Dr. İsmail Sarı 1 Dr. Fevzi Altuntaş 2. Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi, Kemik İliği Nakli Ünitesi, Denizli

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. İsmail Sarı 1 Dr. Fevzi Altuntaş 2 1 Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi, Kemik İliği Nakli Ünitesi, Denizli 2 Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kemik İliği Nakli Ünitesi, Ankara faltuntas@hotmail.com Tel: Anahtar Sözcükler Kök hücre nakli, kemik iliği nakli, erken dönem komplikasyonlar KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR ÖZET Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) uygulaması sırası ve sonrasında gelişen yaşamı tehdit edici komplikasyonların erken tanısı ve etkili tedavisi, nakilin erken dönem mortalitesinin azaltılmasında büyük önem taşımaktadır. Bu derlemede hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu başta olmak üzere, hemorajik sistit, engrafman sendromu, nakile bağlı trombotik mikroanjiyopati, diffüz alveolar hemoraji, idiyopatik pnömoni sendromu ve infeksiyonlar gibi erken dönem komplikasyonların etiyolojileri, klinikleri ve tedavileri kısaca tartışıldı. GİRİŞ Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) uygulaması sırası ve sonrasında yaşamı tehdit edici komplikasyonlar gelişebilir. Komplikasyonların gelişiminde hem kullanılan hazırlık rejimlerinin, hem de immünsupresif ajanların büyük rolü bulunmaktadır. Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (HSOS), hemorajik sistit, engrafman sendromu, nakile bağlı trombotik mikroanjiyopati, diffüz alveolar hemoraji ve idiyopatik pnömoni sendromu bu komplikasyon- 95

2 96 lar arasında sayılabilir. Ayrıca, infeksiyonlar diğer önemli bir sorundur. Hastalar nakil öncesi ve sonrası hem profilaksi, hem de tedavi amaçlı bakteriyel, viral ve mantar kökenli infeksiyonlara karşı yoğun antiinfektif ajanlar kullanırlar. Bunların dışında mukozit, bulantı-kusma, sıvı-elektrolit dengesizliği veya beslenme bozuklukları gibi çoğunlukla destek ve bakımı ilgilendiren, kalıcı olmayan ve mortalite olasılığı düşük komplikasyonlar da nakilin erken dönemlerinde karşımıza çıkabilir. I. Hepatik Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu (HSOS) Tanım Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu ağrılı hepatomegali, hiperbilirubinemi ve asit ile karakterize olup eski adıyla hepatik veno-okluzif hastalık (VOD) olarak bilinen ve en sık HKHN sonrası izlenen nadir bir karaciğer hastalığıdır. Damar problemi olmadan da meydana gelebildiği ve obstrüksiyonun sinüzoidlerden başladığının saptanması nedeniyle adı değiştirilmiştir (1). Yüksek doz kemoterapi (YDKT) ± tüm vücut ışınlaması (TVI) şeklinde uygulanan hazırlama rejimlerinin toksik etkisiyle meydana gelebilen bu komplikasyon erken dönem komplikasyonlar içinde eskisi kadar sık olmasa da önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir (2). HSOS gelişimi ile ilgili risk faktörleri Tablo 1 de özetlenmiştir. Etiyopatogenez Siklofosfamid karaciğer mikrozomal P-450 enzim sistemi tarafından 4- hidroksiperoksisiklofosfamide dönüştürülür. Bu metabolit dokularda aldofosfamit ve ardından akrolein ve fosforamit mustard denilen metabolitlere çevrilir. Akrolein, karaciğerin glutatyon enzim sistemi tarafından toksik olmayan metabolitlerine dönüştürülerek uzaklaştırılır. Total vücut ışınlaması (TVI), busulfan veya BCNU gibi glutatyon düzeyini azaltıcı etkenlerle karşılaşıldığında bu toksik ürünler metabolize edilemezler ve özellikle asinusların glutatyondan fakir, P-450 den zengin olan sentrilobuler venleri çevresinde birikirler (3). Buna bağlı olarak burada hepatosit ve sinüzoit endotelini ilgilendiren hasar oluşur. Patogenezde glutatyon düzeyinde azalma dışında, nitrik oksit (NO) düzeylerinde azalma, matriks metaloproteinazlarda artış, vasküler endotelyal büyüme faktöründe (VEGF) artış ve karaciğerde demir birikimi de suçlanmaktadır (4-6). Endotel hasarı prokoagülan bir durum oluşturur, Faktör VIII, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), trombomodulin, doku faktörü, tromboksan (TX) A2 düzeyleri artar ve prostaglandin (PG)I2 düzeyleri azalır. İn-vitro çalışmalarda sinüzoidal obstrüksiyon ilk lezyon olarak tanımlanmış ve önce sinüzoit endotel hücrelerinde şişme, ardından sinüzoidal bariyerde boşluk oluşumu ve Disse aralıklarına eritrosit sızması gözlenmiştir. Daha sonra sinüzoidal membranı oluşturan hücrelerin yerinden ayrılarak lümeni

3 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 97 Tablo 1 HSOS Gelişimi ile İlgili Risk Faktörleri Risk Faktörleri 1. Var olan karaciğer hastalığı (Hepatit C, hepatik fibrozis, siroz) 2. Daha önceden myeloablatif rejime maruziyet 3. Geçmiş HSOS öyküsü 4. Myeloablatif rejim kullanımı 5. TVI 6. Siklofosfamid içeren rejimlerin kullanılması 7. Busulfan kullanımı (özellikle oral) 8. Löseminin geç döneminde transplant yapılması 9. Hemakromatoz C282Y alleli taşıyıcıları TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ tıkamak üzere embolize olduğu, hepatik dolaşımın bozulduğu ve hepatosit nekrozuna yol açtığı saptanmıştır (4). Ayrıca, geç dönemde karaciğer fibrozisi de eklenebilir (4). Artan portal basınç ve NO azalması nedeniyle oluşan renal tubuler hasara bağlı olarak sodyum atılımı azalır ve sıvı retansiyonu meydana gelir. Klinik Hematopoetik kök hücre nakline sekonder gelişen HSOS hızlı seyreder. Allojenik HKHN sonrası genellikle günlerde diğer olası sebeplerin dışlandığı hiperbilirubinemi, ağrılı hepatomegali, sıvı artışı ve asitin sebep olduğu kilo artıştı ile karakterizedir. Bazı araştırmacılar, 30 günden sonra karaciğer hastalığı semptom ve bulgularıyla gelen hastalarda da, bu belirtilerin geç başlangıçlı HSOS a ait olabileceğini ifade etmektedir. Trombosit transfüzyonuna refrakter trombositopeni tanı da bir ipucu olabilir. HSOS meydana getirdiği klinik tabloya göre 3 evreye ayrılmaktadır: a. Hafif: Klinik olarak tanı kesin olmakla birlikte tedavisiz düzelir. b. Orta: Semptomlar için diüretik veya ağrı tedavisi gerekir. c. Ağır: Tedavi gerektirir, ölümden önce veya transplant sonrası 100. günden önce tedavi edilemez veya ölüme ilerler (7). Ağır formda görülen böbrek yetmezliği genellikle hepatorenal kaynaklıdır ve organ yetmezliği ile ilişkilidir (8). Hepatorenal sendrom önemli bir mortalite nedenidir (9). Tanı Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu tanısı; hiperakut graft versus host hastalığı, sepsise sekonder kolestaz, kalp yetmezliği, ilaçlar ve tümör infiltrasyonu gibi benzer semptomlara sebep olan durumların dışlanmasından sonra, klinik ve laboratuvar yardımı ile konur. HSOS tanısındaki klinik kriterler Seattle ve Baltimore dan araştırmacılar tarafından yayınlanmıştır

