RELAPS REFRAKTER KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ HASTALARINDA TRANSPLANT DIŞI TEDAVİLER Prof. Dr. Nilgün Sayınalp HÜTF, Erişkin Hematoloji

Transkript

1 RELAPS REFRAKTER KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ HASTALARINDA TRANSPLANT DIŞI TEDAVİLER Prof. Dr. Nilgün Sayınalp HÜTF, Erişkin Hematoloji 1

2 YENİ TANI FİT KLL HASTALARINDA FCR ALTIN STANDARTTIR Median observation time 25.5 months Med. PFS (6yr FU)* FCR: 57 months* FC: 33 months* (N=790 Hazard ratio 0.563, ranges , p<0.001) P<0.001 Hallek et al, Lancet 2010, Vol. 376 No pp *Fischer et al, ASH 2012 (Blood, : Abstract 435) 2

3 Relaps KLL Hastasına Genel Yaklaşım Hastanın değerlendirilmesi Yaş, performans durumu, komorbidite Go-go Slow-go No-go Hastalığın değerlendirilmesi Önceki tedavi ajanları ve yanıtın süresi, FISH tekrarı: Biyolojik prognostik faktörler (17p delesyonu, 11q delesyonu, IGHV mutasyon durumu gibi) Richter transformasyonu? Tedavi kararı Tedavi endikasyonu var mı? 3

4 Ko-morbidite, hastanın yaşı ve hastalık evresinden bağımsız negatif prognostik faktör Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) Charlson Comorbidity Index NCI comorbidity Index 4

5 Refrakter hastalık görülme sıklığı Tek başına fludarabin kullanıldığında % GCLLSG CLL8 Çalışmasında refrakterlik görülme oranları PFS %pts OS 17p del TP53 mutn < 6 ay %11 14,5 FC, 7,6 FCR 21,9 ay %34 % ay %5,6 21,2 ay %28 % ay %14,3 47,3 ay %11 %18 >24 ay NR %1,5 %4,1 Blood 2010;116:2427 5

6 KLL de refrakterlik ve yüksek risk tanımları International workshop on CLL 2008 de yayınlanan raporunda refrakter hastalık, parsiyel vaya tam remisyon elde edilememesi veya son tedaviden sonra 6 ay içinde hastalık progresyonu görülmesi olarak tanımlanmış. 6

7 Refrakter Hastalıkta Tedavi Seçenekleri Kemoimmünoterapi (KİT) Purin analoğu+monoklonal antikor Bendamustine+ monoklonal antikor FCR R-CHOP OFAR Klorambucil+Rituximab Monoklonal antikorlar YDMP+Rituximab Lenalidomide Fit hastalarda: Kök hücre nakli İbrutinib İdelalisib+Rituximab 7

8 Relaps hastalarda FCR sonrası MDACC verisi kurtarma tedavileri 112 hasta relapsta tedavi gerekmiş FCR-like, CFAR, R-bazlı, Alemtuzumab-bazlı rejimler En kötü total sağkalımı predikte eden faktörler 17p delesyonu Rai IV 3 yıldan daha kısa FCR yanıtı (3 yıldan daha önce relaps olmuşsa OS %12, geç relapslarda OS %44) PR veya daha azı elde edilmişse OS 13 ay Blood 2009; 114, abstract

9 Relaps KLL hastalarında R-FC vs FC etkinliği: REACH Çalışması: CLL Binet A, B or C Relapsed disease, excl. fludarabine refractory and alkylator/nucleoside analog combination ECOG PS 0 1 R A N D O M I S E R-FC q4wk 3 (N=276) FC q4wk 3 (N=276) R E S T A G E R-FC q4wk 3 CR, PR FC q4wk 3 N=552 SD may continue treatment PD off study Rituximab: Cycle 1: 375 mg/m2, Cycles 2 6: 500 mg/m2; Fludarabine: 25 mg/m2 iv, day 1 3; Cyclophosphamide: 250 mg/m2 iv, day 1 3. Robak T, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

10 Nüks KLL REACH Çalışması: FCR vs FC Tedavi n OR % CR% PFS (ay) OS medyan FCR FC Oluşmadı ay Robak et al (REACH) JCO 2010 Önceden FC veya R alan/ Flu refrakter olgular dahil değil. 10

