Transkript

1 36 DERLEME Renal Re-Transplantasyona Hazýrlanan Hastalarýn Anti-HLA Antikor Durumlarý Ýle Ýlgili Yaklaþýmlar Approaches To Anti-HLA Antibody Profiles In Patients Waiting For Renal Re-Transplantation Arþ.Gör.Dr. Gonca Emel KARAHAN Doç.Dr. Fatma Savran OÐUZ Prof.Dr. Mahmut N. ÇARÝN Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý Gaziantep Týp Dergisi 2009;15(3): Özet Bu derleme, renal re-transplantasyona hazýrlanan hastalarda anti- HLA antikor geliþim mekanizmalarýna odaklanmaktadýr. Bu antikorlarýn nakil öncesi dönemde var olmasý veya nakil sonrasý de novo üretimleri yýllar içerisinde graft yetmezliði ile sonlanýr. Donore özgü olan ya da olmayan bu anti-hla antikorlarýn graft saðkalýmý üzerine olan hasarlayýcý etkilerine ek olarak, pek çok çalýþmada HLA dýþý antikorlar (örn; anti- MICA antikorlarý), oto-antikorlar, allo-nefrektomi ve karaciðer ve böbreðin birlikte naklinin rejeksiyon süreçlerine etkilerini incelenmiþtir. Bunlarýn yaný sýra, son yýllarda geliþtirilen ve HLAMatchmaker olarak adlandýrýlan bir bilgisayar algoritmasý, bekleme listelerinde uzun yýllar bekleyen ve nakil olma ihtimalleri çok düþük olan yüksek oranda sensitize bireyler için umut ýþýðý olma özelliðindedir. Anahtar kelimeler: Renal re-transplantasyon, Anti-HLA antikorlarý, Anti-MICA antibodies, HLAMatchmaker, Nefrektomi Abstract This review focuses on the mechanisms of anti-hla antibody development in patients waiting for a renal re-transplantation. Preexistence or post transplant de novo production of these antibodies have been found to contribute to renal allograft failure in years. In addition to the detrimental effect of donor specific and non-donor specific anti-hla antibodies on graft survival, many researchers emphasized the effect of non-hla antibodies (e.g.; anti-mica antibodies), auto-antibodies (e.g.; anti-vimentin antibodies), allo-nephrectomy and combined liver-kidney transplantations on rejection processes. Beyond all these, a newly developed computer algorithm, HLAMatchmaker has changed the concept of transplantation possibility in highly sensitized patients. Keywords: Renal re-transplantation, Anti-HLA antibodies, Anti-MICA antibodies, HLAMatchmaker, Nephrectomy Giriþ Rejekte graft hikayesi olan ve bir sonraki nakile hazýrlanan hastalarda anti-hla antikor geliþimi ve bunlarý saptamaya yönelik yaklaþýmlar üzerinde durmayý ve bu bilgiler ýþýðýnda Türkiye'deki renal re-transplant hastalarýn anti-hla antikor durumlarý ile ilgili bilgileri sunmayý hedefledik. Ýstanbul Týp Fakültesi Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý'na anti-hla antikor tespiti için baþvuran rejekte graft hikayesi olan hasta örneklerinin bazýsýnýn antikor negatif bazýsýnýn ise antikor pozitif olmasý bizi bu hedefe yönlendirdi. HLA antikoru geliþtiren hasta grubunda, bu antikorlarýn bazen donör spesifik (donor specific antibody-dsa), bazen donöre spesifik olmayan (nondonor specific antibody-ndsa) kimi zaman ise hem DSA hem de NDSA olduðunu bulduk. Bu sonuçlarýn altýnda yatan nedenleri incelediðimizde, rejekte graft nefrektomisi, anti-idiotipik antikor