4 98 Tablo 2 HSOS Tanı Kriterleri Seattle Kriterleri (8) Transplant sonrası ilk ay içinde aşağıdakilerin en az ikisinin varlığı İkter Hepatomegali ve sağ ust kadran ağrısı Asit ve/veya acıklanamayan kilo artışı Baltimore Kriterleri (9) Transplant sonrası 21. günden önce total serum bilirübinde artış ( 2mg/dL) ve aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı Ağrılı hepatomegali Vucut ağırlığının %5 ini aşan kilo artışı Asit Modifiye Seattle Kriterleri (10) Transplant sonrası İlk 20 gün içinde aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı Hiperbilirubinemi (Total serum bilirubin 2mg/dL) Hepatomegali veya karaciğer kaynaklı sağ üst kadran ağrısı Sıvı birikimi nedeni ile vücut ağırlığının %2 sini aşan kilo artışı (Tablo 2) (10-12). Blostein ve arkadaşları bir çalışma ile bu iki klinik kriterin hazırlanışını karşılaştırmış ve çoğu hastada Seattle kriterlerinin kullanıldığı, Baltimore kriterlerinin daha ciddi hastalığı olanlarda tanı için kullanıldığını göstermiştir. Özellikle tek bir klinik kriter varlığında, nadir durumlara rastlanıldığında veya karaciğer hastalığına sebep olabilecek diğer patolojileri gösteren klinik verilerin varlığında, HSOS tanısında zorluk olabileceği dikkate alınmalıdır (13). Laboratuvar belirteçleri genellikle erken tanı koymak, hastalığın şiddetini belirlemek, sonucu önceden tahmin edebilmek, tedaviye yanıtı göstermek veya rekürrensi ortaya çıkarmak için gereklidir. HSOS lu hastaların gözlemlenmesi ile yapılan bazı çalışmalarda serum bilirubin ve aspartat aminotransferazda artış, von Willebrand faktör ve trombomodulin seviyesinde artış, endotelyal hasar, protein fragmanları1+2 ve trombin+/- antitrombin kompleksleri gibi koagülasyon aktivite belirteçlerinde artış, protein C ve antitrombin III gibi doğal antikoagülan konsantrasyonunda azalma, faktör VIII ve fibrinojen gibi prokoagülanlarda artış, von Willebrand faktör proteaz aktivitesinde azalma gözlenebilir (14). Serum bilirubin seviyesinin yükselmesi, HSOS da duyarlı, ancak özgün olmayan bir göstergedir. Serum AST seviyesinin 750 IU/L nin üzerinde olması kötü prognozu gösterir (15). Bunun dışında, GVHH ve karaciğer hasarına sebep olan diğer hastalıklarla karşılaştırıldığında, HKHN ile ilişkili HSOS da bilirubin arttığında plazminojen aktivatör inhibitör-1 önemli derecede yükselme gösterir ve sepsisi olmayan hastalarda HSOS da doğru tanının konulmasına yardımcıdır (16). Bunun yanında, Park ve arkadaşları plazma von Willebrand faktör-ayırıcı proteaz aktivitesinin azalmasının HKHN sonrası HSOS oluşumunun önceden tahmin edilebilmesinde kullanıldığını göstermişlerdir (17).

5 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 99 HSOS olan hastalarda kullanılabilecek görüntüleme yöntemleri USG, doppler USG ve MR dır (18). Asit, hepatomegali, hepatik akımın azalması, hepatik venin veya safra yollarının dilatasyonu USG ve doppler USG ile gösterilebilir. Bununla birlikte doppler ultrasonografi daha fazla prognostik öneme sahiptir. Bu yöntemle HSOS tanısı geç dönemde konmuş hastalarda portal kan akımında azalma veya tersine dönme gösterilebilir (19). Kesin tanı, çok yaygın kullanılmıyor olsa da karaciğer biyopsisi ile konabilir. Mevcut kanama eğilimi nedeniyle transjuguler biyopsi ve hepatik ven basınç gradyan ölçümü göreceli olarak daha az riskli tanısal girişimlerdir. Risk potansiyeli olan tedavilere karar verme aşamasında tanıyı kesinleştirmek için bu tür girişimsel tanı yöntemlerine gereksinim duyulabilir. Hepatik venöz basınç gradientinin 10 mmhg üzerinde olması tanıda önemlidir. Biyopside sinüzoit dilatasyonu, Disse aralıklarına eritrosit ekstravazasyonu, küçük intrahepatik venüllerin trombotik olmayan konsantrik daralması yanında fleboskleroz, sinüzoit fibrozu ve hepatosit nekrozu gibi bulgular saptanabilir (20). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Korunma Ciddi HSOS lu hastalarda mortalite oranı oldukça yüksektir. Bu nedenle, HKHN süresince etkili önleyici stratejilerin uygulanması gerekir. HSOS gelişimini önlemek amacı ile bireysel yüksek risk gruplarını tespit etmek ve hastalığın oluşmasında yüksek riske sahip olan rejimlerden kaçınmak gerekir. HSOS gelişimi için major risk faktörleri; HCV, hepatik fibrozis ve siroz gibi altta yatan karaciğer hastalıkları, önceden maruz kalınmış myeloablatif rejimler ve HSOS öyküsüdür. Hepatik fibrozisi olan hastalarda HSOS gelişmesini önlemek için gösterilebilmiş tek yöntem hepatotoksik olmayan non-myeloablatif rejim kullanılmasıdır. HSOS riskini nispeten azaltan potansiyel stratejiler; total vücut radyasyon dozunun azaltılması, busulfan kullanımından önce ve sonra siklofosfamit kullanımından kaçınılmasıdır (21). Diğer başka çalışmalarda gösterilememesine rağmen bazı araştırmacılar, busulfan dozunun plazma konsantrasyonuna göre ayarlanmasının yararlı olduğunu göstermişlerdir (22, 23). Otolog veya allojenik HKHN yapılmış hastalarda, düşük doz heparin ve düşük moleküler ağırlıklı heparin (DMAH) kullanımı güvenli olmasına rağmen, etkili olmadığı bildirilmektedir (24). Pentoksifilin, ursodeoksikolik asit ve prostaglandin E1 gibi başka birçok koruyucu stratejiler denenmiş, ursodeoksikolik asit umut verici olmasına rağmen, bu modalitelerin hiçbiri fatal HSOS insidansını azaltmamıştır (25-26). Defibrotit proflaksisinin hem güvenli hem de başarıyla kullanıldığı bildirilmiştir (27). Ancak iyi tasarlanmış ilave çalışmalara ihtiyacı olduğu da açıktır. Tedavi Hepatik Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromunun patofizyolojisi hakkındaki bilgilerin artması karaciğer nakli, transjuguler intrahepatik portosistemik

