LİTERATÜRDE NE VAR? TRANSPLANTASYON. Galip GUZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Nefroloji Bilim Dalı

Transkript

1 LİTERATÜRDE NE VAR? TRANSPLANTASYON Galip GUZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Nefroloji Bilim Dalı

2 LİTERATÜRDE NE VAR? Transplantasyon Eylül 2016 Ekim arası döneme ait pubmed ve impakt faktörü yüksek olan dergiler; NJEM, AJT, JASN, Kidney Int ve Transp Int gibi dergilerde literatür taranmıştır Preklinik veya deneysel çalışmalardan daha ziyade klinik pratiğimizde bizlere katkıda bulunan çalışmalar sunulmuştur Orijinal makaleler yanında önemi olan derlemelerde özetlenecektir

3 3

4 Renal transplantasyon & HCV 4 Hepatit C virus (HCV) özellikle dünya da bazı bölgelerde, böbrek nakli adaylarında ve alıcılarında büyük bir sorun olarak devam etmektedir İki yıl öncesine kadar, genel popülasyonda HCV tedavisi için kullanılan peg-alfa-ifn + ribavirin peg-alfa-ifn + ribavirin tedavisi ile SVR < %50 peg-alfa-ifn + ribavirin tedavisi KBY hastalarında tolere edilmesi zor, Renal tx hastasında AR riski nedeni ile kullanılamamaktaydı

5 Renal transplantasyon & HCV 5 Genel popülasyonda HCV genotipi ne olursa olsun, direk etkili anti-viral ajanların (DAA) piyasaya çıkışı ile SVR >%90 rakamı elde edildi Sofosbuvir (SOF), Simeprevir (SIM), Ribavirin (RBV), Daclatasvir (DCV) Sofosbuvir (SOF) 400 mg/gün - Simeprevir (SIM) 150 mg/gün Sofosbuvir 400 mg/gün vücut ağırlığına göre ribavirin (RBV) (anemiye göre) Ledipasvir (LDV) 90 mg/gün - sofosbuvir 400 mg/gün Daclatasvir (DCV) 60 mg/gün - sofosbuvir 400 mg/gün

6 Sawinski et al. American Journal of Transplantation HCV + böbrek nakli alıcıları Mortalite riski artışı KVH Sepsis Karaciğer hastalığı NOTAD Graft kaybı daha fazla Rejeksiyon daha fazla Transplant glomerülopati De novo posttransplant glomerülopati daha fazla

7 7 Sawinski et al. American Journal of Transplantation Post-Tx hasta IFN yok HCV genotip I %88 KC Bx Metavir evre 3 veya 4 fibrozis hasta oranı %50 Hastaların %60 In da pre-trans alfa-ifn tedavisi yetersiz kalmış Hastalara post-tx ortalama 888 gün sonra DAA tedavisi başlanmış

8 Patie nt 8 Age, yr Sex Rac Prior OLT HCV (+) donor Pretx liver bx Metavir fibrosis Days from bx to tx Induc 1 60 M AA Yes F1 0 ratg C 2 61 M W Yes F3 443 Ta 3 51 M W F1 436 ratg Ta 4 58 M AA F2 553 Basiliximab Ta 5 54 F AA Yes F Basiliximab Ta 6 55 M W ratg Ta 7 45 M W F1 571 Ta 8 63 M AA Yes F2 248 Basiliximab Ta 9 56 F AA F ratg Ta F AA F0 230 ratg Ta M W F2 230 Basiliximab Ta M W Yes F0 564 Basiliximab Ta M W Yes F1 783 ratg Ta M AA Yes F4 66 ratg Ta F AA Yes F3 537 ratg Ta M W Yes ratg Ta C

9 3 2b 6.8 F1 709 Fibroscan; F1-F SOF + 4 1a 6.4 Yes F SOF Yes F SOF + 6 2b 6.9 F SOF + 7 2a/2 c 5.9 F SOF + 8 1a 7.2 Yes F SOF + 9 1b 6.4 F LDV + S Yes F LDV + S 11 1b 6.6 Yes F LDV + S 12 1b 6.3 F LDV + S 13a 1a 7.2 Yes F DCV b 5.4 F4 119 Fibroscan; F SOF a/1 b 5.5 Yes F3 965 Fibrosure; F SOF b LDV + S 17a 1a 6.8 Yes F SOF + 18a 1a 6.3 Yes F SOF Yes F Fibroscan; F1-F LDV + S

10 Patien t 10 to first viral load - PreRx PostRx PreRx PostRx PreRx PostRx PreRx At EOT SVR CN dos Dec ase Dec ase Incr se Dec ase Incr se

11 Successful Treatment of Hepatitis C in Renal Transplant Recipients With Direct Acting Antiviral Agents 11 American Journal of Transplantation Volume 16, Issue 5, pages , 5 FEB 2016 DOI: /ajt