oluþumu, HLA dýþý antikorlar (anti-mica), oto-antikor geliþimi (anti-vimentin antikoru), alýcý ve verici arasýndaki amino asit tripletlerindeki uyum/uyumsuzluk, 'HLAMatchmaker' programý ve kabul edilebilir uyumsuzluklar (mismatch) ve ortak epitop paylaþýmý gibi pek çok alanýn anti-hla antikor oluþumu ve tespiti ile iliþkisini inceleme fýrsatýna sahip olduk. Anti-HLA antikorlarýnýn böbrek transplantasyonundaki önemi Renal transplantasyon, bir kýsmý geri dönüþümsüz graft fonksiyon kaybýna neden olan çok sayýda komplikasyonla iliþkilidir. Nakil öncesi dönemde rutin olarak yapýlan panel reaktif antikor (PRA) tarama ve tanýmlama testleri ve immünsupresif tedavilerdeki geliþmelere raðmen böbrek allograftlarýnýn önemli bir kýsmý hücresel ve/veya hümoral aracýlý rejeksiyonlarla kaybedilmektedir. Nakil öncesi anti-hla antikorlarýnýn varlýðýnýn genelde kötü allograft sonlaným için bir risk faktörü olduðu çok eskiden beri bilinmektedir (1,2). Arþ.Gör.Dr. Gonca Emel KARAHAN, Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý Adres: : Ataköy 5. kýsým E2/6 Blok B Giriþ Kat:4 Daire: Bakýrköy / ÝSTANBUL Tel: gonca.karahan@gmail.com Geliþ Tarihi: Kabul Tarihi: Gaziantep Týp Dergisi /Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3

2 37 Nakil sonrasý geliþen anti-hla antikorlarý ve rejeksiyonlar arasýndaki iliþkinin bildirilmesini takiben, de novo anti-hla antikor üretiminin graft sonlanýmý üzerine olan etkisini dair de pek çok kanýt bulunmaktadýr (3,4). Pek çok çalýþmada anti-hla antikorlarý ve akut rejeksiyon, rejeksiyon atak sayýsý, kronik rejeksiyon ve graft saðkalýmýnda azalma arasýnda anlamlý iliþkiler bulunmuþtur (5-7). Nakilden sonra üretilen donör spesifik antikorlarýn da immünolojik komplikasyon ve graft yetmezliði ile korele olduðu gösterilirken (8-10), ek olarak donör-spesifik olmayan antikorlar ve rejeksiyon arasýndaki kuvvetli iliþkiye de dikkat çeken çalýþmalar vardýr (11, 12). Anti-HLA antikorlarý nasýl oluþur? Doðal yollarla oluþan ABO antikorlarýnýn aksine HLA antikorlarý yalnýzca, kan transfüzyonlarý, gebelik ve rejekte olmuþ graftlar vasýtasýyla yabancý HLA'ya maruz kalýnmasýyla oluþur. Ýmmünize olmayan bireylerde HLA spesifik antikorlar bulmak pek yaygýn olmamakla birlikte bazý olgular bildirilmiþtir Bu antikorlarýn spesifiteleri anti- A2 ve anti-b8 olarak bildirilmiþ olup, immünojenlerinin çapraz reaktif mikrobial determinantlar olup olmadýðý tartýþmalýdýr (13). Sensitize edici olaylara maruz kalan her bireyin sensitize olma ihtimali eþit midir? Gebelik, transfüzyon veya graft rejeksiyonu aracýlýðýyla yabancý HLA allo-antijenlerine maruz kalan her bireyin sensitize olma ihtimali ayný deðildir (14). Bunun sebebi karþýlaþýlan antijenlerin immünojenitesi olabileceði gibi hastada yabancý HLA antijenlerine karþý antikor oluþturmaya yatkýn olan immün yanýt genleri de olabilir. Transfüzyon amaçlý kullanýlan kanýn immünojenitesi, transfüzyon baþýna verilen kan miktarý ya da transfüzyon sayýsý ile iliþkili olabilir. En önemli etken ise transfüze edilen kan ürünündeki canlý lökosit miktarýdýr. Ýnsan ve farelerde trombositlerin