11 Kaplan-Meier plots of (A) progression-free survival by investigator assessment, (B) progression-free survival by independent review panel assessment, and (C) overall survival in the intent-to-treat population. Robak T et al. JCO 2010;28: by American Society of Clinical Oncology 11

12 REACH Çalışması: Özet R-FC, FC nin PFS ı üzerine 10 ay ekledi 3 yıllık izlem: F-CR da median OS henüz oluşmadı R-FC uygun risk/yarar profili sergiledi. Yeni ve beklenmedik güvenlik sorunu yok Grade III/IV hematolojik toksisite >65y. daha fazla (Çalışmada, >70y. sadece %17!) Robak T, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

13 Relaps KLL hastalarında FCR etkinliği (Blood 2011; 117: 3016) Badoux ve arkadaşlarının faz II çalışmasında, daha önce ortalama 2 tedavi alan 284 relaps refrakter KLL hastasında FCR tedavisi ile %74 total yanıt, %30 tam remisyon elde edilmiştir 13

14 Nüks KLL de MD Anderson Çalışması: Yanıt olasılığı önceki tedavi sayısının azlığı ile korele Characteristic N ORR, % PFS, months All patients # prior treatment regimens Fludarabine-refractory Alkylating agent-refractory Prior rituximab * 9** No Yes 54 56** 8** No Yes ** No Yes *P<0.05; **P<0.001 Badoux XC, et al. Blood 2011; 117:

15 Nüks KLL de MD Anderson Çalışması: FC-R ile PFS 21 ay, toplam sağkalım 47 ay Alt grup analizi; şunlar kötü: Fludarabin refrakter olanlar 17p- olanlar Önceden 3 den fazla tedavi alanlar Badoux XC, et al. Blood 2011; 117: FC-R tedavisi, >2-3 yıldan sonra relaps olanlarda ve TP53 anomalisi olmayanlarda iyi bir seçenektir. 15

16 Nüks/Dirençli KLL de Bendamustin+Ritüksimab Faz II çalışma Key eligibility criteria: Relapsed/refractory CLL 1-3 prior treatments Bendamustine 70 mg/m 2 days 1 and 2 Rituximab 375 mg/m 2 day 0 course 1; 500 mg/m2 d1 subsequent courses q 28 days for up to 6 courses Patient Characteristic, n (%) Median Age (range) (N=78) 66.5 years (42 86 years) Median (range) 2 (1 5*) # of Previous Therapies for CLL 1 36 (46.2%) 2 22 (28.2%) 3 18 (23.1%) del(17p) 14 (17.9%) Flu-refractory 28% Fischer et al. J Clin Oncol 2011;29:

17 Nüks/Dirençli KLL de Bendamustin+Ritüksimab Etkinlik N ORR, n (%) Tüm Hastalar (59.0) del(17p) 14 1 (7.1); P=.006 Fludarabine subgrup F-naive (100.0); P=.01 F-duyarlı (60.5) F-refrakter (45.5) Önceki tedaviler: rituximab ve /veya alemtuzumab 10 6 (60.0); P=.73 # eski tedavi sayısı (69.8); P=.08 > (50.0) Fischer et al. J Clin Oncol 2011;29: B-R, Flu-bazlı tedavi adayı olmayan relaps hastalarda (17p del hariç)alternatif olabilir, karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır. 17

18 KLL de Bendamustine+R vs Klorambucil+R Faz III, randomize Kemoimmünoterapi ye uygun olmayan hastalar (1. basamak+r/r) 126 hasta, median yaş:74 (44-91) Çalışma devam ediyor İnterim analiz: Relaps hastalarda: ORR: %89 (CR: %11) B+R grubunda %83 (CR: %4) Klo+Rgrubunda 18

19 Nüks/Dirençli KLL de Bendamustin+Ofatumumab Bendamustine in combination with Ofatumumab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: a GIMEMA Multicenter Phase II Trial Median PFS 24 ay Leukemia, 2014;28:642 19

