TÜRK HEMATOLOJ DERNE JUVEN L M YELOMONOS T K LÖSEM

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 1 Dr. Hale Ören Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir e-posta: hale.oren@deu.edu.tr Tel: Anahtar Sözcükler Juvenil miyelomonositik lösemi, genetik mutasyonlar, çocukluk çağı, kemoterapi, kök hücre nakli JUVEN L M YELOMONOS T K LÖSEM ÖZET Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin aşırı proliferasyonu ile karakterize habis bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü nün hematolojik habis sınıflamasında miyelodisplatik, miyeloproliferatif hastalıklar arasında yer almaktadır. Çocuklar, ateş, solukluk, infeksiyon, kanama veya organomegali bulguları ile doktora getirilebilir. JMML de kemik iliği bulgularından çok periferik kan yayma bulguları çok daha tanısal öneme sahiptir. Kesin tanı için belirlenmiş klinik ve laboratuvar ölçütleri vardır. Günümüzde olguların %85-%90 ında moleküler patoloji (PTPN11, RAS, NF1, CBL mutasyonları) ortaya çıkarılabilir. Bazı moleküler genetik özellikler spontan remisyon açısından önemlidir. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir. Kök hücre nakli ile olguların yaklaşık %50 si yaşamaktadır. Hedefe yönelik tedaviler henüz rutin klinik kullanım için önerilmemektedir. G R Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin diferensiasyonda duraklama olmadan aşırı proliferasyonu ile karakterize maliyn bir hastalıktır (1). Yıllık insidansı bir milyon çocukta 1,2 dir (2). 123

2 : 2 1 Ortanca tanı yaşı 2 yaştır, olguların neredeyse tamamı 6 yaşından küçüktür. Erkeklerde kızlara göre (2:1) daha fazla görülür (2,3). KL N K VE LABORATUVAR BULGULARI Çocuklar, ateş, solukluk, infeksiyon, kanama veya organomegali bulguları ile doktora getirilebilir. Hepatosplenomegali, lenfadenopati, akciğer ve cilt tutulumları tipiktir. Splenomegali olguların çoğunda tanı sırasında vardır; %7 sinde saptanmayabilir, haftalar aylar sonra gelişebilir (3). Bazı olgularda ksantomlar, ekzema, tekrarlayan eritematöz/makulopapular raş ve akciğer tutulumuna bağlı kuru öksürük ve taşipne bulunabilir. Cilt tutulumu pleomorfiktir, deri biyopsisinde miyelomonositik infiltrasyon vardır. JMML de santral sinir sistem tutulumu nadirdir; kanlı gayta ve gelişme geriliği saptanabilir (4). Periferik kanda anemi, trombositopeni, beyaz küre yüksekliği ve monositoz dikkat çekicidir. Olguların %30 unda beyaz küre sayısı >50x10 9 /L, %7 sinde >100x10 9 /L dir (ortanca beyaz küre sayısı 33x10 9 /L). Mutlak monosit sayısı >1x10 9 /L dir. Periferik kan yaymasında monositler immatür ve displastiktir, az sayıda miyeloid öncül hücreler ve normoblastlar izlenebilir (4). Periferik kanda ortalama blast sayısı %2 dir; %10 - %15 i nadiren geçer (5,6). Kemik iliği incelemesinde blast sayısı %0 - %20 arasındadır. Kemik iliği hipersellülerdir, farklı derecelerde anormal miyelopoez veya megakaryopoez bulguları saptanabilir (3,4). JMML tanısı için kemik iliği aspirasyon değerlendirmesinde blast sayısı <%20 olmalı, BCR/ABL1 translokasyonu negatif bulunmalıdır (7). Tüm bu bulgular viral veya bakteriyel infeksiyonlar seyrinde de ortaya çıkabilen non-spesifik bulgulardır. Miyeloid öncül hücrelerin granülositmakrofaj koloni stimüle edici faktöre (GM-CSF) hipersensitivitesi JMML için spesifik olsa da bazı viral infeksiyonlarda da görülebileceğinden kesin tanı sağlamaz (5,6). Olguların %50 kadarında Hb F değerleri yaşa göre düzeltilmiş değerlerin üzerindedir (7). Karyotipik anomali olarak yaklaşık %25 olguda monozomi 7 pozitif bulunur; bu olgularda Hb F değeri normal sınırlardadır, beyaz küre sayısı <10x10 9 /L dir. %5 - %10 olguda diğer karyotipik değişiklikler (ağırlıklı olarak 3. ve 8. kromozomlarda) izlenebilir (4,8). TANI ÖLÇÜTLER Dünya Sağlık Örgütü nün hematolojik maliyniteler sınıflamasında JMML miyelodisplatik, miyeloproliferatif hastalıklar arasında yer almakta, son yapılan güncellemelerle üç kategoriye ayrılmaktadır (9,10):