12 Sawinski et al. American Journal of Transplantation Tedavi sırasında bütün hastalarda virüs temizlenmiş SVR tedavinin 12 haftasında %100 En sık tercih edilen tedavi kombinasyonu Sofosbuvir (SOF) 400 mg/gün - Simeprevir (SIM) 150 mg/gün Tedaviye ait ciddi bir yan etki yok CNI dozlarını yeniden düzenlemek gerekli olmuş Rejeksiyon vb olay yaşanmamış

13 13

14 14 Use of direct-acting agents for HCV-positive kidney-transplant candidates and kidney-transplant recipients Rostaing L et al; Transpl Int Oct 7 doi: /tri.12870

15 15 Use of direct-acting agents for HCV-positive kidney-transplant candidates and kidney-transplant recipients Rostaing L et al; Transpl Int Oct 7 doi: /tri.12870

16 16 Use of direct-acting agents for HCV-positive kidney-transplant candidates and kidney-transplant recipients Rostaing L et al; Transpl Int Oct 7 doi: /tri.12870

17 Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27:

18 A Randomized Study Comparing Parathyroidectomy with Cinacalcet for Treating Hypercalcemia in Kidney Allograft Recipients with Hyperparathyroidism Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: Böbrek nakli sonrası, devam eden hiperpth kronik allograft nefropati, kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkili bulunmuştur %20-30 hastada hiperpth yıllar boyu devam edebilir; Hiperkalsemi KMD kaybı Hipofosfatemi Renal allograft kalsifikasyonu ve disfonksiyonu Vit D desteği hiperkalsemi açısından riskli Artmış kırık riski Vasküler kalsifikasyon KVH riskinde artış Çalışma; Cerrahi (subtotal paratireidektomi) tedavi ile Sinakalset tedavinin karşılaştırılması

19 A Randomized Study Comparing Parathyroidectomy with Cinacalcet for Treating Hypercalcemia in Kidney Allograft Recipients with Hyperparathyroidism Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: Prospektif, çok merkezli, açık etiketli ve randomize Dahil etme kriterleri; egfr >30 ml/dk, post-trans en az 6 ay geçmiş olmalı Serum PTH >15 pmol/l, düzeltilmiş total Ca >2.63 mmol/l, Serum P < 1.2 mmol/l Sinakalset 30 mg/gün başlanmış ve normokalsemi sağlanıncaya kadar doz artırılmış Cerrahi 1 tane hariç bezlerin çıkartılması + timektomi aylarda değerlendirme yapılmış Primer; normokalsemi sağlanan hasta oranı Sekonder; Serum ipth, P, KMD nin kemik döngü işaretleyicileri, vaküler kalsifikasyon, renal fonksiyon, hasta ve graft yaşam süresi ve ekonomik maaliyet

20 A Randomized Study Comparing Parathyroidectomy with Cinacalcet for Treating Hypercalcemia in Kidney Allograft Recipients with Hyperparathyroidism Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27:

21 The ipth decline early after subtotal parathyroidectomy was higher than 75%. 21 Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

22 Subtotal parathyroidectomy was associated with a higher proportion of patients achieving normocalcemia and ipth normalization. Ca ipth P 22 Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

23 There was some degree of egfr loss in the cinacalcet and subtotal parathyroidectomy groups. egfr at baseline and month 12 in the cinacalcet and subtotal parathyroidectomy groups. 23 Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

24 BMD at baseline and month 12 with percentage changes of BMD calculated in the study groups 24 Variable BMD baseline, g/cm 2 Subtotal Parathyroidectomy Cinacalcet P Value Femoral neck 0.819± ± Lumbar spine 0.993± ± Distal 1/3 radius 0.613± ± BMD month 12, g/cm 2 Article I. Femoral neck 0.846± ± Lumbar spine 1.015± ± Distal 1/3 radius 0.630± ± Change at month 12, % Femoral neck +3.8± ± Lumbar spine +2.7± ± Distal 1/3 radius +3.3± ±

25 Vascular calcification score remained unchanged in the cinacalcet and subtotal parathyroidectomy groups. 25 Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

26 A Randomized Study Comparing Parathyroidectomy with Cinacalcet for Treating Hypercalcemia in Kidney Allograft Recipients with Hyperparathyroidism Josep M. Cruzado et al. JASN 2016;27: Post-trans devam eden hiperpth de cerrahi tedavi hiperkalseminin düzeltilmesinde sinakalset tedavisine daha üstün bulunmuştur Cerrahi tedavide tüm hastalarda, sinekalset grubunda %70 normokalsemi sağlanmıştır ipth azalması cerrahi tedavide daha fazla olmuştur Sadece cerrahi grupta femur boynunda KMD iyileşmesi görülmüş Hipokalsemi cerrahi grupta, GIS yan etkiler ve diyare sinakalset grubunda daha fazla Maaliyet cerrahi tedavide fazla olmakla birlikte, 14 aylık sinakalset tedavisine eşit bulunmuş