20 Nüks/direçli KLL YDMP-Rituximab Flu- refrakter 17p den bağımsız, nodal hastalığı olan relaps CLL için uygun Metilprednisolon 1 g/m2 1-5 Rituximab % yanıt % CR Progresyonsuz sağkalım kısa (7-12 ay) Tedavi Yüksek ilişkili doz glukokortikoid+r mortalite yüksek ( kombinasyonu ilk bir ayda % 14) özellikle otoimmün komplikasyonu olanlarda ve İnvaziv fungal infeksiyon sık myelosupresyondan kaçınılan relaps refrakter Öneriler: Profilaksi, IVIG KLL hastalarında bir seçenek olabilir. 20

21 Lenalidomid Fludarabin refrakter hastalarda tek ajan olarak Faz II çalışması var: %32 ORR ve %7-9 CR 17p del hastalarında çok etkili değil Çok düşük dozdan başlayıp yavaş arttırmak gerekiyor, total yanıtlar düşük. Miyelosupresyon, infeksiyon, tümör lizis ve tümör flare yan etkisi Bu ilaç ile kombinasyon tedavileri çalışmaları devam etmektedir. Len-R 21

22 R/R KLL hastalarında Lenalidomid+R Faz II çalışma 10 mg Lenalidomid (9-28. günler) Rituximab (375 mg/m2 1. siklusta haftalık, sonrasında aylık) ORR %66, CR %12 12 siklus sonrasında Del(17p) grubunda ORR %53 Flu- refrakter grupta ORR %33 Hematolojik toksisite Tümör flare %27 22

23 Ofatumumab Humanize anti-cd20 monoklonal antikor Daha potent CDC (kompleman aracılı sitotoksisite) Registration çalışması 206 hasta Fludarabin-alemtuzumab refrakter (DR) veya Bulky fludarabin-refrakter (BFR) Total yanıt: DR % 51, BFR % 44 23

24 Ofatumumab Faz II, dirençli KLL Ofatumumab: 300 mg indüksiyon, 2000 mg/hafta x 7 hafta Ardından 12. haftadan itibaren 4 hafta ara ile 2000 mg F ve Campath a dirençli (n = 59) F e dirençli + bulky (n = 79) OR 58% 47% CR 0 1% PR 58% 46% SD 31% 41% Medyan PFS 5.7 ay 5.9 ay Medyan OS 13.7 ay 15.4 ay Wierda GP Blood

25 Nüks KLL 1-Ofatumumab Olgu tipi n OR % PFS ay OS ay Tümü FCR almış FCR almamış Ofatumumab + YDMP WIERDA et al BLOOD, 2011 Ofatumumab iyi tolere edilebilmesi nedeniyle refrakter OR: %66-78 hastalarda (sadece bir PR, seçenek az sayıda olabilir. Bulky hasta hastalığı olmayan DR hastalarda kullanım Spaner DE. Et al Leukemia, 2012 onayı vardır. Vannata B et al, A J H,

26 Obinutuzumab Monoterapi(GAUGIN çalışması) Faz II R/R KLL hastaları En iyi ORR: %30 Median PFS: 10.7 ay, yanıt süresi: 8,9 ay Obinutuzumab+klorambusil (CLL 11, klorefrakter subgrup) ORR: %87 Median PFS: 17.2 ay 26

27 Kök hücre nakli Tek küratif tedavi Uygun hasta sayısı az (uygun yaş, ko-morbidite yok, KT ye yanıtlı hastalık) Relaps en sık problem Erken dönemde yapılması öneriliyor. EBMT kriterlerine göre hasta seçilmeli Tedavi gerektiren 17p del veya p53 mutasyonu Pürin anoloğu içeren tedavi sonrası yanıtsızlık veya 1 yıl içinde relaps Pürin anoloğu içeren kombine tedavi veya otolog KHN sonrası 24 ay içinde relaps 27

28 Relaps/Refrakter KLL tedavi seçenekleri- NCCN

29 Relaps/Refrakter KLL tedavi seçenekleri- NCCN

30 Relaps/Refrakter KLL tedavi seçenekleri- NCCN

31 KLL de yeni geliştirilen ilaçlar İlaç İbrutinib ABT-263( Navitoclax ) obatoclax,oblimersen PBOX CAL101(idelalisib) forodesine Enzastaurin fostamatinib dasatinib AZD 2174 AEG TRU-016 (SMIP) AMD 3100 (Plerixifor) PARP inhibitor XmAb5574 Alvespimycin (17-DMAG, KOS-1022) Hedef molekül BTK bcl-2 ailesi Tubulin P13K PNP PKCB Syk SRC VEGFR XIAP CD37 CXCR4 ATM (del11q) CD19 HSP90