3 JUVEN L M YELOMONOS T K LÖSEM 125 I- Kategori 1 (Tümü bulunmalıdır) - BCR/ABL1 füzyon geni negatif - Periferik kanda mutlak monosit sayısı >1x10 9 /L - Kemik iliğinde <%20 blast - Splenomegali (%7 olguda tanıda bulunmayabilir; zaman içinde gelişir) II- Kategori 2 (En az biri bulunmalıdır) - RAS veya PTPN11 somatik mutasyonu - NF1 klinik tanısı veya NF1 genetik mutasyonu - Monozomi 7 III- Kategori 3 (Kategori 2 deki ölçütlerden hiçbiri yoksa en az 2 tanesi bulunmalıdır) - Beyaz küre sayısı >10x10 9 /L - Periferik kanda miyeloid öncüller - Yaşa göre HbF düzeyinde artış - Monozomi 7 dışında klonal sitogenetik anomali - GM-CSF hipersensitivitesi Belirli kalıtsal sendromu bulunan hastalarda JMML veya süt çocukluğu döneminde geçici miyeloproliferatif hastalık gelişme riskinin yüksek olduğu saptanmış ve bu sendromlarla ilişkili genlerin incelenmesi ile JMML in patogenezi daha iyi anlaşılabilmiştir. Son yıllarda JMML tanısında %85-90 olguda moleküler tanı konulabilmektedir (Şekil 1) (3,7,11,12). PATOGENEZ JMML li bir hastanın kemik iliği veya periferik kanından mononükleer hücreler izole edilip in vitro semisolid ortama bırakıldığında granülosit makrofaj koloni oluşturan ünitelerin spontan prolifere olduğu izlenir. Bu proliferasyon, otokrin veya aşırı sitokin salınımına bağlı parakrin bir çoğalma değildir (5). Günümüzde GM-CSF sinyal ileti yolundaki bazı proteinlerin genetik mutasyonlarının gösterilmesiyle bu duyarlılığın nedeni daha iyi bir biçimde açıklanabilmiştir. GM-CSF sinyallerinin reseptörden hücre çekirdeğine iletilmesi RAS sinyal ileti yolunda yer alan bazı hücre proteinlerinin fosforilasyonu ile gerçekleşmektedir (Şekil 1) (3,7,11,12). RAS, aktif durumda iken guanozin trifosfat (RAS-GTP), inaktif durumdayken guanozin difosfata (RAS-GDP) bağlıdır. RAS aktifken bazı effektör yollarla (RAS-RAF-MEK-ERK ve RAS, P13K, AKT gibi) çekirdeğe ileti gönderir ve proliferasyon, diferensiasyon ve apoptoz indüklenir (12). Nörofibromatozis (NF) 1 gen ürünü olan GTPaz aktive edici proteinler (GAP), örneğin nörofibromin, aktif RAS sinyal iletisini durdurur ve RAS ın inaktive olmasını