6 100 şant (TIPS), defibrotit, heparin içeren r-tpa, PGE1 i de kapsayan destekleyici tedavilerin ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine katkı sağlamıştır. 1. Destekleyici Tedaviler En önemli tedavi şekli destekleyici tedavidir. Hastaların %70-85 inde HSOS spontan olarak geriler. Asiti azaltma amacı ile diüretik tedavisi verilebilir. Sodyum kısıtlaması yapılabilir. Anüri ve multiorgan yetmezliği tablosu olan genel durumu kötü hastalarda, hemodiyaliz ve mekanik ventilasyon gibi diğer destekleyici tedaviler kullanılabilir (28). 2. Defibrotid Defibrotid endotele yapışmayı ve lökosit kümeleşmesini azaltan, antitrombotik, anti-iskemik ve trombotik etkileri olabilen, vasküler endotelde spesifik bağlanma bölgeleri olan adenozin reseptör aktivitesine sahip yeni bir tek zincirli polideoksiribonükleotiddir. Endotelyal yüzeylerde PGE2, PGI2, trombomodulin ve endojen tpa düzeylerini artırmakta, PAI-1 düzeylerini düşürmektedir. Önerilen uygulama şeması 4x6.25 mg/kg/gün, 2 saat IV infüzyon, 14 gün olup %35-50 hastada önemli bir yan etki oluşturmadan semptomları gerilettiği ve %26-42 hastada 100 günlük sağkalımı artırdığı bildirilmiştir (Tablo 3) (29, 30). 3. Karaciğer Nakli Benign seyirli hastalıkta yapılmalıdır. Malignite varlığında rekürrens oranı yüksek olması nedeniyle önerilmemektedir. 4. TIPS Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromunda portal sistem basıncını ve asiti azaltmak için kullanılmıştır. Ancak bazı hastalarda bu yöntemin hastalığın seyrini kötüleştirdiği ve yarar sağlamadığı ifade edilmiştir. Günümüzde sık uygulanan bir tedavi yöntemi değildir. 5. Diğer Tedaviler Heparin + t-pa kullanımı ile ilgili veriler çelişkilidir. Pulmoner ve renal yetmezliğe ek olarak, pulmoner ve intraserebral hemoraji riski artmış hastalarda bu kombinasyondan kaçınılması gerekmektedir (31). Asetilsistein, metilpred- Tablo 3 Ciddi HSOS da Defibrotit Klinik Deneyimi Hasta (n) TR Oranı (%) 100-Gün Sağkalım (%) Richardson Blood Chopra BJH Richardson Blood Corbacıoglu BMT Carreras ASH

7 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 101 nizolon ve kömür hemofiltrasyonu gibi tedavi yöntemleri için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Prognoz Hiperbilirubineminin olduğu ağır HSOS da dahi karaciğer yetmezliğine bağlı ölüm oldukça nadirdir. Ölüm daha çok kardiyopulmoner ve renal yetmezliğe bağlı gelişir. Mortalite oranları %0-67 arasında değişmektedir. Bu değişkenliğin sebebi HSOS hastalığında kullanılan tanı kriterlerinin farklılığıdır. Siklofosfamid içeren tedavilerde mortalite oranı %30 dur. Bu oran diğer alkilleyici ajanlarla tedavi edilenlere göre oldukça yüksektir. Hepatik venöz basınç gradienti hastaların klinik sonuçlarını tahmin edebilmede yardımcı olabilir (32). II. HKHN İlişkili Trombotik Mikroanjiopati TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tanım Nakil sonrası görülen trombotik mikroanjiopati (TMA) allojenik HKHN nin özgün bir komplikasyonu olarak bilinen ve sıkça bildirilen, fakat net tanımlanmamış bir klinik antitesidir. Transplant ilişkili TMA için tanımlanan klinik ve laboratuar özelliklerin spesifik olmaması ve diğer transplant ilişkili komplikasyonlarla karışması nedeniyle görülme insidansı ve mortalitesi üzerinde çelişkili ifadeler mevcuttur. Görülme sıklığı % ve mortalite %0-100 arasında değişmektedir (33). Etiyopatogenez Transplant ilişkili TMA nın patogenezi mikrovasküler endotel hücre hasarı ile ilişkilidir (34). Etiyolojisi net olarak bilinmemekle birlikte, ilaçlar (siklosporin, yüksek doz kemoterapi, sirolimus vb.), radyoterapi, graft-versus-host hastalığı (GVHH) ve anjioinvazif fungal veya viral infeksiyonlar suçlanmaktadır (32, 35). Sayılan bu faktörlerden biri veya birkaç tanesi, doğrudan veya dolaylı IL-1, TNF-alfa ve INF-gamma gibi sitokinlerin salınımına neden olarak, mikrovasküler endotel hücre hasarına, apoptozise, lökosit adezyonuna, trombosit ve koagülasyon faktörlerinin aktivasyonuna ve trombüs oluşumuna yol açar (36). Bu grup hastada TTP nin aksine ADAMTS-13 aktivitesinde eksiklik gösterilememiştir (37). TMA gelişiminde suçlanan risk faktörleri; kadın cinsiyet, kalsinörin inhibitörleri kullanımı, dirençli hastalık, akraba dışı donör, akut GVHH ve sistemik infeksiyonlardır (33). Tanı Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA), trombositopeni, ateş (infeksiyon dışı), renal ve/veya nörolojik değişiklikler olarak özetlenebilecek klinik tablonun ortaya çıkışı genellikle +60. gün civarında olsa da bu süre ilk haftadan ikinci yıla kadar değişebilir.