32 Life Cycle of the CLL Cell Targeting B-cell receptor dependent proliferation BCR Antigen CD19 Tissue compartments Antigen B-cell p p p p LYN Syk PI3Kd p Btk p BLNK p VAV p p PLC 2 BCR CLL cell Nucleus Bcl-2 Bcl-xL Mcl-1 Ki67 Survivin 32

33 Yeni geliştirilen ajanlar BCR-2 inhibitörleri ABT-263, ABT-199 BCR Yolağı inhibitörleri PI3K inhibitörleri(cal-101/gs1101) BTK inhibitörleri (PCI-32765) İmmünolojik tedaviler Kimerik antijen reseptörleri (CARs) 33

34 Ibrutinib (PCI-32765): Oral ajan. Selektif olarak Bruton s Tyrosine Kinase (Btk) inhibisyonu yapar O N H 2 N N N N Promotes apoptosis Inhibits B-cell proliferation Inhibits cell adhesion and migration N O M o l. W t. : g / m o l Wiestner et al, Blood Dec 6,

35 İbrutinib Çalışmaları R/R hastalarda İbrutinib monoterapi N Engl J Med 2013;369:32-42 R/R hastalarda İbrutinib vs Ofatumumab (RESONATE) R/R 17p del hastalarda (RESONATE-17) R/R hastalarda İbrutinib+BR vs BR (HELIOS) İbrutinib 3-yıllık izlem sonuçları İbrutinib kesildikten sonra izlem 35

36 İbrutinib Faz Ib/II çalışması: PCYC

37 PCYC 1102: Hasta Özellikleri Characteristic Median age, years (range) 70 years, n (%) TN 65 Years n = (65, 84) 23 (74) R/R n = (37, 82) 30 (35) Male, n (%) 19 (61) 65 (76) ECOG status, n (%) Prior therapies, n (%) Median (range) 31 (100) 0 83 (98) 2 (2) N/A 4 (1, 12) β 2 -microglobulin > 3.0 mg/l, n (%) 8 (26) 39 (46) High-risk Rai stage III/IV, n (%) 17 (55) 52 (61) Prognostic markers, n (%) IgV H unmutated del(17p13.1)+ del(11q22.3)+ 15 (48) 2 (6) 1 (3) 65 (76) 29 (34) 29 (34) 37

38 PCYC 1102: En iyi yanıtlar 38

39 Targetting BTK with Ibrutinib in relapsed CLL N Engl J Med 2013;369:32-42 ORR %71 Del(17p) ORR %68 39

40 40 N Engl J Med 2013;369:32-42

41 Targetting BTK with Ibrutinib in relapsed CLL N Engl J Med 2013;369:

42 N Engl J Med 2013;369:32-42 İbrutinib FDA onayı En az bir tedavi almış relaps hastalar Del(17p) hastalarının 1. basamak tedavisi 42

43 Independent Evaluation of Ibrutinib Efficacy 3 Years Post-Initiation of Monotherapy in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Leukemia Including Deletion 17p Disease S O Brien, 1 RR Furman, 2 S Coutre, 3 IW Flinn, 4 J Burger, 1 K Blum, 5 J Sharman, 6 J Jones, 5 W Wierda, 1 W Zhao, 5 NA Heerema, 5 A Johnson, 5 A Tran, 7 C Zhou, 7 E Bilotti, 7 DF James, 7 JC Byrd 5 Three-year 1 Department of follow-up Leukemia, University of Texas treatment-naïve MD Anderson Cancer Center, Houston, and TX, previously 2 Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY, 3 Stanford Cancer Center, Stanford University School treated of Medicine, patients Stanford, CA, with 4 Sarah CLL Cannon Research and Institute, SLL Nashville, receiving TN, 5 The Ohio single-agent State University, Columbus, OH, 6 Willamette Valley Cancer Institute and Research Center, Springfield, OR, 7 Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, CA ibrutinib Blood February 2015, Prepublished online. O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