4 : 2 1 Büyüme Faktörü Hücre Membranı Tirozin Kinaz Reseptörü Noonan Sendromu GRB2 RAS SHC SOS1 GAB2 SHP-2 NF1 AKTİF RAS RAF Costello Sendromu Noonan Sendromu Kardiya-fasiyo-kutanöz Sendrom JMML Diğer Effektörler Noonan Sendromu Leopard Sendromu Multipl dev hücre lezyonu sendromu JMML NF1 JMML Kardiyafasiyokutanöz Sendrom MEK ERK Noonan Sendromu Kardiya-fasiyo-kutanöz Sendrom ekil 1 RAS sinyal ileti yolu ve bazı kalıtsal genetik sendromlarla juvenil miyelomonositik lösemi patogenezinde yer alan proteinlerin şematik görünümü. sağlar (13). JMML de %20-%25 olguda RAS proto-onkogenlerinden NRAS ve KRAS somatik mutasyonları saptanabilmektedir (12,14,15). NRAS ve KRAS somatik mutasyonu GTP hidrolizini etkilemekte, RAS ın GTP ye bağlı aktif formda birikmesine neden olmaktadır (16). JMML li olguların %11 inin NF tip 1 ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (14). NF tip 1 li olgularda JMML gelişme riski 200 kattan fazla artmıştır. NF tip 1 li hastalarda JMML hücrelerinde normal NF1 allelin kaybı sonucu RAS sinyal iletiminin bozulduğu ve in vitro hematopoetik progenitör klonların aberran çoğalmasına neden olduğu saptanmıştır (17,18). Bu olgularda germline olarak allellerden biri normal, diğeri kayıptır. Kayıp allel kalıtsal veya de novo mutasyon sonucu oluşur (15). Normal NF1 allelin somatik inaktivasyonu sonucu lösemik klondaki NF1 in homozigot inaktivasyonu da bazı JMML ve NF tip 1 li çocuklarda gösterilmiştir (19). NF1 lokusunda somatik heterozigosite kaybı olan 8 çocuktan 7 sinde kromozom 17 nin uzun kolunun neredeyse tamamının etkilendiği, sadece NF1 allelin delesyonu olmadığı, ikinci kopyanın 17q koluna eklendiği saptanmış; bu verilerin NF tip 1 li çocuklarda JMML gelişmesinde (erken hematopoetik progenitör hücrelerde vahşi tip NF1 allelinde) somatik ikinci bir vuruş teorisini desteklediği bildirilmiştir (15). JMML li olguların %35 kadarında tirozin fosfotaz SHP2 proteinini şifreleyen PTPN11 mutasyonlarının varlığı rapor edilmiştir (20). Bu mutasyonların saptanması JMML benzeri miyeloproliferatif hastalık gelişen Noonan sendromlu çocuklar aracılığıyla olmuştur. Spesifik PTPN11 germline mutasyonları Noonan sendromlu çocukların yaklaşık yarısında bulunmakta, mutasyonlar enzimin src homoloji 2 ve tirozin fosfotaz domainleri arasında inhibitör etkisini bozmakta ve fosfotaz aktivitesini arttırmaktadır (20,21). JMML li hastalarda saptanan somatik PTPN11 mutasyonları Noonan send-

5 JUVEN L M YELOMONOS T K LÖSEM 127 romu ve JMML gelişen olgularınkinden farklıdır (22). Sporadik JMML de en sık görülen mutasyon E76K substitusyonu iken, bu mutasyona Noonan sendromlu olgularda rastlanmamıştır (3,22). Son yıllarda olguların %10-15 inde homozigot E3 ubikitin ligaz CBL mutasyonları tanımlanmış, bu mutasyonların RAS yolunda patolojiye neden olduğu ve CBL mutasyonu olan JMML li çocuklarda spontan düzelmelerin yüksek oranda izlendiği bildirilmiştir (23,24). Spontan düzelme gösteren 5 olgunun 4 ünün izleminde ikinci dekatta ağır vaskülopati bulguları (optik atrofi, hipertansiyon, kardiyomiyopati veya arterit) gelişmiştir (23). Büyüme ve gelişme geriliği ve kriptorşidizim bu olgularda diğer fenotipik özellikleri oluşturmaktadır. JMML de ASXL1 ve FLT3 mutasyonları nadir olarak saptanmış, CpG ada hipermetilasyonunun (BMP4, CALCA, CDKN2B, RARB) JMML de kötü prognostik faktör olduğu gösterilmiş, germline NRAS ve somatik KRAS mutasyonlarının otoimmün bulgularla seyredebileceği bildirilmiştir (3,25-27). KL N K G D VE PROGNOST K FAKTÖRLER JMML tedavi edilmezse birçok olguda fatal seyreder. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir (4,7,28). Kök hücre transplantasyonu yapılmamış olgularda trombosit sayısı <33x10 9 /L olanlarda tanıdan sonraki ilk yılda mortalite %100 dolayındadır (4). Olguların çoğu lösemik infiltrasyona bağlı organ yetmezliği ile kaybedilirler. Olgularda monozomi 7 prognozu olumsuz etkilememekte, hatta normal karyotipe sahip olanlara göre daha yüksek sağkalım şansı gözlenmektedir (28,29). Noonan sendromlu olgularda JMML-benzeri miyeloproliferasyon spontan olarak ilk yaştan sonra düzelirken, NF1, somatik PTPN11, RAS mutasyonları ve AML-tip gen ekspresyonu gösteren hastalarda yaşam sansı daha düşüktür (3,30,31). AYIRICI TANI JMML monositoz ve organomegali ile seyredebilen infeksiyonlar, kalıtsal metabolik hastalıklar ve immün yetmezliklerle karışabilir. Özellikle süt çocuklarında bir süre izlem gerekebilir. JMML şüphesi varsa moleküler genetik çalışmaların yapılması önerilmektedir. JMML de kemik iliği bulgularından çok periferik kan yayma bulguları çok daha tanısal öneme sahiptir (32). TEDAV JMML li olguların doğal seyri kötüdür; olguların %80 kadarı ilk 3 yılda sıklıkla solunum yetmezliği ve organ yetmezliği ile kaybedilir. Blast krizine progresyon nadirdir (15).