27 Johnny W. Huang et al. JASN 2016;27:

28 Hypomagnesemia and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus after Kidney Transplantation; J Am Soc Nephrol 27: , yıllarından itibaren NODAT sıklığı sürekli artmaktadır 10 yıllık bir kohort çalışmasında Post-trans 3 yıllık dönemde NOTAD gelişimi %24 NOTAD veya pre-transplant diyabet; Uzun dönem allograft fonksiyon bozukluğu, Kardiyoasküler hastalık Mortalite ile ilişkili bulunmuştur

29 Hypomagnesemia and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus after Kidney Transplantation; J Am Soc Nephrol 27: , NOTAD risk faktörleri; Yaş Etnik köken Obezite Aile öyküsü Akut rejeksiyon CMV HCV Kortikosteroid kullanımı Mg ÖNEMLİ; Membran glukoz transportu Glukoz oksidayonu İnsülin aracılı tirozin kinaz yolağı için kofaktör CNI kullanımı sonrası hipomagnezemi sıklıkla gözlenir

30 Hypomagnesemia and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus after Kidney Transplantation; J Am Soc Nephrol 27: , CNI; Renal tubulde Mg taşıyıcı proteinleri downregülasyonu, Mg atılımını arttırır Normal popülasyonda Yüksek Mg tüketimi düşük DM riski ile birlikte Randomize kontrollü çalışmalar, Mg desteği alanların glisemik kontrollerinin daha iyi olduğunu göstermiştir Bu bilgilerin ışığında; Post-trans hipomagnezemi ve DM ilişkisi araştırılmıştır 1 Ocak Aralık 2011 arası Tek merkez, 18> yaş, 1817 renal tx hastası Hipomagnezemi; Mg < 0.74 mmol/l DM; AKG >126 mg/dl, TKŞ >200 mg/dl, veya anti-diabetik kullanımı

31 Study flow diagram showing the results of applying exclusion criteria to the cohort of patients eligible for study inclusion. Johnny W. Huang et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

32 Baseline Study Characteristics Patients (n=948) Measurements Recipient age (years±sd) (±13.3) Recipient sex Male/Female 575/ %/39.4% Recipient race Non-White/White 280/ %/70.2% Median recipient BMI (kg/m 2, interquartiles) (21.7, 28.4) Peak PRA (%) =0% % >0% % Median time on dialysis (years, interquartiles) (1.0, 5.9) Mean recipient egfr (CKD-EPI) at 1st month (±20.7) Hypomagnesemia at 1 month post-transplant No/Yes 582/ %/38.6% Cause of ESRD 32 Nonglomerulonephritis/Glomerulonephritis 533/ %/43.8%

33 Baseline Study Characteristics Patients (n=948) Measurements Donor age (±13.1) Donor sex Male 470/ %/49.5% Mean donor BMI (kg/m 2, ±SD) (±5.3) Donor type Deceased/Living 456/ %/51.9% Donor history of hypertension No/Yes 743/ %/13.9 Delay graft function No/Yes 776/ %18.1% Types of CNI at one month Tacrolimus/Cyclosporine 586/ %/35.5% Regraft 33 No/Yes 808/ %/14.8%

34 Kaplan Meier curves for NODAT using different approaches to analyze Mg levels post-transplant. 1. Ay Mg Düzeyi 1. Ay sonrası Ort. Mg Düzeyi 24.3% versus 17.1% at 5 years, P= % versus 17.9% at 5 years, P= aylık ort Mg 3 Aydan fazla hipomg 26.0% versus 17.5% at 5 years, P< % versus 15.8% at 5 years, P< Johnny W. Huang et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

35 Fractional polynomial plots for the risk of NODAT using different approaches to analyze Mg levels post-transplant. 1. Ay Mg Düzeyi 1. Ay sonrası Ort. Mg Düzeyi HR 1.24 per 0.1 mmol/l decrease in Mg; 95% CI, 1.05 to 1.46; P=0.01 HR, 1.21; 95% CI, 1.02 to 1.45; P= Aylık ort Mg 3 Aydan daha fazla hipomg HR, 1.58; 95%CI, 1.07 to 2.34; P=0.02 HR, 1.40; 95% CI, 0.94 to 2.07; P= Johnny W. Huang et al. JASN 2016;27: by American Society of Nephrology