44 44

45 45

46 46

47 Best Response (Investigator-Assessed) 100% 87% 90% 89% 80% 60% 40% 13% 3% 65% 6% 8% 80% 77% 1% CR npr PR PR+L SD PD 20% Median DOR in months (range) 0% 6% 6% 0% 2% 2% 4% 4% 5% 5% TN (n = 31) R/R (n = 101) Total (N = 132) NR ( ) NR ( ) NR ( ) Month 30 (95% CI) 100.0% (NE) 79.1% ( ) 85.3 ( ) 5/6 patients who received prior idelalisib responded to ibrutinib (4PR, 1 PR+L) 2/5 responders continue treatment with one additional patient moving on to SCT O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

48 Patients With Response* (%) Response Over Time 100% 80% CR/PR PR-L % 40% Median time to first response: 1.9 months (range, ) Median time to best response: 7.3 months (range, ) 92% who achieved a PR-L converted to better response 20% % Months From Initiation of Study Treatment Best response to ibrutinib improves over time *Cumulative response as assessed by investigator O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

49 Progression-Free Survival (%) Progression-Free Survival (PFS) TN R/R + Censored TN R/R 30-month PFS 96.3% 68.4% (95% CI) ( ) ( ) Median PFS Not reached Not reached Months O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

50 Progression-Free Survival (Proportion) PFS by Cytogenetics (FISH) in R/R Population Del17p R/R Del11q R/R No del17p/ 11q 30-month PFS 45.9% 74.2% 89.0% (95% CI) ( ) ( ) ( ) Median PFS 28.1 months Not reached Not reached del17p del11q + Censored No del17p or del11q Months From Initiation of Study Treatment O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

51 Overall Survival (%) Overall Survival (OS) TN R/R 30-month OS 96.6% 79.9% TN (95% CI) ( ) ( ) R/R Median OS Not reached Not reached + Censored Months O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

52 Overall Survival (Proportion) OS by Cytogenetics (FISH) in R/R Population del17p del11q No del17p or del11q Del17p R/R Del11q R/R No del17p/11q 30-month OS 65.9% 84.9% 93.9% (95% CI) ( ) ( ) ( ) Median OS Not reached Not reached Not reached 0 + Censored Months From Initiation of Study Treatment O Brien S, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #7014.

53 Relaps Refrakter KLL: Ibrutinib İbrutinib monoterapisi yüksek riskli KLL Hastalarında etkilidir ve iyi tolere edilir. En iyi yanıt oranları* %87 TN ve %90% R/R *TN: CR: %13 npr: %3, PR: %65, PR + L: %6 R/R: CR: %6, PR: %80, PR + L: %4 Median PFS ulaşılamamış; 30-aylık PFS oranları %96% TN, and %68% R/R Uzatma çalışmasında hastaların %64 ü hala tek ajan ibrutinib kullanıyor. (%81 TN; %58 R/R) Diğer ilaçlarla kombinasyon çalışmaları devam etmektedir. 53

54 54

55 HELIOS (Faz III,R/R KLL, Ibrutinib+BR vs BR) Tedaviye İbrutinib eklenmesi PFS ı anlamlı derecede uzatmaktadır. ASCO

56 Randomized Comparison of Ibrutinib Versus Ofatumumab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Results From the Phase III RESONATE TM Trial JC Byrd, 1 JR Brown, 2 S O Brien, 3 JC Barrientos, 4 NE Kay, 5 NM Reddy, 6 S Coutre, 7 CS Tam, 8 SP Mulligan, 9 U Jaeger, 10 S Devereux, 11 PM Barr, 12 RR Furman, 13 TJ Kipps, 14 F Cymbalista, 15 M Fardis, 16 J McGreivy, 16 F Clow, 16 DF James, 16 P Hillmen 17 1 The Ohio State University Medical Center, Columbus, OH; 2 Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA; 3 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 4 North Shore Long Island Jewish Health System, Manhasset, NY; 5 Mayo Clinic, Rochester, MN; 6 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; 7 Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; 8 Peter MacCallum Cancer Centre and St. Vincent's Hospital, Melbourne, Australia; 9 Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia; 10 Medical University of Vienna, Vienna, Austria; 11 Kings College Hospital, NHS Foundation Trust Denmark Hill, London, UK; 12 University of Rochester Cancer Center, Rochester, NY; 13 Weill Cornell Medical College, New York, NY; 14 Moores UCSD Cancer Center, San Diego, CA; 15 Hôpital Avicenne, Paris, France; 16 Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, CA; 17 The Leeds Teaching Hospitals, St. James Institute of Oncology, Leeds, UK Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