6 : 2 1 Germline PTPN11 veya RAS mutasyonu olan olgularda ön planda sitoredüktif tedavi önerilirken, germline NF1, somatik PTPN11 veya RAS mutasyonu olan olgularda kök hücre nakli önerilmektedir. CBL mutasyonu olan olgularda spontan remisyonlar gelişebildiğinden kök hücre naklinin yeri tartışmalıdır (EWOG-MDS Grubu sonuçları) (33). Kök hücre tedavisinden önce önerilen standart bir kemoterapi rejimi yoktur. Düşük doz veya yoğun kemoterapi protokolü uygulanan olgularda kök hücre nakli sonrası nüks insidansında farklılık saptanmamıştır (8). COG- AAML0122 faz II çalışmasında kök hücre nakli öncesinde farnezil transferaz inhibitörü+cis-retinoik asid+sitarabin/fludarabin tedavisi uygulanmış, ortanca 4 yıllık hastalıksız sağkalım %40, genel sağkalım %55 bulunmuş; farnezil transferaz inhibitörü uygulamanın bir üstünlüğü olmadığı sonucuna varılmıştır (3). EWOG-MDS/EBMT Grubu kök hücre nakli öncesinde hiç tedavi vermeme/düşük doz kemoterapi verilmesi ile yüksek doz akut miyeloid lösemi benzeri kemoterapi rejimi uygulamasını kıyasladığında, benzer hastalıksız sağkalım (%52 vs %50) ve tedaviye bağlı mortalite (%13 vs %13) saptamışlardır (29). Kök hücre nakli öncesi splenektomi endikasyonu da tartışmalıdır. EWOG-MDS/EBMT Grubu sonuçlarında transplantasyon öncesi splenektomi yapılması bir yarar sağlamamıştır (29). Semptomların değerlendirilmesi ve klinik endikasyon olması durumunda splenektomi veya yoğun kemoterapi protokolü uygulanması önerilmektedir (3,7,15). Yüksek beyaz küre sayısı, pulmoner sorunlar ve/veya belirgin organomegalisi olan olgularda 6-merkaptopürin (50 mg/m 2 gün)± cis-retinoik asid (100 mg/m 2 gün) verilebilir. Ağır klinik tabloda düşük doz ARA-C (40 mg/ m 2 gün x 5 gün) uygulanabilir. Bu yetersiz kalırsa ARA-C yüksek dozda (2 g/m 2 gün x 5 gün)+ fludarabin (30 mg/m 2 gün x 5 gün) tedavisine geçilebilir (<12 kg altında olan hastalara doz ayarlaması yapılır), genellikle iyi tolere edilir (3). Otoimmun semptomu olan olgularda kortikosteroid tedavisi verilebilir (26,27). Kök hücre naklinde hazırlık rejiminde busulfan, siklofosfamid ve melfalan önerilmektedir (29). Total vücut ışınlaması gerekirse ikinci transplantasyona bırakılmalıdır. Graft-versus-lösemi etkisini artırmak için immun supresyon kısa sürede sonlandırılmalıdır. Kimerizm iyi takip edilmelidir. Donör lenfosit infüzyonunun yeri tartışmalıdır, çoğunlukla başarısızlık söz konusudur. Kök hücre nakli sonrasında nüks gelişen olgularda ikinci transplantasyonun benzer veya alternatif donörden yapılması önerilmektedir; ikinci transplantasyon sonrası bu olguların %50 si kurtarılabilmektedir (3,34). Nüks ortanca 2-4 ayda, sıklıkla ilk yıl içinde gelişmektedir. Aktive Ras ın inhibisyonuna yönelik hedef tedaviler henüz rutin klinik kullanım için önerilmemektedir (Tipifarnib, Sorafenib, AZD6244, Rapamycin, Exelixis, TargeGen, AZD1480, vb).