36 Hypomagnesemia and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus after Kidney Transplantation; J Am Soc Nephrol 27: , Alıcı, donor ve transplant faktörleri -adjust- yapıldıktan sonra post-transplant düşük Mg düzeyi ile NODAT ilişkili bulunmuştur Her 3 ayda bakılan ve daha düşük bulunan Mg düzeyi NODAT gelişiminde daha büyük risk olarak görülmüş Hipomagnezemi gelişimini önleyecek veya tedavi edecek gelişmeler post-tx NODAT riskini azaltabilecektir

37 J Am Soc Nephrol 28: ccc ccc,

38 Value of Donor Specific Anti HLA Antibody Monitoring and Characterization for Risk Stratification of Kidney Allograft Loss - J Am Soc Nephrol 28: Daha önce; donör-spesifik anti-hla anrikorları artmış rejeksyion riski ve allograft kaybı ile ilişkili olduğu gösterildi Patogenezdeki rolü ve klinikte karar vermedeki yeri hakkında bir fikir birliğine varılamadı Genelde tek antijen akım boncuk tekniği ile değerlendirilip MFI olarak ifade edilmektedir ABMR ile anti-hla antikor bağlantısı ve graft sağ kalımı arasında ilişkisi hakkında ilerlemeler sağlanmaktadır: C1q ve IgG alt grupları son zamanlarda dikkat çekecek biçimde çalışılmaktadır

39 Value of Donor Specific Anti HLA Antibody Monitoring and Characterization for Risk Stratification of Kidney Allograft Loss - J Am Soc Nephrol 28: Çalışmanın hipotezi; Sistematik anti-hla antikorlarının izlenmesi ve karakterizasyonu kompleman bağlama kapasitesi ve IgG alt grupları anti- HLA antikorları Klasik allograft kaybı nedenlerine MFI değerleri ek katkı sağlayabilir mi?

40 Prospective post-transplant anti-hla DSA screening using single-antigen Luminex technique identified 110/851 (12.9%) patients with circulating anti HLA DSA at the time of transplantation and 186/851 (21.9%) patients with circulating anti-hla DSA after trans Denis Viglietti et al. JASN doi: /asn by American Society of Nephrology

41 Recipient characteristics Age, yr, mean±sd ±12.8 Men, n (%) (60.2) 41 Retransplantation, n (%) (16.8) Time since dialysis, y, mean±sd ±4.5 Blood type, n (%) 851 A B O - AB 386 (46.2), 69 (8.3), 352 (42.2), 28 (3.4) CKD, n (%) 851 Glomerulopathy 222 (26.1) Vascular nephropathy 64 (7.5) Chronic interstitial nephropathy 103 (12.1) Diabetes mellitus, n (%) (14.5) Body mass index, kg/m 2, ±4. Characteristics N Recipient characteristics Age, yr, mean±sd ±12.8 Men, n (%) (60.2)

42 Characteristics Donor characteristics 42 Age, yr, mean±sd ±15.8 Men, n (%) (56.05) Type, n (%) -/ Living (18.3) Cerebrovascular death 370 (43.5) Diabetes mellitus, n (%) (5.5) Hypertension, n (%) (25.0) Body mass index, kg/m 2, mean±sd ±25.7 Terminal serum creatinine, μmol/l, ±52.7 Cold ischemia time, h, mean±sd ±9.8 PRA, n (%) 851 0% 20%, 21% 50% 746 (87.7), 53 (6.2) 51% 80%, 81% 100% 25 (2.9), 27 (3.2) HLA mismatch, mean±sd 851 A B DR 1.0± ± ±0.7 Anti-HLA DSA at the time of transplantation, n (%) N (12.9)

43 Conventional determinants of time to kidney allograft loss at the time of transplantation: univariate analysis and multivariate day 0 reference model Variables 43 Univariate analysis Recipient characteristics No. of Patients No. of Events HR 95% CI P Value Age per 1-yr increment to Sex; Women /Men 339/512 35/51 1/ to Retransplantation; No/Yes 708 / / 20 1 / to Time since dialysis per 1-yr to DM; No / Yes 728 / / 14 1 / to Body mass index per 1-kg/m to 1.05 >0.99 Donor characteristics Age per 1-yr increment to Sex; Women/Men 374/477 39/47 1/ to Type Living/Deceased 156/695 8/78 1/ to

44 Variables Donor characteristics 44 No. of Patients No. of Events HR 95% CI P Value DM; No/Yes 728/47 73/ to Hypertension; No/Yes 608/214 56/28 1/ to Body mass index per 1-kg/m to Terminal SCr per 1-μmol/L to Transplant characteristics Cold ischemia time per 1-h to 1.06 <0.001 PRA per 10% increment to Calculated PRA per 10% to 1.15 <0.01 HLA-A/-B/-DR mismatch (continuous) to Anti-HLA DSA; No/Yes 741/110 65/21 1/ to 4.05 <0.001 Multivariate day 0 ref. model Donor age per 1-yr to Cold ischemia time per 1-h to D. terminal SCr per 1-μmol/L to Anti-HLA DSA; No/Yes 741/110 65/21 1/ to