8 102 Tanı kriterleri; periferik kan yaymasında >4 şistosit varlığı, ilerleyici trombositopeni, ani ve sürekli LDH artışı, hemoglobin düzeyinde azalma, transfüzyon ihtiyacında artış ve serum haptoglobulin düzeyinde azalma olarak sayılabilir (38). Prognoz Periferik KHN sonrası ilk 120 gün içinde oluşması, siklosporin (CsA) veya takrolimus kullanımı ve nörolojik semptomların bulunması başlıca kötü prognostik faktörlerdir. Erken dönemde TMA gelişen, CsA tedavisi almış, renal ve nörolojik semptomların birlikteliği durumunda mortalite oranı yüksek iken geç dönemde TMA gelişen ve CsA tedavisi almamış olgularda ise mortalite oranı daha düşüktür. Mortalite oranı düşük risk grubunda %12, orta risk grubunda %26 ve yüksek risk grubunda ise %85 civarında bildirilmiştir. Ziegler in derecelendirmesine göre ise grade 3 ve 4 TMA olgular kötü prognoza sahiptir ve ortanca yaşam süresi yaklaşık 1-2 aydır (Tablo 4). Tedavi Transplant ilişkili TMA nın tedavisi genel olarak destek tedavisidir. Birlikte görülen diğer erken komplikasyonlar da tedavi edilmelidir. Tedavinin ilk basamağında, TMA gelişiminden sorumlu olabileceği düşünülen takrolimus, sirolimus ve siklosporin gibi kalsinörin inhibitörleri mümkün ise kesilmeli veya dozları azaltılmalıdır. Fakat bu hastalarda genellikle eş zamanlı akut GVHH tablosu bulunduğu için bu ajanları kesmek oldukça zordur. Bu nedenle, akut GVHH için glukokortikoidler ve anti-timosit globulin (ATG) alternatif tedavi olarak düşünülmelidir. Bazı küçük olgu serilerinde rituximab a yanıt alınabileceği bildirilmiştir (39). Terapötik plazma değişiminin faydası gösterilememiştir (40). III. Graft Yetmezliği Tanım Kemik iliği kaynaklı KHN sonrası 28 gün veya periferik KHN sonrası 21 günden daha fazla süren pansitopeni ve ciddi hiposellüler kemik iliği graft yet- Tablo 4 Ziegler in Derecelendirmesi Klinik Durum Klinik Grade LDH Düzeyi Fragmante hücreler (%) Yok 0 Normal 1.2 Subklinik 1 Normal 1.3 Hafif 2 Artmış Orta 3 Artmış Şiddetli 4 Artmış 9.7

9 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 103 mezliği olarak tanımlanır. Primer graft yetmezliği ve geç graft yetmezliği olarak iki ana başlık halinde toplanabilecek graft yetmezliği, hem otolog hem allojenik HKHN nin ciddi komplikasyonları arasında yer alır. Engrafmanın gecikmesi veya yeterli olmaması infeksiyon riskini ve mortalite riskini arttırabilir. Risk Faktörleri Genellikle yetersiz sayıda hematopoetik progenitör hücre infüzyonu sonrası görülür. Allojenik KHN de yeterli engrafman için en az 2 x 10 8 mononükleer hücre (MNH) infüze edilmelidir. Umblikal kord kanı ilişkili hematopoetik graftlar ile mononükleer hücre infüzyon dozu daha az olabilir (41). Graft yetmezliği eğer 2x10 6 CD34 + hücre/kg ve daha fazlası toplanırsa nadir görülür. Splenomegali progenitör hücreleri ve olgun kan hücreleri sekestre ederek hematolojik iyileşmenin gecikmesine neden olabilir (42). Myelofibrozisli hastalarda myeloid düzelme yavaş, eritrosit ve trombosit düzelmesi daha uzun olduğu için engraftman gecikebilir (43, 44). En önemli risk faktörlerinden birisi özellikle nonmyeloablatif olmak üzere hazırlık rejimidir. Bunun dışında aplastik anemili hastalarda birinci derece akrabadan yapılan transfüzyonlar ve GVHH profilaksisi amacı ile yapılan T hücre deplesyonu diğer önemli risk faktörleri arasında sayılabilir (45). Transplantasyon sonrası tedavi de engraftmanı tehlikeye atabilir. Graft yetmezliği ya da pansitopeni ile seyreden zayıf graft fonksiyonu özellikle metotreksat, ATG, gansiklovir, trimetoprim-sulfametaksazol (TMP-SMX) gibi ilaçların kullanımı ile ilişkili bulunmuştur. CMV, HSV-6 ya da mantar infeksiyonları, akut ve kronik GVHH ve nadir olarak EBV ilişkili transplant sonrası görülen lenfoproliferatif hastalık gibi transplant sonrası komplikasyonlar graft yetersizliğine neden olabilir. Akraba dışı ya da tam uyumlu olmayan donorlerle yapılmış AKHN lerde engraftman sorunları ortaya çıkabilir. HLA-A, HLA-B ve HLA-DR bölgeleri arasında uyumla yapılan transplantlarda graft yetmezliği nadir görülür (%1-3). HLA uyumsuzluk derecesi arttıkça graft yetmezliği sıklığı artmaktadır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tedavi Primer graft yetmezliğinde ATG ve pentostatin ile immunsupresyonu takiben ikinci nakil denenebilirken, geç graft yetmezliğinde kimerizm durumuna göre ikinci nakil veya sadece donör lenfosit infüzyonu yapılabilir (46). Myelopoezisi uyaran rekombinant G-CSF ya da GM-CSF kullanımı graft yetmezliğini önleyebilir (47). Zayıf graft fonksiyonlu hastaların %50-60 ında büyüme faktörü tedavisinden gün sonrasında myelopoezis gelişimi saptanmıştır. Myeloid büyüme faktörü trombosit sayısına etki etmeden sadece periferik kandaki lökosit sayısını arttırabilir. Rekombinant insan trombopoetini birkaç klinik çalışmada kullanılsa da trombosit sayısını iyileştirmede etkili bulun-