7 JUVEN L M YELOMONOS T K LÖSEM 129 SONUÇ Sonuç olarak, JMML erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu gelişen bir hastalıktır. Tanı için belirlenmiş ölçütler vardır. Günümüzde olguların %85-%90 ında moleküler patoloji ortaya çıkarılabilir. Bazı moleküler genetik özellikler spontan remisyon açısından önemlidir. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir. Kök hücre nakli ile olguların yaklaşık %50 si yaşamaktadır. Kaynaklar 1. Arico M, Biondi A, Pui CH. Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 1997;90: Hasle H, Wadsworth LD, Massing BG, et al. A population based study of childhood myelodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J Haematol 1999;106: Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Br. J Haematol 2011;152: Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89: Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP et al. Selective hypersensitivity to GM-CSF by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 1991;77: Loh ML. Childhood myelodysplastic syndrome: faces on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology 2010; Niemeyer CM, Kratz CP. Pediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 2008;140: Bergstraesser E, Halse H, Rogge T, et al. Non- hematopoeitic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definiton of response criteria. Pediatric Blood and Cancer 2007;49: Baumann I, Bennett JM, Niemeyer CM, Thiele J, Shannon K. Juveline chronic myelomonocytic leukemia in: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds) pp Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al. JMML: a report from the 2nd International Juvenile Myelomonocytic Leukemia Symposium. Leukemia Research 2009;33: Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al. Mutations in CBL ocur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 2009;114: Emanuel PD. Ras pathway mutations in juvenile myelomonocytic leukemia. Acta Haematol 2008;119:

8 : Donovan S, Shannon KM, Bollag G. GTPase activating proteins: critical regulators of intracellular signaling. Biochim Biophya Acta 2002;1602: Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, et al. Ras mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 1999;13: Flotho C, Kratz CP, Niemeyer CM. How a rare pediatric neoplasia can give important insights into biological concepts: a perspective on juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2007;92: Lauchle JO, Braun BS, Loh ML, et al. Inherited predispositions and hyperactive Ras in myeloid leukemogenesis. Pediatric Blood Cancer 2006;46: Shannon KM, O Connell P, Martin GA, et al. Loss of the normal NF1 allele from the bone narrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant myeloid disorders. New Engl J Med 1994;330: Bollag G, Clapp DW, Shih S, et al. Loss of NF1 results in activation of the Ras signaling pathway and leads to aberrant growth in haematopoietic cells. Nature Genetics 1996;12: Side L, Taylor B, Caouette M, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone narrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. N Engl J Med 1997;336: Tartaglia M, Niemeyer CM, Song X. Somatic PTPN 11 mutations in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 2003;34: Niihari T, Aoki Y, Ohashi H, et al. Functional analysis of PTPN 11/ SHP-2 mutants identified in Noonan syndrome and childhood leukemia. J Hum Genet 2005;50: Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al. The mutational spectrum of PTPN 11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/ myeloproliferative disease. Blood 2005;106: Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nature Genetics 2010;42: Perez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al. Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukemia. J Medical Genet 2010;47: Olk- Batz C, Poestsch AR, Nöllke p, et al. Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 2011;117: Oliveira JB, Bidère N, Niemela JE, et al. NRAS mutation causes a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. PNAS 2007;104: Niemela JE, Lu L, Fleisher TA, et al. Somatic KRAS mutations associated with a human nonmalignant syndrome of autoimmunity and abnormal leukocyte homeostasis. Blood 2011;117: Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003;121:

9 JUVEN L M YELOMONOS T K LÖSEM Locatelli F, Nollke P, zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: results of the EWOG-MDS/ EBMT trial. Blood 2005;105: Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al. Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28: Yoshida N, Yogasaki H, Xu Y, et al. Correlation of clinical features with the mutational status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Research 2009;65: Karow A, Baumann I, Niemeyer CM. Morphologic differantial diagnosis of juvenile myelomonocytic leukemia - pitfalls apart from viral infection. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31: Niemeyer CM. Pediatrik Hematoloji Kongresi Sunumu, Adana, Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007;21: