklı (DW)-MRG ve görülür difüzyon katsayısı (apparent diffusion coefficient) (ADC) haritaları membran ve hücre bütünselliği konusunda bilgi sağlamaktadır. Gizli patolojik hasarlar doku yapısını bozup su moleküllerinin hareketlerinde değişiklik yaptıkları için konvansiyonel MRG de görünmeyen yapısal değişikliklerin ADC haritalamasıyla saptanabildiği bilinmektedir. 61 Suyun difüzyonunun kısıtlandığı sitotoksik ödemde ADC değerleri düşerken, vazojenik ödemde ekstrasellüler kompartmanda suyun difüzyonu arttığı için bu değerler yüksek bulunmaktadır. SSPE de ADC haritalarında vazojenik ödem benzeri bir patern gözlenir. Bu da nöron kaybı ile giden patoloji ile uyumludur. 61 Ancak, akut progresif gidişli bazı vakalarda kimi alanlarda kısıtlanmış difüzyon gözlenebileceği de bildirilmektedir. 57 Konvansiyonel MRG ile lezyonun görülmediği durumlarda dahi normal görünümlü beyaz cevherde ADC değerleri yüksek bulunabilmektedir. Bunlar göz önüne alındığında rutin kranyal MRG ye ek olarak DW ve ADC değerlerine bakılması SSPE hastalarında tanısal desteği arttıracaktır. 61 Difüzyon tensör (DT) görüntüleme nöroanatomi, beyin gelişimi ve kompakt beyaz cevher konnektivitesi ile ilişkili olarak değerli bilgiler veren bir görüntüleme yöntemidir. Triverdi ve ark nın 2006 yılında yayınladıkları çalışmalarında evre 2 de olan 21 SSPE hastasının DT görüntülemeleri yapılmıştır. Kontrol grubu ile karşılaştırmalı yapılan bu çalışmanın sonucunda SSPE li hastalarda periventriküler beyaz cevherde belirgin mikrostrüktürel değişiklikler saptanmıştır. Konvansiyonel MRG görüntülemeleri normal ve anormal olan hastalar arasında da karşılaştırmanın yapıldığı bu çalışmada DT görüntülemenin konvansiyonel kranyal MRG den daha erken dönemde beyaz cevher bozukluğunu tespit edebileceği bildirilmiştir

21 Elektroensefalografi: SSPE de elektroensefalografide gözlenen, miyokloniler ile senkron beliren periyodik yüksek amplitüdlü yavaş dalga kompleksleri ilk kez Radermecker ve Cobb ve Hill tarafından birbirlerinden bağımsız olarak tanımlanmıştır. 66 Bugüne kadar biriken bilgiler ışığında SSPE de EEG de gözlenen periyodik komplekslerin özellikleri aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır: 1) bilateral ve genellikle senkron ve simetrik 2) stereotipik formda 3) genellikle 2 veya daha fazla delta dalgasından oluşmuş difazik, trifazik veya polifazik görünümlü 4) genellikle 500mikroV amplitüdlü 5) 4-5 saniyede bir tekrar eden 7, 67 6) klinikte mevcutsa miyokloni ile bire bir ilişkili Periyodik kompleksler hastalığın erken evrelerinde gözlenmezken tipik olarak klinikte miyoklonilerin de başlamış olduğu evre 2 de dikkati çekmeye başlar. İlk dönemlerde uyanıklıkta rastlanmayan periyodik kompleksler IV diazepam uygulaması ile ortaya çıkarılabilirken, bu dönemde uyku EEG sinde sıklıkla spontan olarak gözlenirler. Hastalık ilerledikçe periyodik kompleksler arasındaki süre kısalır. Ancak daha ileri evrelerde kaybolurlar. EEG terminolojisinde periyodik terimi düzenli aralıklarla tekrar eden aktiviteler için kullanılmaktadır. İlk kez Chatrian ve ark. tarafından 1964 yılında periyodik lateralize epileptiform deşarjlar (PLED) kavramı kullanılmıştır. 68 Periyodik kompleksler diken, keskin ve yavaş dalgaların çeşitli kombinasyonlarından oluşan EEG görüntüleridir. Periyodik paternden bahsedebilmek için bahsedilen aktivitenin standart EEG kaydının en az %50 lik döneminde, belli aralıklarla görülmeye devam etmesi gerekmektedir. 69 Periyodik komplekslerin patofizyolojisine yönelik ilk olarak altta yatan mekanizmanın korteksin geniş ak madde lezyonları nedeniyle subkortikal yapılardan diskonneksiyonu olduğu düşünülmüştür. Sonraları kortikal deafferantasyon, subkortikal beyaz cevher demiyelinizasyonu, gri madde hastalıkları, anormal kortikal eksitabilite gibi farklı mekanizmalardan bahsedilmiştir. Radermecker 1956 da SSPE komplekslerinin K-komplekslerini temsil ettiğini ileri sürmüştür. 18

22 Fenyö ve Hasznos (1964) de 12 SSPE hastasının EEG kayıtlarında periyodik komplekslerin aralıklı ışık, ses, nosiseptif uyaran ve ilaçlara yanıtlarına ve solunum ile ilişkilerine bakmışlardır. Bu çalışmada komplekslerin ışık, ses ve nosiseptif uyaranlar ile tetiklenmediği, morfolojik değişim göstermediği, periyodisitelerinin etkilenmediği gözlenmiştir. Çalışmada ilaç olarak yaygın talamik sistem blokajı sağlayan Relaxil-G; kortikal ve subkortikal yapıların eksitabilitesini etkileyen Evipan ve Megimide kullanılmıştır. Evipan uygulandıktan sonra klasik olarak beklenen barbitürat anestezisinin hızlı dalgaları gözlenmemiştir ki, bu durum korteks hasarına bağlanmıştır. Megimide ile ise kimi hastalarda jeneralize tonik klonik nöbet gözlenmiş olup, klinik olarak nöbet ortaya çıkmadan önce periyodik komplekslerde diken elemanlar belirmiştir. Dolayısıyla komplekslerin artmış eksitabiliteyi temsil ettikleri düşünülmüştür. Relaxil-G uygulamasından sonra ise kimi hastalarda periyodik kompleksler kaybolmuş, yerlerine yaygın delta dalgaları ortaya çıkmıştır. Relaxil-G nin yaygın olarak talamik sistemi bloke eden bir ajan olması nedeniyle, çalışma sonucunda periyodik komplekslerin ritmisitesinin talamik sistem tarafından düzenlendiği, ortaya çıkışlarının ise göreceli olarak sağlam bir sistem gerektirdiği ifade edilmiştir. 70 Solunum ile periyodik komplekslerin ilişkisine bakıldığında ise çoğu kompleksin solunumun inspiryum veya ekspiryum fazlarından birine denk geldiği, az sayıda kompleksin solunum arasında gözlendiği tespit edilmiştir. İnspiryum ve ekspiryumun bulbus ve pons nöronlarınca sağlandığı bilgisi temelinde yazarlar, periyodik komplekslerin retiküler formasyon veya ilişkili bir sistem lezyonu ile ortaya çıkabileceklerini ifade etmişlerdir. 70 Yine aynı çalışmada, K-komplekslerle kıyaslandıklarında, periyodik kompleks süresinin daha uzun olması, yavaş dalga amplitüdünün daha yüksek olması, periyodik kompleksin dış uyaranlardan etkilenmemesi ve uyku süresince K kompleksler giderek belirginleşirken periyodik komplekslerde bir değişiklik gözlenmemesi ikisinin farklı fenomenler olduğu düşüncesine yol açmıştır. 70 Bu çalışmadaki görüşe benzer biçimde, Celesia (1973) da periyodik kompleksler dış uyaranlardan bağımsız ortaya çıktıkları için K-komplekslerini temsil edemeyeceklerini düşünmüştür. 71 Celesia nın 1973 yılında 4 SSPE hastasıyla yapmış olduğu çalışmada hemisfer içerisinde ve hemisferler arasında periyodik komplekslerin asenkron ortaya çıkışlarına dayanarak kortikal kaynaklı olabilecekleri; yine uyku döneminde periyodik kompleks sıklığında artış ve 19

23 morfolojik özelliklerindeki kimi değişikliklerden ötürü subkortikal yapıların periyodik komplekslerle ilişkili olabileceği bildirilmiştir. 71 Kısıtlı vaka sayısıyla yapılmış olan bir diğer çalışmada Raroque ve Purdy (1995) EEG lerinde periyodik lateralize epileptik deşarj (PLED) veya bilateral periyodik lateralize epileptik deşarjı (BIPLED) mevcut olan SSPE hastalarının nörogörüntülemelerinde beyaz ve gri cevher lezyonunun birlikteliği yanısıra, yalnız gri cevher lezyonu olan vaka da saptamışlardır. Buradan yola çıkarak periyodisiteden tek başına kortikal izolasyonun değil, diğer mekanizmaların da sorumlu olabileceğini vurgulamışlardır. 72 Santoshkumar ve Radhakrishnan ın 1996 daki vaka bildiriminde daha öncesinde geçirilmiş menenjite bağlı olarak sekel sol hemisfer lezyonu olan ve SSPE tanısı alan bir hastanın EEG sinde sağ hemisfere lokalize PLED EEG de kaydedilmiştir. Yazarlar, kranyal MRG de sağ hemisferde belirgin bir lezyon olmayan vakada SSPE süreciyle ilişkili PLED in ortaya çıkabilmesi için fonksiyonel bir kortekse ve subkortikal ak maddeye ihtiyacı olduğu sonucuna varmışlardır. 73 Shivji ve ark (2003) hastalığın başlangıcında tüm vücutta miyoklonisi mevcutken ilerleyen dönemlerde yalnız sol beden yarısında miyokloni gözlenen bir SSPE li vaka bildirimlerinde bu dönemde kaydettikleri EEG de sağ hemisferde periyodik kompleks amplitüdünün daha belirgin olduğunu gözlenmişlerdir. Yine aynı döneme ait kranyal MRG de solda daha yaygın ve yine solda bazal ganglianın da tutulduğu bilateral gri ve ak madde lezyonları saptanmıştır. Bu olguda klinik, EEG ve kranyal MRG bulguları birlikte değerlendirilerek, miyokloninin ortaya çıkışından daha az etkilenmiş olan hemisfer sorumlu tutulmuş ve belirgin olarak etkilenen hemisferin nöronal bağlantıları yitirerek artık miyokloni üretemediği ileri sürülmüştür. 38 Chatrian ve ark yılında 33 vakadan kayıt ettikleri 105 EEG nin 44 ünde PLED saptamışlardır. Bu hastalarda yeni veya yakın zamanda oluşmuş serebral enfarkt, kronik fokal nöbet, yer kaplayıcı lezyon, pnömokok menenjiti, postvaksinal ensefalomiyelit, üremi, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kronik alkolizm gibi yapısal ve fonksiyonel sebepler tespit edilmiştir. PLED lerin çoğunlukla bilateral yerleşimli olduğu ancak lezyon kontralateralinde daha düşük amplitüdlü olduğu dikkati çekmiştir. Yapılabilmiş olan 6 otopsi materyalinden elde edilen patolojik veriler klinik ve elektrografik bulgular ile karşılaştırıldığında deşarj yaratan serebral 20

24 korteksin genel olarak anatomik lezyonun uzağında olduğu saptanmış ödemli alanın periferindeki alanda artmış serebral eksitabilite ve lezyon etrafındaki metabolik bozukluğun bu farklılığı açıklayabileceği düşünülmüştür. 68 Sideri ve Felici 1987 yılında yayınladıkları çalışmalarında 4 SSPE, 1 ensefalit, 7 serebrovasküler hastalık tanılı hastanın 25 EEG kaydını değerlendirmişlerdir. EEG lerin 15 inde yaygın, 5 inde sağ hemisfere lateralize, 4 ünde sol hemisfere lateralize 1 inde her iki hemisferin arka bölümlerine lokalize periyodik deşarjlar saptanmıştır. Hastaların 10 unda periyodik deşarjlar lokalize iken 2 sinde deşarjlar yaygın bulunmuş ancak diğer 5 hastadan farklı olarak periyodik deşarjlar hastalığın akut dönemine ait bir bulgu olarak tespit edilmiştir. Bu çalışmanın sonucu olarak periyodik EEG aktivitelerinin hastalığa spesifik olmadıkları ve fonksiyonel hasarı yansıttıkları ifade edilmiştir. Yazarlar bu boşalımların hastalık süreci boyunca devam etmemelerini korteksin tam olarak yıkılmasına veya akut sürecin gerilemesine bağlamışlardır. Ancak progresif hastalıklarda ikinci bir aşama olarak zemin aktivitesinde ciddi yavaşlama dikkate alındığında periyodik deşarjın korteks hala organize zemin aktivitesi üretmeye devam edebiliyorken var olabildiğini, bunun da normal elektrik aktivitesinin jeneratörü veya indükleyicisi olan daha derin yapıların mevcut olduğuna işaret ettiğini bildirmişlerdir. 74 Kuroiwa ve Celesia nın (1980) 62 hasta ile yapmış oldukları çalışmada periyodik EEG paternleri değerlendirilmiştir. Periyodik paternler fokal ve jeneralize olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Jeneralize paternler ise baskılanma-boşalım (supression-burst) paterni, jeneralize periyodik yavaş dalga kompleksleri, tekrarlayan keskin gelip-geçiciler (sharp-transient) ve periyodik trifazik dalgalar olmak üzere alt gruplara ayrılmıştır. Bunların arasında PLED ler en sık gözlenen patern olmuştur. Etiyolojiye yönelik yapılan incelemelerde hastalarda serebrovasküler hastalık, primer beyin tümörü, serebral metastaz, subdural hematom, hiperosmolar nonketotik koma, kafa travması ve multipl skleroz tespit edilmiştir. Baskılanma-boşalım paterni ilaç, kardiyo-respiratuvar arreste bağlı anoksi ve hipoksi ile ilişkili bulunmuştur. Jeneralize periyodik yavaş dalga kompleksleri ilaçlar (ketamin anestezisi, bromür intoksikasyonu), hipoksi, SSPE ve epileptik ensefalopati ile ilişkili bulunmuştur. Jeneralize, tekrarlayıcı keskin dalgalar kardiyak arrest sonrası derin komaya girmiş olan bir hastada tespit edilmiş, jeneralize periyodik trifazik dalgaların kaydedildiği 21

25 hastalarda metabolik bozukluk (hepatik koma, renal yetmezlik, diabetik ketoasidoz, hipokalemi) ve hipoksi saptanmıştır. Çalışmada, bu verilere dayanarak periyodisitenin kortikal ve subkortikal yapıların fonksiyonel veya yapısal etkilenmelerinin sonucu olarak ortaya çıktığı ve farklı periyodik paternlerin benzer patofizyolojik süreçlerin birer epifenomeni oldukları ifade edilmiştir. 75 Periyodik Lateralize Epileptiform Deşarjlar (PLED) ve Bilateral Bağımsız Periyodik Epileptiform Deşarjlar (BIPLED): Bugüne kadar en çok bilinen ve en çok incelenmiş olan periyodik deşarj PLED dir. En sık görülen periyodik deşarj da PLED olarak bildirilmektedir. Bu EEG anomalisi sıklıkla akut veya subakut ünilateral lezyonlarla birlikte görülür. Kompleksler genellikle 1-2 saniye aralıklarla tekrar ederler. Kompleks keskin dalga veya diken elemanından oluşmuştur. Keskin dalga veya diken elemanını bir yavaş dalga izleyebilir. PLED genellikle bir interiktal paterndir. Nadiren iktal olabilmektedir. Enfarkt, tümör gibi akut ünilateral serebral lezyonların yanı sıra kronik epilepsi hastalarında veya eski yapısal lezyonu olup son zamanlarda nöbet geçirenlerde, alkol bırakılırken veya toksik-metabolik hadiselerde de gözlenmektedir. 69 Garcia-Morales ve ark (2002) hastalığın ilk 5 gününde tespit etmiş oldukları PLED in akut beyin lezyonuna bağlı olarak nöronların değişmiş eksitabilite yanıtı olarak değerlendirmişlerdir. Konuyla ilgili olarak yazarlar, hastalıklarda akut dönemden sonra nöronlar kurtularak normal yanıt geliştirdikleri veya öldükleri için PLED akut dönemden sonra kaybolmaktadır diye düşünmüşlerdir. Dolayısıyla PLED lerin korteksin lokalize bir alanında akut parsiyel ve geçici fonksiyonel bir denervasyon sonucunda nonspesifik olarak geliştikleri düşünülmektedir. Ancak kimi vakalarda bu boşalımların kronik oldukları bildirilmiştir. Bu durumun nöronların eksitabilite özelliklerinde meydana gelen kronik değişiklik nedeniyle olduğu düşünülmektedir. 76 PLED klinik olarak obtündasyon, fokal nöbet ve fokal nörolojik belirtilerle ilişkilidir. PLED varlığında zamansal açıdan tam olarak ilişkisi bilinmese de özellikle akut olaylarda hastaların yaklaşık yarısında nöbet hadisenin ilk gününde gözlenmektedir. Yapılan birçok incelemede hastalığın akut döneminde PLED olan hastalarda nöbet sıklığı yüksek saptanmıştır. En sık gözlenen nöbet tipinin %50 22

26 oranında gözlenen parsiyel motor statusu olduğu bildirilmektedir. Ancak jeneralize epilepsi statusu da seyir boyunca gözlenebilmektedir. 77 Akut hadiselerde gözlenen PLED çoğunlukla günler veya haftalar içerisinde süreçten ve etiyolojiden bağımsız olarak kaybolur. Ancak 3 ay-20,5 yıl devam eden, epilepsi ile ilişkili kronik PLED vakaları da bildirilmiştir (Westmoreland ve ark (1986)). PLED lerin nadiren de olsa, demiyelinizan hastalıklarda, anoksik durumlarda, primer epilepsilerde ve migrende de gözlenebileceği ifade edilmektedir. 76 PLED lerin her iki hemisferde birbirinden bağımsız görüldüğü durum BIPLED olarak isimlendirilmektedir. Morfolojileri, amplitüdleri, tekrarlama sıklıkları, maksimum göründükleri alan hemisferler arasında değişkenlik gösteren BIPLED ler genellikle PLED lere göre daha nadirdirler. Ancak bunların da epilepsi nöbetleriyle sıkı ilişkileri mevcuttur. BIPLED ler tipik olarak akut yapısal lezyonlarla ilişkilidirler ve sıklıkla anoksi, enfeksiyon ve kronik epilepsilerde gözlenmektedirler. 