57 Methods: RESONATE TM Phase 3 Study Design Patients with previously treated CLL/SLL R A N D O M I Z E 1:1 Oral ibrutinib 420 mg once daily until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity n = 195 IV ofatumumab initial dose of 300 mg followed by 2000 mg 11 doses over 24 weeks n = 196 Enrollment dates: June 2012 April 2013 Crossover to ibrutinib 420 mg once daily after IRC-confirmed PD (n = 57) (August 2013) Stratification according to: Disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (no response or relapsed within 12 months) Presence or absence of 17p13.1 (17p del) At time of interim analysis, median time on study was 9.4 months Protocol amended for crossover with support of Data Monitoring Committee and discussion with health authorities. PD, progressive disease Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

58 Results: Baseline Characteristics Ibrutinib (n = 195) Ofatumumab (n = 196) CLL/SLL, % 95/5 96/4 Median age (range), years 67 (30-86) 67 (37-88) Male, % Refractory to purine analogs, a % ECOG PS 1, % Rai stage III/IV, % Bulky disease 5 cm, % Del11q, % Del17p, % Median (range) prior Rx, n 3 (1-12) 2 (1-13) 3 Prior therapies, % Prior therapy history, % Alkylating agent Bendamustine Purine analog Anti-CD20 ~50% of patients had 3 prior therapies, including purine analogs, alkylating agents, and anti-cd20 antibodies a Defined as best response of stable disease (SD) or progressive disease (PD) or disease progression within 12 months of the last dose of purine analog Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

59 Results: PFS Ibrutinib significantly prolonged PFS; median not reached versus 8.1 months for ofatumumab 78% reduction in the risk of progression or death Investigator-assessed PFS hazard ratio (95% CI, ) P < Richter s transformation was confirmed in 2 patients on each arm. An additional patient on the ibrutinib arm experienced disease transformation to prolymphocytic leukemia Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

60 Results: PFS by Baseline Characteristics and Molecular Features Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

61 Results: OS Ibrutinib significantly prolonged OS compared with ofatumumab This represents a 57% reduction in the risk of death for the ibrutinib arm At the time of this analysis, 57 patients initially randomized to ofatumumab were crossed over to receive ibrutinib following IRC-confirmed PD Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

62 Results: Adverse Events ( 15%) Regardless of Attribution a Ibrutinib (n = 195) Ofatumumab (n = 191) Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4 Any treatment-emergent adverse event (TEAE) b, % Diarrhea Fatigue Nausea Pyrexia Anemia Neutropenia Cough Thrombocytopenia Arthralgia Upper respiratory tract infection Constipation Infusion-related reaction a Patients in the ibrutinib arm had a > 50% longer AE reporting period than those taking ofatumumab (median of treatment duration 8.6 vs. 5.3 months, respectively); there was no adjustment for exposure duration. b TEAEs, treatment-emergent AEs reported in all patients who received study drug. Byrd JC, et al. ASCO 2014; Oral/Abstract #LBA7008.

63 N Engl J Med 2014;371:

64 RESONATE: Sonuç Ibrutinib ofatumumab a göre, daha önce tedavi almış KLL hastalarında PFS, OS ve ORR ı iyileştirmektedir. Ibrutinib in PFS üzerindeki etkisi bazal risk faktörlerinden bağımsızdır. Ibrutinib e bağlı yan etkiler kolay başedilebilir yan etkilerdir. Toksisite nedeniyle doz azaltılması veya tedavini kesilmesi nadirdir. 64

65 65

66

67 67

68 Ibrutinib for patients with high-risk disease

69

70

71 3

72

73

74

75

76 RESONATE-17: Sonuç İbrutinib 17p del olan hastalarda, iyi risk/yara profiline sahiptir. En iyi yanıt (ORR+PR-L) %83, 12 aylık PFS %79 dur. Bu sonuçlar, birinci basamakta FCR veya alemtuzumab ile tedavi edilen 17p del hastaların sonuçları kadar iyidir. 76

77 İbrutinib Tedavisi Sonrası Direnç Gelişmesi * *5 patients with mutations came from 10 evaluable patients (i.e. 3 were not available to sequence) IWCLL 2013, Ibrutinib Resistance, Stilgenbauer et al. 77

78 KLL hastalarında İbrutinib kesildikten sonra durum (tek merkez MD Anderson çalışması: Değişik çalışmalar kapsamında Ibrutinib kullanan 127 hasta değerlendirilmiş 33(%26) sında tedavi kesilmiş Tedavi kesilen hastaların özellikleri: mutasyonsuz IgHV (%94), 17pdel (%58), komplex karyotip (%54) Tedavi kesme nedenleri: Hastalık transformasyonu (7), progresif hastalık (7), kök hücre nakli (3), yan etkiler (11), ciddi yan etki veya ölüm (3), bilinmeyen (2) Tedavi kesilen hastaların %76 sı eks olmuş. median OS 3.1 ay bulunmuş. Blood 2015, January 78

79 R/R hastalarda idelalisib+r vs R N Engl J Med March; 370:997 79

80 Idelalisib (oral PI3K-delta inhibitor)plus R versus Rituximab monotherapy Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Screening Arm A (N=110) Arm B (N=110) Randomized Combination Therapy Rituximab (6 months) Idelalisib (150 mg BID) Placebo (BID) Rituximab (6 months) Primary Study 116 Continuing Single-Agent Therapy Disease Progression Extension Study 117 Extension Single-Agent Therapy Idelalisib (300 mg BID) Idelalisib (150 mg BID) Rituximab administration 375 mg/m 2, then 500 mg/m 2 Q2W x 4, then 500 mg/m 2 Q4W x 3 Clinical Endpoints Primary: PFS as assessed by IRC Events: Disease progression or death Secondary: ORR, LNR, OS Planned interim analyses at 50% and 75% of events 80 Furman et al., N Engl J Med March; 370:997

81 Gilead 0116 çalışması: Hasta özellikleri IDELA + R (N=110) Placebo + R (N=110) Gender, male, % Age, median [range], years 71 [48-90] 71 [47-92] Rai Stage 0 / I-II / III-IV, % 0 / 31 / 64 1 / 26 / 66 Time since diagnosis, median, years Prior therapies, median [range] 3 [1-12] 3 [1-9] Prior therapy, agent, % Rituximab (R) Cyclophosphamide (C) Fludarabine (F) Bendamustine (B) Chlorambucil (Chl) Prior therapy, regimen, % BR FCR R FR Chl Furman et al., N Engl J Med Jan 22. [Epub ahead of print] 81

82 Gilead 0116 çalışması: Hasta özellikleri IDELA + R (N=110) Placebo + R (N=110) Cytopenia, any Grade, Grade 3/4, % Anemia 75, 6 72, 11 Neutropenia 34, 17 35, 16 Thrombocytopenia 62, 16 61, 29 ALC, median [range], cells, x 1Kμ/L 32 [0-263] 31 [0-399] CLL genetics, % Unmutated IGHV Del(17p)/TP53 mutation CIRS score Total CIRS score, median [range] 8 [3-18] 8 [1-18] Subjects with total CIRS score >6, % single organ system score of 3, % Est. CrCl Median [range], ml/min 62 [32-161] 67 [23-199] Subjects with est. CrCl<60 ml/min, % Furman et al., N Engl J Med March; 370:997

83 P r o g r e s s io n -fr e e s u r v iv a l (% ) Gilead 0116 : Primer sonlanım noktası PFS ID E L A + R it u x im a b M e d ia n P F S : n o t r e a c h e d H R = % C I (0.0 8, ) p < P la c e b o + R it u x im a b M e d ia n P F S = 5.5 m o n t h s S u b je c ts a t ris k, n T im e (m o n th s ) ID E L A + R : P la c e b o + R : Furman et al., N Engl J Med March; 370:997 83