45 Hierarchical ranking of anti HLA idsa characteristics on the basis of their ability to classify patients according to their risk of allograft loss using random survival forest modelling. 45 Denis Viglietti et al. JASN doi: /asn by American Society of Nephrology

46 Improvement in calculated risk of allograft loss by considering IgG3 and C1q binding anti HLA DSA status in addition to anti HLA DSA MFI level at (A) the time of transplantation and (B) post-transplantation. Denis Viglietti et al. JASN doi: /asn by American Society of Nephrology

47 Value of Donor Specific Anti HLA Antibody Monitoring and Characterization for Risk Stratification of Kidney Allograft Loss - J Am Soc Nephrol 28: Post-transplantasyon anti-hla antikorlarının 2 yıllık bir süre içinde olsa takibi, allograft kaybında risk belirlenmesinde yardımcı olmuştur IgG alt grupları anti-hla antikorları veya kompleman bağlama kapasitesi klasik yaklaşım yanında allograft kaybında yol gösterici olabilmektedir Bu çalışmadaki hasta grubunda anti-hla karakterizasyonu (IgG3 ve C1q), hastaların >%60 fazlasında olumlu katkı sağlamıştır

48 48

49 Evaluation of C1q Status and Titer of De Novo Donor-Specific Antibodies as Predictors of Allograft Survival; American Journal of Transplantation 2016; XX: dndsa gelişen alıcılarda GFR azalması daha hızlı olmakta ve graft kaybı gelişmektedir dndsa gelişimi için risk faktörleri; TCMR, genç yaş, uyumsuzluk ve class II HLA mismatch Klinik fonksiyon bozukluğu (bazal kre 25% veya proteinuri 0.5 g/day) gelişiminde retrospektif bakıldığında ortalama 24 ay öncesinde dndsa saptanmıştır ilk kez 2011 yılında Yabu ve ark tarafından C1q (+) liği ile Daha sık rejeksiyon Bxde C4d positifliği Graft kaybı

50 Evaluation of C1q Status and Titer of De Novo Donor-Specific Antibodies as Predictors of Allograft Survival American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 50 Çalışmanın amacı; dndsa karekteristiğinin dndsa undilutedği (neat) MFI, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) MFI, EDTA dndsa titer ve C1q assay histolojik değişiklikleri ve/veya takip eden klinik sonuçları belirlemekte yeri olup olmadığını test etmek

51 Table 1. De novo DSA recipient characteristics dndsa recipient characteristics 51 Graft loss yes (no: 27) Graft loss No (n=43) P-value First transplant 96% 98% 0.74 Recipient age at transplant (years) 27 ± 3 38 ± Donor age (years) 33 ± 3 37 ± Living donor 33% 47% 0.27 Recipient ethnicity 0.12 Caucasian 74% 76% Aboriginal 19% 19% Asian 0% 7% African American 5% 0% HLA-A/B/DR/DQ mismatch 4.3 ± ± Cold ischemic time (h) 10 ± 1 7 ± Delayed graft function 19% 12% 0.42 Nonadherence 78% 19% <0.01

52 dndsa recipient characteristics Graft loss yes (no: 27) Graft loss No (n=43) P-value Immunosuppression 0.31 Tacrolimus 55% 67% 52 Cyclosporin 45% 33% Mycophenolate 100% 100% Prednisone 100% 100% Induction therapy 63% 47% 0.11 Thymoglobulin 22% 12% Basiliximab 41% 42% dndsa development (years posttransplant) 4.3 ± ± Clinical versus subclinical phenotype 59% 14% <0.01 C1q positive 44% 12% <0.01 dndsa titer >1:16 100% 100% N/Aa dndsa titer >1:64 93% 77% 0.07 dndsa titer >1: % 21% <0.01

53 Evaluation of C1q Status and Titer of De Novo Donor Specific Antibodies as Predictors of Allograft Survival American Journal of Transplantation 3 OCT 2016 DOI: /ajt

54 Evaluation of C1q Status and Titer of De Novo Donor Specific Antibodies as Predictors of Allograft Survival American Journal of Transplantation 3 OCT 2016 DOI: /ajt

55 Evaluation of C1q Status and Titer of De Novo Donor Specific Antibodies as Predictors of Allograft Survival American Journal of Transplantation 3 OCT 2016 DOI: /ajt