69 De la Paz ve Brenner (1981) 18 hastalarında etiyolojiye baktıklarında BIPLED leri %28 anoksik ensefalopati, %28 santral sinir sistemi enfeksiyonu ve %22 oranında kronik epilepsi nöbetleriyle (%22) ilişkili bulmuşlardır. Yazarlara göre, klinik tablo ve prognoz BIPLED lerde PLED lere oranla daha ciddidir. Jeneralize Periyodik Epileptform Deşarj (JPED): Nadiren gözlenen JPED ler yeterince incelenmiş deşarjlar değillerdir. Yemişçi ve ark EEG lik incelemelerinde 37 hastada JPED saptamışlardır. Aynı incelemede yazarlar, hastaların % 87 sinde ilk 48 saatinde miyoklonik nöbet, jeneralize tonik klonik nöbet veya status epileptikus gözlemişlerdir. Klinik olarak JPED ile ilişkili iyi bilinen iki hastalık mevcuttur: Bunlar Creutzfeldt-Jacob hastalığı ve SSPE dir. Kompleksler arası süreye göre JPED ler 2 gruba ayrılır: a. Periyodik kısa aralıklı yaygın deşarj (periodic short interval diffuse discharge) (PSIDD); b. Periyodik uzun aralıklı yaygın deşarj (periodic long interval diffuse discharge) (PLIDD). 23

27 PLIDD de kompleksler arası süre 4-30 saniye arasında değişmekle birlikte, tipik olarak 5-7 saniyedir. Kompleksin süresi 0,5-3 saniyedir. Kompleks diken elemanlar ve delta aktivitesinin farklı frekanstaki karışımlarından oluşur. Bu aktivitenin prototip hastalığı SSPE dir. Başlangıçta deşarjlar ünilateral olabilirler. Deşarjlar genellikle miyoklonilerle ilişkilidirler. Ancak hastalığın başında bu ilişki daha zayıftır. Yine hastalığın erken dönemlerinde periyodik kompleksler uyanıklık döneminde yapılan kayıtlarda gözlenmeyebilir veya sporadik özellikte oldukları için dikkatten kaçabilir. Bu dönemde uyku kayıtları yapıldığında komplekslere rastlama ihtimali yüksektir. Kayıt boyunca komplekslerin rastlanma sıklığında düzensizlik görülmesi nadir bir durum değildir. Hastalığın progresyonu ile birlikte kompleksler arası süre kısalır ve zemin aktivitesinde anormallikler belirir. Terminal dönemde miyoklonilerin kaybolmasıyla birlikte kompleksler de kaybolurlar. Cobb a göre ise kompleksler arası süre hastalığın evresinden bağımsız olarak ve kayıttan kayıda değişiklik gösterebilmektedir ancak kayıt içerisinde sabit kalmaktadır. 26 SSPE de gözlenen PLIDD ler fensiklidin ve ketamin intoksikasyonunda, barbitürat aşırı dozunda, anokside ve anestezi sonrasında görülebilir. 69 Ancak hastanın yaşı ve tablonun klinik özellikleri dikkate alındığında SSPE den ayrımı kolayca yapılabilir. JPED le ilişkili bir diğer hastalık olan Creutzfeldt-Jakob hastalığında (CJH) genellikle yaygın olan ve kompleksler arası sürenin daha kısa olduğu JPED ler gözlenir. Bu deşarjlar PSIDD alt başlığında incelenirler. CJH de komplekslerle birlikte miyoklonik atımlar gözlenir ancak bunlar SSPE deki kadar komplekslerle bire bir ilişkili değildirler. Ayrıca, CJH deki miyokloniler uyaranlara duyarlıdırlar. Bu grupta kompleksler arası süre 0,5-4 saniye arasındadır. Kompleksler genellikle keskin dalgalar, dikenler, polifazik veya trifazik dalgalar içerirler. 69 Deşarjlar arası dönemde aktivite baskılanmıştır. Ancak, CJH nin yeni tanınan bir varyantında bu deşarjlara rastlanmadığı bildirilmektedir. 78 PSIDD CJH nin yanı sıra hepatik veya anoksik ensefalopati, ilaç entoksikasyonları, nonkonvulsif epilepsi statusu gibi durumlarda gözlenmektedir. 69 JPED başlığı altında ele alınan bir üçüncü tip ise baskılanma-boşalım ( supresyon- burst ) paternidir. Bu paterne özgü boşalımlar keskin dalga veya dikenlerle karışık yüksek voltajlı yavaş dalgalardan oluşurlar. Boşalımlar periyodik olarak ortaya çıkarlar. Klinik olarak bunlara eşlik eden miyokloni yoktur. 24

28 Baskılanma-boşalım paterni anoksik hastaların dışında, sıklıkla hipoksik ensefalopatide, barbitüratlar başta olmak üzere toksik ilaç dozlarında, sodyum pentotal gibi anestezik kullanımlarında, yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde görülen bazı epilepsi sendromlarında da gözlenir. 25

29 TEDAVİ SSPE nin bilinen etkili bir tedavisi olmamakla birlikte interferonlar (İFN) ve izoprinozin bugün kullanılan ajanlardandır. İzoprinozin in (inosipleks) konak, IFN-α nın ise konak ve viral mekanizmalar aracılığı ile etki ettiği düşünülmektedir. 7, 11 Oral yolla alınan izoprinozinin belirgin bir yan etkisi yoktur. İFN ler ise intraventriküler veya intratekal yoldan verilir. Bunların yan etkileri ateş, üşüme, taşikardi, kırgınlık, kas ağrıları ve baş ağrısı gibi, dozdan bağımsız olarak ortaya çıkan sistemik yan etkilerdir. Yüksek dozlara çıkılmadığı sürece ciddi yan etkiler gözlenmez. 7, 11 İzoprinozin ve İFN tek başlarına veya kombine olarak 7, 11, 17, 79 kullanılabilmektedir. Ribavirin, amantadin, simetidin gibi ajanların denendiği az sayıda çalışmalarda bu 7, 17 ajanların belirgin etkileri gözlenmemiştir. Yine vaka bildirimleri düzeyinde IFN-β, izoprinozin kombinasyonu; intravenöz ribavirin, IFN-α kombinasyonu intravenöz gamaglobulin, plazmaferez ve kortikosteroidlerin denendiği 7, 80 bildirilmektedir. Semptomatik tedavide ise miyokloniler için sodyum valproat, karbamazepin, klonazepam ile iyi sonuçlar alınmaktadır ve tabloya eşlik edebilen epilepsi nöbetleri açısından da kullanılabilmektedirler. 7, 10, 11 Spastisite için ise baklofen ve diğer ilaçlar kullanılabilir. 7 26

30 MATERYAL VE METOD: Bu çalışmaya Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji ABD Çocuk Nörolojisi BD ve Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 2. nöroloji kliniğinde subakut sklerozan panensefalit (SSPE) tanısı ile izlenen bir grup hasta alınmıştır. VAKALARIN SEÇİM KRİTERLERİ: Çalışmamıza yılları arasında anamnez, klinik, EEG ve BOS özellikleri ile kesin SSPE tanısı konulmuş 17 kız, 36 erkekten oluşan toplam 53 hasta restrospektif olarak dosya bilgileri ve EEG kayıtları incelenerek dahil edilmiştir. Anamnez bilgileri: Hastaların klinik bilgileri dosya kayıtlarından alınmıştır. Çalışma dahilinde irdelenen bilgiler: 1. Kızamık geçirip geçirmediği ve geçirdi ise yaşı 2. Kızamık ile aşılanma öyküsü 3. SSPE kliniğinden önce epilepsi nöbeti ve/veya febril nöbet öyküsü 4. Ailede epilepsi ve/veya febril nöbet öyküsü 5. SSPE semptomlarının başlangıç yaşı 6. EEG kaydı sırasında hastanın antiepileptik kullanıp kullanmadığı, kullanıyor ise ismi 7. SSPE süreci ile birlikte gözlenen epilepsi nöbetlerin tipi Nöbet tipleri ile ilgili sınıflandırmada ILAE terminoloji komisyonunun (1981) önerileri temel alınmış; ILAE sınıflandırmasına göre isimlendirilen nöbetler daha sonra aşağıdaki 4 grupta toplanmışlardır. a. Jeneralize tonik-klonik/klonik nöbetler grubu b. Jeneralize tonik nöbet grubu c. Dalma veya dalgınlık ile karakterize nöbetler grubu d.fokal/ünilateral motor nöbetler grubu 27