10 104 mamıştır (48-50). Kısıtlı deneyimler rekombinant eritropoetinin kullanımının transfüzyon ihtiyacını azalttığını öne sürmektedir (51). Graft yetmezliği oluşursa ikinci kök hücre infüzyonu yararlı olabilir. IV. Engrafman Sendromu Tanım Hem otolog hem de allojenik HKHN nin erken döneminde görülebilen ateş, deri döküntüsü, nonkardiyojenik pulmoner ödem ve bazen de böbrek yetmezliği ve konvülziyonla seyredebilen fatal seyirli bir klinik tablodur (52, 53). Genellikle nötrofil engrafmanının başladığı ilk saat içerisinde proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi nedeniyle ortaya çıkar (54). En ileri formu, takibinde derin hemodinamik kollaps ve multi-organ yetmezliği gelişebilen aseptik şok sendromu olarak bilinen klinik durumdur (55). Multi-organ yetmezliği engrafmandan bağımsız olarak hazırlama rejimi ile ilişkili diffüz endotelyal hasar, diffüz inflamasyon ve tromboz nedeni ile gelişebilir. Etiyopatogenez Etiyopatogenez net olarak bilinmemekle birlikte, birden çok faktör suçlanmaktadır. T hücre aktivasyonu, kompleman sisteminin aktivasyonu ve proinflamatuar sitokinler bunlar arasında sayılabilir (56, 57). Hazırlama rejimleri sonrası ortaya çıkan IL-1, TNF-alfa, interferon gama ve erken sitokin ürünlerinin etkisiyle meydana gelen epitelyal ve endotelyal hasar sorumlu tutulmaktadır (58, 59). Yine otoreaktif lenfositler ile supresyonu düzenleyen mekanizmaların eksikliğinin bu sendromun patogenezinde önemli olduğu bildirilmiştir (60). Tanı Engrafman sendromu için majör kriterler; tanımlanmış infeksiyon etyolojisi olmadan ateşin 38,3 o C ve üzerinde olması, vücut yüzey alanının %25 ve fazlasında tedavi ile ilişkisiz eritrodermik döküntü, diffüz pulmoner infiltrasyon ve hipoksik nonkardiyojenik pulmoner ödemdir. Minör kriterler ise; total bilirübinin 2 mg/dl den veya transaminaz seviyelerinin iki katından yüksek olması ile karakterize karaciğer yetmezliği, serum kreatinin seviyesinin bazal değerlere göre iki katından fazla artması ile karakterize böbrek yetmezliği, bazal vücut ağırlığının %2,5 una varan kilo artışı ve diğer nedenlerle açıklanamayan geçici ensefalopatidir. Engrafman sendromu tanısı üç majör kriter ya da iki majöre ek bir ya da daha fazla minör kriter varlığında konulur (61). Tedavi Engrafman sendromu tedavisi için iyi hazırlanmış bir rehber henüz yoktur. Diürez ve steroidler temel tedavi stratejilerindendir. Pulmoner semptomları

11 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 105 ön planda olan, diffüz alveoler hemoraji gelişmiş hastalarda kortikositeroidler kullanılabilir. Entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği ölümcül seyredebilir (62-64). Etkili bir tedavi için hücresel ve sitokin mediatörleri azaltmayı hedef alan tedavilerin geliştirilmesi gerekmektedir. V. Hemorajik Sistit Tanım Nakil sonrası hematüri, dizüri, pollaküri ve suprapubik ağrı ile karakterize bir komplikasyondur. Nakilin erken döneminde görülen hemorajik sistit genellikle hazırlama rejimlerine bağlı ortaya çıkar (65). Sıklığı profilaksi verilip verilmeme durumuna göre %5-70 arasında değişir (66). Etiyoloji TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 1. Erken dönemde ortaya çıkan hemorajik sistit, hazırlama rejimlerinde kullanılan siklofosfamid veya ifosfamidin toksik metaboliti olan akroleinin üriner sistem toksisitesinden kaynaklanır. Hematüri sıklıkla hazırlık rejiminden iki hafta sonra ortaya çıkar (66). Bununla birlikte günümüzde koruyucu yontemlerin başarılı bir şekilde uygulanması ile siklofosfamide sekonder olmaktan daha çok, geç dönemlerde başta polioma ailesinden BK virus olmak üzere viral reaktivasyonuna bağlı olarak görülmektedir. Bunun dışında CMV ve adenoviruslara bağlı da gelişebilir (67). Tanı Klinik, asemptomatik mikroskopik hematüriden, makroskopik hematürinin eşlik ettiği anüri tablosuna kadar geniş bir spektrumda karşımıza çıkabilir. Tanı genellikle klinik verilere dayanır. Hemorajik sistitin evrelemesi Tablo 5 de özetlenmiştir. Tanıda; üriner infeksiyonu dışlama amacı ile orta akım idrar kültürü yapılır. Geç dönemde ortaya çıkan ve etiyolojide virusların suçlandığı hemorajik sistit tablosunda idrarın sitolojik incelemesi yardımcı olabilir. Olguların üçte birinde anormal şekilli, hiperkromatik çekirdekli üriner epitel hücreleri, etken BK virus ise Papanicolaou ile boyanan hücre içi inklüzyon cisimcikleri izlenebilir. Adenovirüs de elektron mikroskopisi, kültür veya Tablo 5 Hemorajik Sistitin Klinik Evrelemesi Evre Evre 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Klinik Tanım İrritasyon semptomlarının olmaması Mikroskopik hematüri Makroskopik hematüri Makroskopik hematüri ve küçük pıhtılar Masif makroskopik hematüri nedeniyle idrar retansiyonu oluşumu ve/veya pıhtıları uzaklaştırmak için girişim gereksinimi

12 106 genomik DNA nın polimeraz zincir reaksiyonu ve in-situ hibridizasyon gibi rutinde yapılması oldukça zor olan yöntemler ile ortaya konabilir. Görüntüleme yöntemlerinden USG de mesane duvarında kalınlaşma, lümen içi kitle görüntüsü izlenebilir. Sistoskopi hem tanı hem de tedavide kullanılabilir (68). Korunma Hafif seyirli olgular kendiliğinden düzelebilir. Profilakside 3L/m 2 /gün hidrasyon, uygulanan siklofosfamit dozunun % ı kadar mesna uygulanabilir (69). Tedavi Trombositopeni düzeltilmeli, kanama eğilimini arttıran diğer faktörler giderilmelidir. Makroskopik hematüri varlığında hiperhidrasyon ve mesane irrigasyonu temel tedavi yöntemidir. Pıhtıların temizlenmesi veya kanayan odakların koterizasyonu için sistoskopi gerekebilir. Mesane içine %1-2 lik aluminyum uygulaması ile kanayan yüzeyin üzerine proteinli bir materyal yerleştirilebilir. Ancak bu uygulama üreter veya idrar sondasının tıkanmasına neden olabilir. Mesane içine bunun dışında gümüş nitrat, formalin ve prostaglandinler uygulanabilir. Formalin uygulaması etkili, fakat çok ağrılı olması nedeniyle genel anestezi gerektiren bir tedavi yöntemidir. Diğer dezavantajları ise mesane ve üreter fibrozu, renal papiller nekroz ve vesiko-üreteral reflü gelişimidir. Diğer bir cerrahi tedavi yöntemi ise mesane içine kompresyon balonu yerleştirilmesidir. Fakat bu yöntemde de nekroz, mesane rüptürü ve detrusor kasında disfonksiyon oluşabilme olasılığı bulunmaktadır. Dirençli olgularda uygulanabilen diğer tedavi yöntemleri arasında sistemik veya lokal antifibrinolitik uygulanması, östrojenler, hiperbarik oksijen tedavisi sayılabilir. Hiçbir yöntemle kontrol edilemeyen hastalarda hipogastrik arterlerin ön dallarının ligasyonu veya embolizasyonu gibi girişimlere ihtiyaç duyulabilir (69). Geç dönemde hemorajik sistit gelişen hastalarda yeterli hidrasyon ile birlikte immunsupresyonun azaltılarak kesilmesi yeterli olabilir. Ciddi hipogammaglobulinemisi olan hastalarda BK eradikasyonu için IVIG yararlı olabilir (70). VI. İdiyopatik İnterstisyel Pnömoni Tanım İdiyopatik interstisyel pnömoni tanısı tipik bulguları ve infeksiyöz nedenlerin dışlanması ile konulur. Genellikle nakil sonrası 2-7. haftalar arasında ve diğer nedenlere göre daha erken dönemde ortaya çıkar (71). Risk Faktörleri GVHH, ileri yaş, transplant öncesi yoğun kemoterapi, yüksek doz siklofosfamit, kan transfüzyonu, metotreksat kullanım öyküsü ve total vücut ışınlama-