84 O v e r a ll s u r v iv a l (% ) Gilead 0116 trial: Total Sağkalım ID E L A + R it u x im a b P la c e b o + R it u x im a b H R = % C I (0.0 9, ) p = Note: Cross-over at progression idelalisib S u b je c ts a t ris k, n ID E L A + R : T im e (m o n th s ) P la c e b o + R : Furman et al., N Engl J Med March; 370:997 84

85 85

86 Gilead 0116 : Altgruplar Subgroup IDELA +R n Placebo +R n F a v o r s ID E L A + R itu x im a b F a v o r s P la c e b o + R itu x im a b HR All IGHV mutated IGHV unmutated Del(17p) or TP53 mut No del(17p) or TP53 mut Del(17p) No del(17p) Male Female Age <65 years Age >=65 years P F S H a z a r d R a t io (9 5 % C I) Furman et al., N Engl J Med March; 370:997 86

87 Sonuç Daha önce çok tedavi almış, KT ye uygun olmayan CLL hastalarında İdela+R PFS ı uzatabilir. (HR = 0.15, p <0.0001) del(17p)/tp53 mutasyonu gösteren hastalar dahil Total sağkalım tek başına R a göre daha iyidir. (HR = 0.28, p = 0.018) IDELA + R kabul edilebilir güvenlik profiline sahiptir. Kombinasyon rejimleri ile Faz III çalışmalar devam etmektedir. Furman et al., N Engl J Med March; 370:997 87

88 Second Interim Analysis of a Phase 3 Study of Idelalisib (ZYDELIG ) Plus Rituximab (R) for Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Efficacy Analysis in Patient Subpopulations with Del(17p) and Other Adverse Prognostic Factors 88

89 İdelalisib+R FDA onayı: Ko-morbidite nedeniyle Rituximab monoterapi si düşünülen Relaps KLL hastalarında 89

90 Bcl-2 inhibitörleri (ABT-263 & ABT-199 [GDC-199]) BH3 mimetic Navitoclax (ABT-263) monoterapi (Roberts et al JCO ) Bcl-2, Bcl-x L and Bcl-w yi inhibe eder Relaps refrakter KLL de ORR %35 Trombositopeni (Bcl-x L inhibisyonuna bağlı) doz kısıtlıyor O O 2 S N N N H O N O 2 N H N O N H ABT-199 ABT jenerasyon BH3-mimetik C l High affinity for Bcl-2, lower affinity for Bclx L and Mcl-1 >100-fold improved functional selectivity for Bcl-2 over Bcl-x L in assays with tumor cell lines 90

91 ABT-199 sonuçları CR sağlanan hastalarda MRD negatifliği de saptanmış. Relaps Del (17p) hastalarında monoterapi ve anti-cd20 ile kombinasyon faz III çalışmaları devam ediyor. Seymour et al., Blood, 2013; 122:

92 The overall response rate is 88% to date, including 31% CR MRD negativity in the bone marrow is observed in 17 patients 92

93 KLL hastasında tedavi hedefleri 93

94 ÖZET Tüm relaps hastalarında risk stratifikasyonu yapılmalı Hasta özellikleri 17p del Refrakter hastalık Erken relaps Erken relaps hastalarda (<2-3 yıl) ve 17p del olan hastalarda İbrutinib monoterapisi ve İdelalisib+R kombinasyonu etkili tedavi seçenekleridir. 94

95 ÖZET Yeni geliştirilen hedefe yönelik tedaviler önümüzdeki yıllarda özellikle transplant adayı hasta seçiminde görüşleri değiştirebilir. Bcl-2 inhibisyonu (ABT-199 veya GDC- 199) erken sonuçları MRD negatif sonuçlara yol açması bakımından son derece umut vericidir. 95

96 SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER.. 96

97 Relaps anında risk stratifikasyonu > 3 yıl remisyon: re-treat KIT 2-3 yıl remisyon Re-treat Non-FCR ise, FCR ver FCR ise farklı şema < 2 yıl remisyon: yüksek riskli hastalık ASH education book