56 Banff histology by C1q status Banff 56 scores/diagnosis C1q Negative C1q Positive p-value g 1 14/31 (45%) 4/12 (33%) 0.22 i 1 20/31 (65%) 10/12 (83%) 0.15 t 1 14/31 (45%) 10/12 (83%) 0.02 v 1 1/31 (3%) 1/12 (8%) 0.41 ptc 1 21/31 (68%) 11/12 (92%) 0.09 C4d positive 12/30 (40%) 8/10 (80%) 0.03 cg 1 3/31 (10%) 3/12 (25%) 0.16 ci 1 22/31 (71%) 9/12 (75%) 0.28 ct 1 28/31 (90%) 11/12 (92%) 0.43 cv 1 16/31 (52%) 8/12 (67%) 0.19 T cell mediated rejection 15/31 (48%) 8/12 (67%) 0.15 Antibody-mediated rejection 22/31 (71%) 10/12 (83%) 0.23

57 Banff histology by dndsa titer Banff scores/diagnosis 57 dndsa titer 1:16 dndsa titer 1:64 dndsa titer 1:1024 P-value g 1 1/8 (13%) 10/18 (56%) 7/17 (41%) 0.01 i 1 4/8 (50%) 12/18 (67%) 14/17 (82%) 0.02 t 1 3/8 (38%) 8/18 (44%) 13/17 (77%) <0.01 v 1 0/8 (0%) 0/18 (0%) 2/17 (12%) 0.15 ptc 1 4/8 (50%) 12/18 (67%) 16/17 (94%) <0.01 C4d positive 1/8 (13%) 7/18 (39%) 12/14 (88%) <0.01 cg 1 2/8 (25%) 1/18 (6%) 3/17 (18%) 0.06 ci 1 5/8 (63%) 14/18 (78%) 12/17 (71%) 0.07 ct 1 6/8 (75%) 18/18 (100%) 15/17 (88%) 0.03 cv 1 3/8 (38%) 10/18 (56%) 11/17 (65%) 0.04 T cell mediated rejection 3/8 (38%) 7/18 (39%) 13/17 (77%) <0.01 Antibody-mediated rejection 4/8 (50%) 12/18 (67%) 16/17 (94%) <0.01

58 Multivariate models combining C1q status or dndsa titer with nonadherence and clinical phenotype to predict post-dndsa graft loss Multivariate 58 model (n = 70, 27 events)a Hazard ratio p-value (A) C1q positive 1.06 ( ) 0.88 Nonadherence 4.22 ( ) <0.01 Clinical versus subclinical phenotype 2.38 ( ) 0.05 (B) dndsa titer >1: ( ) 0.65 Nonadherence 3.97 ( ) <0.01 Clinical versus subclinical phenotype 2.51 ( ) 0.04 (C) dndsa titer >1: ( ) 0.23 Nonadherence 5.17 ( ) <0.01 Clinical versus subclinical phenotype 3.04 ( ) 0.02

59 Evaluation of C1q Status and Titer of De Novo Donor-Specific Antibodies as Predictors of Allograft Survival American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 59 C1q ve dndsa titresi gelişim zamanından bağımsız olarak graft kaybı ile korele olsa da, bu ilişki tedaviye uyumsuzluk ve klinik fenotip dikkate alındığında anlam kaybolmaktadır dndsa titer bx ile eş zamanlı yapıldığı zaman ABMR veya TCMR ile korele olsa da, biyopsi önce dndsa sonra test edildiğinde bu korelasyon sınırlı kalmaktadır

60 60

61 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody-Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial; Am J Trans2016; XX: Renal transplantasyonda kısa dönem sağkalım süresinde belirgin iyileşme sağlanmış olsa da, uzun dönem sağ kalımdaki iyileşme çok sınırlı kalmıştır Rejeksiyondaki humoral teoriye göre, geç dönem greft yetersizliğinin nedeni patolojik alloantikorlardır. Alıcıların %30 un da DSA gelişimi görülmekte ve daha önceden fark edilmeyen graft kaybının nedeni olmaktadır. Allo-antikorlar doku harabiyetine, kompleman aracılı ve aracısız olarak sebebiyet verir Kompleman C1q yu fixe eden ve non-c1q-fixing DSA lar, transplant glomerulopati ve graft fonksiyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

62 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody-Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial; Am J Trans2016; XX: DSA gelişiminde etkin bir tedavi gösterilebilmiş değildir Hipotez; Kronik antikor aracılı rejeksiyon, kompleman aracılı olmaktadır ve Terminal kompleman inhibitörü Eculizumab, de novo DSA gelişimi ve fonksiyon kaybı olan hastalarda graft fonksiyonunda iyileşme sağlar

63 63 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody-Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial; Am J Trans2016; XX: :2 randomizasyona göre 5 kontrol, 10 hasta Yaş 18-65, Tx sonrası en az 6 ay geçmiş De novo DSA MFI >1100 Son 12 ayda egfr %20 azalmış Renal Bx CD4+/- İmmunsupresif ilaçları son 3 ayda değişmeyen Tedavi grubu 6 ay eculizumab (4 doz 600mg/hf, idame 900mg/iki hf), 6 ay izlem egfr, ay Bx, EDNAT (endothelial cell-associated transcripts= kompleman bağımlı endotel hücre hasarı göstergesi)

64 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial 64 American Journal of Transplantation 16 SEP 2016 DOI: /ajt

65 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial 65 American Journal of Transplantation 16 SEP 2016 DOI: /ajt

66 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial American Journal of Transplantation 16 SEP 2016 DOI: /ajt

67 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial 67 American Journal of Transplantation 16 SEP 2016 DOI: /ajt

68 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial 68 American Journal of Transplantation 16 SEP 2016 DOI: /ajt

69 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial 69 American Journal of Transplantation 16 SEP 2016 DOI: /ajt

70 Table 3: Longitudinal C4d Staining Participants Randomization Baseline 3 mo 6 mo 12 mo Control Ø Treatment Ø Ø Ø Ø

71 Table 4: Adverse events 71 Adverse events Control (n = 5) Treatment (n = 10) p-value Anemia 0 1 (10%) 1.0 Bacterial infections 1 (20%) 1 (10%) 1.0 Viral infections 1 (10%) 2 (20%)* 1.0 Hospital admission 2 (40%) 2 (20%) 0.5 Rejection Graft failure 1 (20%) 2 (20%)* 1.0 * Bir tanesi ilk 6 aylık tedavi döneminde

72 Eculizumab Therapy for Chronic Antibody-Mediated Injury in Kidney Transplant Recipients: A Pilot Randomized Controlled Trial; Am J Trans2016; XX: Pilot çalışma, terminal kompleman inhibitörü; eculizumab kronik devamlı DSA (+) hastalarda ABMR tedavi etkisi? Hipotezde ENDAT ekspresyonunda azalma, C4d depozisyonunda azalma SONUÇ: renal fonksiyonlarda istatistiksel anlama ulaşmasa da renal fonksiyonlarda stabilizasyon sağlamıştır Sonuçlar net bir etki koyamamış olmakla beraber geniş hasta sayısı olan yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

73 73

74 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines American Journal of Transplantation 30 AUG 2016 DOI: /ajt

75 75 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 12 Malignensi solid organ transplant alıcılarında ölümün önemli nedenlerinden Genel populasyona kıyasla, solid organ transplant alıcıları kanser ve kansere bağlı ölüm açısından daha yüksek riske sahip ve tedavisi, prognozu daha kötü. Solid organ transplant alıcılarında kanser taramasında randomize çalışma yok ve kanser tarama testlerinin performansı çoğunlukla bilinmiyor. Klinik pratik klavuzlar kanıta dayalı tıp açısından son araştırmaları içerdiğinden nitelikli araçlar ortaya koyuyor ve mevcut kanıtlara dayalı öneriler sunuyor. Solid organ transplant alıcılarında kanser taramasında sınırlı veri, genel populasyon için klavuzlardaki önerilere paralellik gösteriyor. Solid organ transplant alıcılarında uzun dönemli klinik pratik klavuzlardaki kanser tarama önerileri genellikle transplantasyon organizasyonları tarafından yapılıyor, ancak bu klavuzların kalitesi, önerilerin güvenilirliği ve destekleyici kanıtları bilinmiyor.

76 76 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines Sistemik review çalışmasının amacı; solid organ transplant alıcılarında uzun dönem kanser tarama önerilerini tanımlamak, kalitesi ve tutarlılığını belirlemek. Araştırma stratejisi: kıdemli bilgi araştırmacısı danışmanlığında medline, embase, cınahl, psyclenfonun başlangıçtan ocak 2015 e kadar olan veritabanında kanser tarama ve translantasyon Gri literature(transplant organizasyonları ve google scholar) da bazı veritabanında olmayan geleneksel kayıtları almak için kullanıldı. Seçim kriteri: makale başlıkları ve full textler bağımsız olarak iki araştırmacı tarafından tarandı. Sonuçlar solid organ transplant alıcılarında klinik pratik önerilerse ve malignensi tarama önerileri ise dahil edildi. Malignensi nedeniyle transplant yapılmış çalışmalar ve ingilizce olmayan çalışmalar çeviri kısıtlılığından çıkarıldı Kalite değerlendirmesi: 3 araştırmacı guidelineları appraisal of guideline research and evaluation 2 agree 2ye göre yapıldı. Kanıtın düzeyi, önerinin kuvvetliliği: solid organ transplant alıcılarında kanser taraması önerileri transplant ve kanser tarama merkezleri tarafından belirlendi ve kategorize edildi. Kanıtın ortaklık düzeyi ve önerilerin kuvvetliliği hakkındaki bilgiler çıkarıldı. American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 12

77 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines 77 American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 12 Medline, embase, cinahl, psyclenfonun 2763 literatür kayıtları Aynı olan kayıtların dışlanmasıyla2117 Başlık149 makale 57full tekst okunduktan sonra çıkarıldı. 9 makalereferans uygun makaleler listesi 15 makalegri literature taraması 116 makaleden 20 tanesinde malignensi taramada uzun dönem transplantasyon sonrası öneriler vardı. 7sinde yazarlar kanser taramasını cpglere tercih ediyorlardı. Çıkarıldı. 13 tanesi dahil edildi.

78 78 American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 12

79 KLİNİK PRATİK KLAVUZ ÖZELLİKLERİ 79

80 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines 80

81 Kanser taramasında klavuz önerileri 81

82 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines 82 DERİ KANSERLERİ 10 klinik pratik guideline deri kanseri taramasında spesifik öneriler yapıyor. Risk faktörü cilt tipi, güneş maruziyeti cilt problemleri olanlarda geleneksel risk sınıflaması yapılmasını yılda 1 den fazla kontrol öneriyor. SERVİKAL: 8tanesi tarama öneriyor. KIDIGO RA renal transplantta 3yılda bir pelvik muayene ve pap smear öneriyor. AASLD-ADULT 3-5 yılda bir tarama öneriyor. diğerleri daha sık tarama öneriyor. MEME: 6 tanesi tarama öneriyor. KDIGO, CST&CSN, RA genel populasyon taraması, AST KIDNEY her 1,2 yılda bir mamografi ve EBPG de sıklık belirtmeksizin mamografi öneriyor.

83 Cancer Screening Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines 83 PROSTAT: 7 tanesi tarama öneriyor.4 tanesi populasyon taramaları öneriyor. Ast-kıdney, ebpg, ast-liver psa ve dre 50yaşın üzerine ve 10yıldan fazla yaşam beklentisi olanlara öneriyor. RENAL, ÜROTELİYAL: AST-KIDNEY VE RA tarafından önerilmiyor. EBPG renal alıcılarda usg kontrolü öneriyor. KC: Renal alıcılarda 6 guideline tarama öneriyor. Kc hastlığı olanlarda 6-12 ay arası afp ve usg öneriliyor. KOLOREKTAL: 7 guideline öneriyor. 5 tanesi genel populasyon önerileri 1tanesi fekal okkült kan testi, 1tanesi de psk ve ibhda yılda bir kolonoskopi. AC İÇİN AST-KIDNEY Renal alıcılarda tarama öneriyor. Renal alıcılarda lenfoma açısından iyi öykü ve fizik muayene ilk yıl 3ayda bir, sonra yıllık

84 84

85 Diagram of the study design. Ibrahim Batal et al. JASN 2015;26: by American Society of Nephrology

86 Representative images of the association of DC-SIGN+ cells with allograft inflammation and atrophy. 86 Ibrahim Batal et al. JASN 2015;26: by American Society of Nephrology

87 Kaplan Meier survival curves for postbiopsy cumulative kidney allograft survival in patients stratified according to DC-SIGN+ cell density (low DC- SIGN+ cell density [< 3.8/hpf; n=80] versus high DC-SIGN+ cell density [>3.8/hpf; n=25]). 87 Ibrahim Batal et al. JASN 2015;26: by American Society of Nephrology

88 Total inflammation scores and graft survival followed by the association of DC-SIGN+ cell density with graft survival and T cell proliferation in biopsies with high total inflammation score. 88 Ibrahim Batal et al. JASN 2015;26: by American Society of Nephrology

89 Representative electron microscopy images from six different biopsies with high DC-SIGN+ cell density (>3.8/hpf) showing physical association between lymphocytes, which are characterized by their small size and very small rim of cytoplasm around the nuclei Ibrahim Batal et al. JASN 2015;26: by American Society of Nephrology

90 Representative immunofluorescence images and a graph summarizing DC source in sex-mismatched allograft biopsies. 90 Ibrahim Batal et al. JASN 2015;26: by American Society of Nephrology

91 91 LİTERATÜRDE NE VAR? Transplantasyon HCV tedavisindeki gelişmeler tx hasta grupları için umut vaad etmektedir Renal transplantlı hastalarda görülen metabolik, vasküler ve renal osteodistrofi gibi konularda patogenez ve tedavi seçenekleri konusunda çalışmalar devam etmekte Post-transplantasyon erken dönemden daha çok uzun dönem graft yaşam süresi ile ilgili çalışmalar ön plana çıkmakta Uzun dönemde DSA takibi, kronik antikor aracılı rejeksiyonda tedavi seçenekleri Patolojide immun sistemin diğer komponentleri de çalışmalara dahil edilmekte

92 92 Teşekkürler