13 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 107 Tablo 6 Kök Hücre Nakli Yapılan Hastalarda Erken Dönemde Görülen İnfeksiyonlar Patojen Gram pozitif kok Enterobakter spp. Clostridium difficile KHN Sonrası Risk Periyodu 1-4 hafta 1-4 hafta 1-8 hafta Risk Faktörleri Nötropeni Mukozit Santral venöz kateter Deri bütünlüğünün bozulması Nötropeni Deri bütünlüğünün bozulması GIS mukoza harabiyeti Antibiyotikler Klinik Sendrom Bakteriyemi Bakteriyemi Kolit Tedavi Duyarlılık testlerine göre antibiyotikler Duyarlılık testlerine göre antibiyotikler Metranidazol Oral vankomisin TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Candida spp. 1-4 hafta Nötropeni Deri bütünlüğünün bozulması GIS mukoza harabiyeti Kandidedimi Mukokutanöz Hepatosplenik Azoller Ekinokandinler Amfoterisin Aspergillus 1-4 hafta HLA uyumsuzluğu Sinüzit Pulmoner nodül veya infiltrasyonlar Küf spesifik azoller Ekinokandinler Amfoterisin Herpes simplex virüs 1-4 hafta Alıcı seropozitivitesi Orofaringeal Özefajit Viremi Asiklovir Valasiklovir Foskarnet CMV >4 hafta Alıcı veya donör seropozitivitesi HLA uygunsuzluğu Akut veya kronik GVHD Enterit İnterstisyel pnömoni Gansiklovir Foskarnet Valgansiklovir VZV >4 hafta Alıcı seropozitivitesi Suçiçeği öyküsü HLA uygunsuzluğu Akut veya kronik GVHD Kronik immunsupresyon Kutanöz İnterstisyel pnömoni Hepatit Asiklovir Valasiklovir Foskarnet EBV >4 hafta HLA uygunsuzluğu T hücre deplesyonu Viremi Posttransplant lenfoproliferatif hastalık Rituximab İmmünsupresyonun azaltılması Sitotoksik kemoterapi

14 108 sı başlıca risk faktörleridir (72, 73). Toksik nedenlerin idiyopatik interstisyel pnömonitise yol açtığı düşünülmekte ve TVI nın yaygın kullanımının bunda etkili olduğu düşünülmektedir (74). Tedavi Başlıca tedavi prensipleri; sürekli O 2, infeksiyondan kaçınmaya ait genel önlemler, nütrisyon desteği ve fizik tedavidir (75). Yüksek doz kortikosteroid tedavide kullanılsa da etkin bir tedavisi yoktur. TNF inhibitörü etanercept ile ilgili çalışmalar henüz devam etmektedir (76). VII. Diffüz Alveolar Hemoraji Tanım Akut pulmoner infiltratlar, hipoksemi ve bronkoskopide progresif olarak kanlı BAL ile karakterize bir klinik sendromdur (77). Alveolar hemorajinin infeksiyon dışı nedenlerle ortaya çıkması nedeniyle diffüz alveolar hemoraji olarak adlandırılmaktadır. Fakat özellikle transplant sonrası erken dönemde görülen infeksiyonlardan ayırımı zordur (78). Otolog nakillerde görülme sıklığı %2-5 iken allojenik alıcılarda bu oran %5-10 arasında seyreder (78). Etiyopatogenez Etiyopatogenezi kesin olarak bilinmese de radyoterapi ve kemoterapiye sekonder alveolar hasar ile nötrofil, sitokinler ve altta yatan infeksiyonları içeren çeşitli faktörlerin etkileşimi ile klinik tablonun oluştuğu düşünülmektedir (78). Risk Faktörleri İleri yaş, allojenik nakil ve GVHH başlıca risk faktörleridir (79). Nonmyeloablatif ve myeloablatif rejimler benzer risklere sahiptir (78). Tipik olarak nakilin ilk 3 ayında dispne, hipoksi ve öksürük ile ortaya çıkar. Hemoptizi çoğunlukla yoktur ve BAL ile bronkoskopi infeksiyöz nedenleri dışlamak amacıyla önerilir. Sendrom çok ciddidir ve mortalite oranı %70 den fazladır (79). Periengraftman döneminde oluşan alveolar hemorajinin seyri geç dönemde oluşana göre daha iyidir. Tedavi Önerilen tedavi koagülopatinin düzeltilmesi ve yeterli ventilatör desteğidir. Yüksek doz kortikosteroid tedavisi hastalığın yönetiminde kullanılmış olsa da kanıtlanmış bir etkisi yoktur (80, 81). Trombosit sayısı /mm 3 ün üzerinde tutulmalıdır (82). Küçük olgu serilerinde faktör VIIa ve aminokaproik asitin kullanımının başarılı olduğu ancak geniş kapsamlı klinik çalışmalara ihtiyacı olduğu belirtilmiştir (83-85).

15 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 109 VIII. İnfeksiyonlar Kök hücre nakli sonrası infeksiyonlar sık karşılaşılan, morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni olan komplikasyonlardır. KHN sonrası gelişecek infeksiyon riskini ve sonucunu belirlemedeki en önemli faktörler; hastanın aldığı transplant türü ve nakil sonrası hastanın bulunduğu dönemdir. Bir hasta için infeksiyon riskini belirleyen en önemli faktör ise immünsupresyonun derecesidir. Son dönemde, uygulanan etkin antimikrobiyal profilaksiler, hazırlama rejimleri ve uygulanan graft ile ilgili değişimler infeksiyonların epidemiyolojisinde ve ortaya çıkış zamanlarında önemli değişimlere neden olmuştur. Kök hücre nakli sırasında infeksiyon için başlıca risk faktörleri mukokutanöz bariyerlerin bozulması ve santral venöz kateter uygulanmasıdır. Transplantın erken döneminde görülen infeksiyonların %30 u bakteriyel kaynaklıdır. Genellikle cilt florasından (koagülaz negatif stafilokok), orofarenks ve gastrointestinal sistemden (S. viridans, enterokoklar ve enterik gram negatif basiller) köken alır (86). Tablo 6 da KHN sırasında erken dönemde görülen infeksiyon etkenleri, risk faktörleri, klinikleri ve tedavileri özetlenmiştir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Kaynaklar 1. DeLeve LD, Shulman HM, McDonald GB. Toxic injury to hepatic sinusoids: sinusoidal obstruction syndrome (venoocclusive disease). Semin Liver Dis 2002; 22: Kumar S, DeLeve LD, Kamath PS, Tefferi A. Hepatic veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) after hematopoietic stem cell transplantation. Mayo Clin Proc 2003; 78: Carreras E. Early complications after HSCT. Chapter 9 (In): Haematopoetik Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. ESH. Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Gratwohl A, Masszi T (Eds). Revised Edition, 2008; Helmy A. Review article: updates in the pathogenesis and therapy of hepatic sinusoidal obstruction syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;23: Armand P, Kim HT, Cutler CS et al. Prognostic impact of elevated pretransplant serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007;109: Kallianpur AR, Hall LD, Yadav M et al. Posttransplant events. The hemochromatosis C282Y allele: a risk factor for hepatic veno-oclusive disease after hematopoetic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;35: McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med 1993;18: Coppell JA, Richardson PG, Soiffer R, et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16(2): Kumar S, Deleve LD, Kamath PS, Tefferi A. Hepatic Veno-occlusive Disease (Sinusoidal Obstruction Syndrome) After Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Mayo Clin Proc 2003;78:

16 McDonald GB, Sharma P, Matthews DE, et al. Veno-occlusive disease of the liver after bone marrow transplantation: diagnosis, incidence and predisposing factors. Hepatology 1984; 4: Jones RJ, Lee KSK, Beschomer WE, et al. Veno-occlusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation 1987; 44: McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med 1993;18: Blostein MD, Paltiel OB, Thibault A, et al. A comparison of clinical criteria for the diagnosis of veno-occlusive disease of the liver after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1992; 10: Vannucchi AM, Rafanelli D, Longo G, et al. Early hemostatic alterations following bone marrow transplantation: a prospective study. Haematologica 1994; 19: Strasser SI, McDonald SJ, Schoch HG, et al. Severe hepatocellular injury after hematopoietic cell transplant: incidence and etiology in 2136 consecutive patients. Hepatology 2000; 32: 299A. 16. Salat C, Holler E, Kolb HJ, et al. The relevance of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) as a marker for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease in patients after bone marrow transplantation. Leuk Lymphoma 1999; 33: Park YD, Yoshioka A, Kawa K, et al. Impaired activity of plasma von Willebrand factor-cleaving protease may predict the occurrence of hepatic venoocclusive disease after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Hommeyer SC, Teefey SA, Jacobson AF, et al. Venocclusive disease of the liver: prospective study of US evaluation. Radiology 1992; 184: Phillips GL. Venoocclusive liver disease after bone marrow transplantation: findings at duplex sonography. AJR 1992; 158: Shulman HM, Fisher LB, Schoch HG, Kenne KW, Mcdonald GB. Venoocclusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms. Hepatology 1984; 19: Bearman SI. Avoiding hepatic venoocclusive disease: what do we know and where are we going? Bone Marrow Transplant 2001; 27: Demirer T, Buckner CD, Appelbaum FR, et al. Busulfan, cyclophosphamide and fractionated total body irradiation for autologous or syngeneic marrow transplantation for acute and chronic myelogenous leukemia: phase 1 dose escalation of busulfan based on targeted plasma levels. Bone Marrow Transplant 1996; 17: Slattery JT, Risler LJ. Therapeutic monitoring of busulfan in hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit 1998; 20: Attal M, Huguet F, Rubie H, et al. Prevention of hepatic veno-occlusive disease after bone marrow transplantation by continuous infusion of low-dose heparin: a prospective, randomized trial. Blood 1992; 79: Essell JH, Schroeder MT, Harman GS, et al. Ursodiol prophylaxis against hepatic complications of allogeneic bone marrow transplantation: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998; 128: Gluckman E, Joviet I, Scrobohaci ML, et al. Use of prostaglandin El for prevention of liver veno-occlusive disease in leukaemic patients treated by allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 1990; 74: Dignan F, Gujral D, Ethell M, Evans S, Treleaven J, Morgan G, Potter M. Prophylactic defibrotide in allogeneic stem cell transplantation: minimal morbidity and zero

17 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR 111 mortality from veno-occlusive disease. Bone Marrow Transplant 2007;40(1): Rubenfeld GD, Crawford SW. Withdrawing life support from mechanically ventilated recipients of bone marrow transplants: a case for evidence-based guidelines. Ann Intern Med 1996; 125: Chopra R, Eaton JD, Grassi A, et al. Defibrotide for the treatment of hepatic venoocclusive disease: results of the European compassionate-use study. Br J Haematol 2000; 111: Richardson PG, Elias AD, Krishnan A, et al. Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant toxicity in a highrisk population. Blood 1998; 92: Bearman SI, Lee JL, Baron AE, et al. Treatment of hepatic venoocclusive disease with recombinant human tissue plasminogen activator and heparin in 42 marrow transplant patients. Blood 1997; 89: McDonald GB, Sharma P, Matthews DE, et al. The clinical course of 53 patients with veno occlusive disease of the liver after marrow transplantation. Transplantation 1985; 36: George JN, Li X, McMinn JR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a diagnostic dilemma. Transfusion 2004; 44: Cohen H, Bull A, Seddon A, et al. Vascular endothelial cell function and ultrastructure in thrombotic microangiopathy following allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol 1989; 43: Kharfan-Dabaja MA, Pidala J, Anasetti C.Thrombotic microangiopathy after GVHD prophylaxis with tacrolimus/sirolimus: a call for use of consensus definition in reporting. Blood 2010;115(21): Daly AS, Xenocostas A, Lipton JH. Transplantation-associated thrombotic microangiopathy: twenty-two years later. Bone Marrow Transplant 2002; 30: van der Plas RM, Schiphorst ME, Huizinga EG, et al. von Willebrand factor proteolysis is deficient in classic, but not in bone marrow transplantation-associated, thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1999; 93: Ruutu T, Giovanni B, Benjamin RJ, et al. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplantassociated microangiopathy: results of aconsensus process by an international working group.haematologica 2007; 92: Carella AM, D Arena G, Greco MM, Nobile M, Cascavilla N. Rituximab for allo- SCT-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Bone Marrow Transplant 2008;41(12): Choi CM, Schmaier AH, Snell MR, Lazarus HM. Thrombotic microangiopathy in haematopoietic stem cell transplantation: diagnosis and treatment. Drugs. 2009;69(2): Majhail NS, Brunstein CG, Wagner JE: Double umbilical cord blood transplantation. Curr Opin Immunol 2006; 18: Banaji M, Bearman SI, Buckner CD, et al: The effects of splenectomy on engraftment and platelet transfusion requirements in patients with chronic myelogenous leukemia undergoing marrow transplantation. Am J Hematol 1986; 2: McGlave PB, Brunning RD, Hurd DD, Kim TH. Reversal of severe bone marrow fibrosis and osteosclerosis following allogeneic bone marrow transplantation for chronic granulocytic leukaemia. Br J Haematol 1982; 52: 189. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

18 Rajantie J, Sale GE, Deeg HJ, et al. Adverse effect of severe marrow fibrosis on hematologic recovery after chemoradiotherapy and allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1986; 67: Shimoni A, Nagler A. Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation (NST) in the treatment of human malignancies: from animal models to clinical practice. Cancer Treat Res 2002;110: Mattsson J, Ringdén O, Storb R. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14: Weisdorf DJ, Verfaillie CM, Davies SM, et al. Hematopoietic growth factors for graft failure after bone marrow transplantation: A randomized trial of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) versus sequential GM-CSF plus granulocyte-csf. Blood 1995; 85: Fields KK, Crump M, Bence-Bruckler I, et al. Use of PEG-rHuMGDF in platelet engraftment after autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Schuster MW, Beveridge R, Frei-Lahr D, et al. The effects of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHuMGDF) on platelet recovery in breast cancer patients undergoing autologous bone marrow transplantation. Exp Hematol 2002; 30: Archimbaud E, Ottmann OG, Yin JA, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled study with pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHuMGDF) as an adjunct to chemotherapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. Blood 1999; 94: Baron F, Sautois B, Baudoux E, Matus G, Fillet G, Beguin Y. Optimization of recombinant human erythropoietin therapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Exp Hematol 2002; 30: Powles R, Morgenstern G, Kay H, et al. Mismatched family donors for bone-marrow transplantation as treatment for acute leukemia. Lancet 1983; 19: Powles R, Pedrazzini A, Crofts M et al. Mismatched family bone marrow transplantation. Semin Hematol 1984; 21: Lee C, Gingrich RD, Hohl RJ, Ajram KA. Engraftment syndrome in autologous bone marrow and peripheral stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1995; 16: Miller C, Hayashi R, Vogelsang GB et al. Aseptic shock syndrome after bone marrow transplantation. Blood 1992; a. 56. Jadus M, Wepsic HT. The role of cytokines in graft-versushost reactions and disease. Bone Marrow Transplant 1992; 10: Salat C, Holler E, Schleuning M et al. Levels of the terminal complement complex, C3a-desArg and C1-inhibitor in adult patients with capillary leak syndrome following bone marrow transplantation. Ann Hematol 1995; 71: Ferrara J, Levy R, Chao NJ. Pathophysiologic mechanisms of acute graft-vs-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 1999; 5: Takatsuka H, Takemoto Y, Yamada S, et al. Complications after bone marrow transplantation are manifestations of systemic inflammatory response syndrome. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Vogelsang G, Hess A. Graft-versus-host disease: new directions for a persistent problem. Blood 1994; 84: Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27:

19 KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR Afessa B, Tefferi A, Hoagland HC, et al. Outcome of recipients of bone marrow transplants who require intensive-care unit support. Mayo Clin Proc 1992; 67: Paz H, Crilley P, Weinar M, Brodsky I. Outcome of patients requiring medical ICU admission following bone marrow transplantation. Chest 1993; 104: Metcalf J, Rennard SI, Reed EC et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for diffuse alveolar hemorrhage associated with bone marrow transplantation. University of Nebraska Medical Center Bone Marrow Transplant Group. Am J Med 1994; 96: Stillwell TJ, Benson RC Jr. Cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. A review of 100 patients. Cancer 1988;61: Yaghobi R, Ramzi M, Dehghani S. The role of different risk factors in clinical presentation of hemorrhagic cystitis in hematopoietic stem cell transplant recipients. Transplant Proc 2009;41: Dropulic LK, Jones RJ. Polyomavirus BK infection in blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2008;41(1): Soysal T. Hemorajik sistit. Ulusal Kan ve Kemik İliği Transplantasyonu Kursu Eğitim Kitabı. İzmir-Çeşme, Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Atkinson K, Editör. Cambridge University Press, Cambridge, Gorczynska E, Turkiewicz D, Rybka K, et al. Incidence, clinical outcome, and management of virus-induced hemorrhagic cystitis in children and adolescents after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(10): Inoue T, Masaoka T, Shibata H: Difference in onset between cytomegalovirus and idiopathic interstitial pneumonitis following allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Strahlenther Onkol 1990; 166: Pecego R, Hill R, Appelbaum FR, et al. Interstitial pneumonitis following autologous bone marrow transplantation. Transplantation 1986; 42: Shi-Xia X, Xian-Hua T, Hai-Qin X, Bo F, Xiang-Feng T. Total body irradiation plus cyclophosphamide versus busulphan with cyclophosphamide as conditioning regimen for patients with leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation: a meta-analysis. Leuk Lymphoma 2010;51(1): Weshler Z, Breuer R, Or R, et al. Interstitial pneumonitis after total body irradiation: Effect of partial lung shielding. Br J Haematol 1990; 74: Kim R, Meyer KC. Therapies for interstitial lung disease: past, present and future. Ther Adv Respir Dis 2008;2(5): Yanik G, Hellerstedt B, Custer J, et al. Etanercept (Enbrel) administration for idiopathic pneumonia syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: Lewis ID, DeFor T, Weisdorf DJ. Increasing incidence of diffuse alveolar hemorrhage following allogeneic bone marrow transplantation: Cryptic etiology and uncertain therapy. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Majhail NS, Parks K, Defor TE, Weisdorf DJ. Diffiuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation: Related and high-risk clinical syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: Majhail NS, Parks K, Defor TE, Weisdorf DJ. Alveolar hemorrhage following allogeneic hematopoietic cell transplantation using reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 765. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

20 Afessa B, Tefferi A, Litzow MR, Peters SG. Outcome of diffuse alveolar hemorrhage in hematopoietic stem cell transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Metcalf JP, Rennard SI, Reed EC, et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for diffuse alveolar hemorrhage associated with bone marrow transplantation. University of Nebraska Medical Center Bone Marrow Transplant Group. Am J Med 1994; 96: Lara AR, Schwarz MI. Diffuse alveolar hemorrhage. Chest 2010;137(5): Hicks K, Peng D, Gajewski JL. Treatment of diffuse alveolar hemorrhage after allogeneic bone marrow transplant with recombinant factor VIIa. Bone Marrow Transplant 2002; 30: Pastores SM, Papadopoulos E, Voigt L, Halpern NA. Diffuse alveolar hemorrhage after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Treatment with recombinant factor VIIa. Chest 2003; 124: Wanko SO, Broadwater G, Folz RJ, Chao NJ. Diffuse alveolar hemorrhage. Retrospective review of clinical outcome in allogeneic transplant recipients treated with aminocaproic acid. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: van Burik JA, Weisdorf DJ. Infections in recipients of blood and marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13: 1065.