immünojenitesi üzerine yapýlan çalýþmalar MHC antijenlerine karþý alloantikorlarýn tetiklenmesi için trombosit süspansiyonunda canlý lökosit varlýðýnýn þart olduðunu göstermiþtir (14). Yabancý MHC sýnýf II antijenlerinin varlýðý alýcýdaki yardýmcý T hücrelerinin aktivasyonu için gereklidir çünkü daha sonra bu hücreler B hücrelerini alloantikor oluþturan plazma hücrelerine dönüþtürecektir. Alýcý ve verici arasýndaki HLA uyumsuzluklarý da bir hastanýn kan transfüzyonu veya transplantasyon gibi sensitize edici olaylardan sonra HLA antikoru geliþtirip geliþtirmeyeceðini etkiler. Ancak, çeþitli yollarla pek çok immünojen ile karþýlaþýlmasýna raðmen hastalarýn yalnýzca bir kýsmý yüksek oranda sensitize hale gelmektedirler (14). Yüksek oranda sensitize (PRA>%85) hastalar ve HLA Matchmaker programý Yüksek oranda sensitize hastalar (PRA>85) organ bekleme listelerinde uzun yýllar kalýrlar ve bu hastalarýn cross-match testleri negatif olan bir donör bulma ve dolayýsýyla nakil olma ihtimalleri oldukça düþüktür. Bu tip hastalarýn potansiyel donöre spesifik HLA alloantikorlarýnýn ortadan kaldýrýlmasý ya da azaltýlmasýný hedefleyen desensitizasyon protokolleri immünoadsorpsiyon (15 17) ve intravenöz immunoglobulin (IVIg) preparasyonlarýnýn kullanýmýný kapsar ve bu tedavilerin maliyetleri oldukça yüksektir (18 20). Böbrek transplantasyonunda yýkýcý etkiye sahip donör spesifik HLA allo-antikorlarýnýn karaciðer transplantasyonunda hiçbir negatif etkisinin olmadýðý gözlenmiþtir. Karaciðer ya da karaciðerden kaynaklanan solubl HLA antijenleri bu antikorlarý absorbe ediyor ve böylece antikor aracýlý efektör mekanizmalarý önlüyor gibi durmaktadýr (21). Sonuç olarak, karaciðer ve böbreðin birlikte nakil edildiði olgularda, yüksek oranda sensitize hastanýn donörü ile yapýlan cross-match testinin pozitif olmasýna raðmen HLA antikorlarýnýn in vivo absorpsiyonunu saðlayarak bu hastalar için alternatif bir çözüm oluþturduðu gözlenmiþtir (22). HLA antijenleri arasýnda epitop paylaþýmý kavramý ilk olarak 1980 lerde araþtýrmacýlarýn farklý HLA antijenlerine karþý polimorfik reaksiyonlar veren bir dizi monoklonal HLA antikorunu bulmasý ile ortaya atýlmýþtýr (23). Rodey ve arkadaþlarý anti-hla antikoru saptadýklarý 103 serum örneðinin 93 ünün birden fazla epitopa karþý olan antikorlar (anti-public) içerirken sadece 10 tanesinin tek bir epitopa karþý antikorlarý (anti-private) içerdiðini bildirmiþtir (24). Antikor reaksiyonlarý sonucu ortaya çýkan çapraz reaktif gruplarýn (CREGs-cross reactive groups) temelinde ortak epitoplara karþý reaksiyon yatmaktadýr (25) (Tablo 1). Genel olarak, bir hasta ve vericisi arasýndaki bir HLA uyumsuzluðunun iimmünizasyona neden olan bir olay olduðu ve uyumsuz donör antijenine spesifik antikorlarýn daha sonra hastada ortaya çýkabileceði düþünülür. Bu mantýkla, eðer bir HLA fenotipi popülasyonda nadirse, bu fenotipe spesifik antikorlarýn da nadir olmasý beklenir. Ancak bu geleneksel inanýþýn tersine, Terasaki ve arkadaþlarýnýn yaptýðý çalýþmalar nadir frekanslara karþý immünizasyonun da oldukça sýk meydana geldiðini göstermiþtir (26).

3 38 Böbrek transplantlarýnda, uyumsuz HLA'sý olan bir böbreðin rejeksiyonu donöre özgü sýnýf I ve II antikorlara ek olarak pek çok diðer spesifitelere de karþýdýr (27,28). Diðer bir deyiþle, bir hasta uyumsuz HLA'lý bir böbreði rejekte ettiðinde, uyumsuz olan orijinal HLA antijeninden daha uzun bir antijen listesine karþý immünize hale gelir. NDSA olan bu antikorlarýn graft saðkalýmý üzerine olan hasarlayýcý etkileri DSA'larýnkine eþittir (12). Son yýllarda geliþtirilen bir bilgisayar algoritmasý olan 'HLAMatchmaker' programý kabul edilebilir HLA uyumsuzluklarýný belirlemek için moleküler bir yaklaþým olarak kullanýlmaktadýr (29). Bu bilgisayar programý iki kavramý uygular: (1) Her bir HLA antijeni, hümoral immün yanýtý oluþturabilecek potansiyele sahip çok sayýda triplet tanýmlý epitop (eplet) dizilerine sahiptir. (2) Allosensitize hastalar uyumsuz HLA antijenleri üzerindeki tripletlere karþý, eðer bu tripletler hastanýn kendisine ait herhangi bir HLA molekülü ile ayný konumdalarsa, antikor üretmezler. Özetle bir triplet, antikor oluþturan kiþinin herhangi bir antijeninde de mevcutsa, spesifik allo-antikorlarý tetikleyemez. Bir baþka deyiþle, hasta ve verici arasýnda antijen uyumsuzluðuna raðmen, amino asit triplet uyumu varsa, alýcý bu donöre karþý anti-hla antikor yanýtý geliþtirmez. Tek bir HLA antijen uyumsuzluðu nedeniyle yüksek oranda sensitize hale gelmiþ bir olguda 'HLAMatchmaker' programýnýn kullanýmýný açýklamak için þu örnek verilebilir: Rejekte olmuþ tx böbreði çýkarýldýktan 7 ay sonra bir hastada %90 sýnýf I antikor pozitifliði gözlenmiþtir. Transplante böbrek yalnýzca HLA-B13 uyumsuz olduðu halde hastanýn serumu yalnýzca HLA-B13 ile deðil diðer çok sayýda HLA-A ve HLA-B antijenleri ile de reaksiyon vermiþtir. 'HLAMatchmaker' tabanlý analiz HLA-B13'e özgü '144tQ1' tripletine ve HLA-A9, HLA-B17, HLA-B27 gibi daha pek çok antijen arasýnda ortak olan '76En, 80rTa ve 82aLr' tripletlerine karþý antikor spesifitesi belirlemiþtir. '76En, 80rTa ve 82aLr' tripletlerini taþýyan antijenler, alýcý daha önce hiçbir zaman bu antijenlere maruz kalmamýþ olsa da, kabul edilemeyen uyumsuzluklar olarak deðerlendirilmelidir. Bunun sebebi ise immünize edici HLA-B13 ile ortak epitoplara sahip olmalarýdýr (30). HLA dýþý antikorlar ve rejeksiyon Transplante organýn HLA antikor varlýðýna raðmen iyi iþlev görebileceði fikri hastalarýn yaklaþýk %30'unun nakil sonrasý dönemde antikorlara sahip olduðunu gösteren çalýþmalardan elde edilebilir (4). 1968'den bu yana pek çok çalýþma bir böbrek graftýný rejekte eden hastalarýn neredeyse tümünde HLA antikorlarý olduðunu öne sürmüþtür (31,32). Graftý rejekte olmuþ 825 böbrek hastasý ile yapýlan bir çalýþmada 792 (%92) hastanýn HLA antikoru olduðu bulunmuþtur (33). Böbreði rejekte olan çoðu transplant hastasýnda HLA antikorlarý olmasýna raðmen, bazý hastalarda HLA antikorlarý bulunmamýþtýr. Po-chang Lee ve arkadaþlarý hiçbir zaman anti-hla antikoru geliþtirmemiþ olan 80 hastanýn 16'sýnda (%20) graftýn rejekte olduðunu bildirmiþlerdir (32). Worthington ve arkadaþlarý da anti-hla antikoru negatif olarak kalan 64 hastanýn %11'nin graftlarýnýn rejekte olduðunu bildirmiþtir (34). Bu hastalarýn kronik rejeksiyona neden olan anti-hla antikorlarý dýþýnda baþka antikorlarý olup olmadýðý sorusu araþtýrmacýlarý, transplant-iliþkili yeni antikorlar olan MICA ve MICB antikorlarý ile ilgili çalýþmalara yönlendirmiþtir. Ýnsan MHC'sinde HLA-B lokusuna sentromerik bir bölgeye haritalandýrýlan MHC sýnýf-i iliþkili antijen A (MICA) endotelyal hücrelerin hücre yüzeyinde eksprese olur. HLA iliþkili antijenlerin polimorfik bir yapýya sahip olmalarý transplante olmuþ hastalarýn serumundaki MICA spesifik antikorlarýn allografttaki hücreler tarafýndan eksprese edilen MICA'ya karþý yanýt oluþturabileceðini düþündürmektedir (34-38). Böbreði rejekte olan çoðu transplant alýcýsýnda HLA antikorlarýnýn varlýðý gösterilmiþ olsa da bazý hastalarda HLA antikorlarýnýn tespit edilemediði bildirilmiþtir. Bu da rejeksiyonlarýn her zaman HLA antikorlarýný içermediði fikrini düþündürmektedir. Böbrekleri rejekte olmuþ hastalarýn serumlarýndaki MICA ve MICB antikorlarý özel ilgi alanýna girmektedir çünkü bu antijenler lenfositlerin üzerinde deðil endotelyal hücrelerin üzerinde bulunan HLA dýþý antijenlerdir ve anti MICA antikorlarý graftý rejekte olan hastalarda bulunmuþtur (35). Deneysel çalýþmalar, allotransplantasyondan sonra meydana gelen otoimmün yanýtlarýn olaya seyirci kalmadýklarýný ve doku yýkým süreçlerine katýldýklarýný göstermiþtir. Donör endotelyal hücrelerine baðlanan HLA dýþý antikorlar kompleman aracýlý lizise deðil de apoptoza neden olmaktadýrlar. Vimentin lökositler, endotelyal hücreler ve prolifere olan düz kas hücrelerine özgü bir ara çaptaki filamandýr. Kardiyak ve renal transplantasyondan sonra, hastalarýn vimentine karþý bir otoimmün yanýt oluþturduðu ve bu yanýtýn oto-antikorlarla ve öz-sýnýrlý vimentin spesifik CD8+T hücrelerle gösterildiði bildirilmiþtir. Anti-vimentin antikorlarýnýn romatoid artrit ve sistemik lupus eritamatozus gibi otoimmün hastalýklarla olan iliþkisine ek olarak, kalp ve renal transplantasyondan sonra da gözlendiði ve bu antikorlarýn allo-immün yanýtla birlikte allograft rejeksiyonda patojenik bir rollerinin olduðu gösterilmiþtir (39,40). Rejekte graft nefrektomisinin anti-hla antikor tespitine etkisi HLA antijenlerine karþý hümoral sensitizasyon rejeksiyona baðlý böbrek transplant kaybýnýn en önemli nedenidir (4). HLA spesifik antikorlar komplemana baðlý enflamatuar mekanizmalar vasýtasýyla graft hasarýna neden olabilir; C4d için yapýlan ''graft içi immün boyama' (41) ve rejekte olmuþ böbreklerden lenfositotoksik antikorlarýn ayýklanmasý buna en iyi kanýttýr (42).

4 39 Rejekte böbrek transplantlý pek çok hastanýn serumunda HLA antikorlarý vardýr ama bu antikorlar çoðunlukla donörde bulunmayan antijenlere spesifiktir. Bunun en olasý açýklamasý, graft tarafýndan eksprese edilen HLA antijenlerinin donör spesifik antikorlarý adsorbe etmesi sonucu bu DSA'larýn rutin serum tarama testleri ile tespit edilememesidir. Bu antijen kaynaðý ortadan kaldýrýldýðý takdirde donor-spesifik antikorlarýn hasta serumunda daha saptanabilir hale gelmesi beklenir. Bu kavram allograft nefrektomiden sonra artmýþ serum HLA antikor reaktivitesini (43,44) ve rejekte olmuþ böbreklerde HLA antikorlarýnýn bulunduðunu (45) gösteren çalýþmalarla uyumludur. Çalýþmalarda, nefrektomi sonrasý serum ve rejekte trasnplantlardan elde edilen örneklerdeki HLA antikor spesifitesi arasýnda iyi bir korelasyon bulunmuþtur (46). Nefrektomi yapýlmadýðý takdirde, hasta serumunda tespit edilen anti-hla antikor reaksiyonlarý gerçek antikor düzeyini ve spesifitelerini gösteremeyebilir. Böyle sonuçlar, olasý bir donör adayý için kabul edilebilir HLA uyumsuzluðu ve cross-macth sonuçlarýný etkileyebilir. Re-transplantlarda baþarý oranlarýnýn daha düþük olmasýnýn bir nedeni de bu olabilir. Örneðin, Birleþmiþ Milletler Organ Paylaþýmý (United Nations Organ Sharing- UNOS) Bilimsel Kayýtlarýna göre ilk nakile hazýrlanan beyazlarda, HLA-A uyumsuzluklarý için 5 yýllýk graft saðkalým oraný %82 iken, retransplantlarda bu oran %69'dur (47). Adeyi ve arkadaþlarýnýn 2005 yýlýnda yürüttükleri bir çalýþmada, nefrektomi öncesi ve sonrasý HLA-A ve B lokuslarý tarafýndan kodlanan antijenlere karþý geliþen lenfositotoksik antikorlarýn tespiti hedeflenmiþtir. Rejekte graftlarý olan 27 hasta ile yapýlan çalýþmada nefrektomi öncesinde 3 (%11) olguda dolaþýmda DSA gözlenirken, nefrektomi sonrasý 26 (%97) olguda DSA gözlenmiþtir (30). Bu DSA'lara triplet seviyesinde bakýldýðýnda, bazý tripletlerin antikor oluþturmada immünojenik açýdan daha baskýnken, daha az immünojenik olan bazý tripletlerin hümoral baðýþýklýk seviyesinde immünolojik yanýtsýzlýðý tetiklediði gösterilmiþtir (30). Antijenik yarýþmanýn HLA antijenlerine karþý geliþen hümoral immün yanýt esnasýnda da meydana gelmesi olasýdýr. Bu sýnýrlý antikor reaksiyon þekillerinin, diðer bir deyiþle bazý tripletlere karþý antikor geliþimin daha sýk olmasýnýn bir diðer nedeni de hümoral allo-immünizasyonun anti-idiotipik antikorlarla azaltýlmasý olabilir (48). Yapýlan bir çalýþmada, anti-idiotipik yanýtlarýn, bir antijen için spesifik olan antikorlara karþý oluþurken, ayni immünize edici üzerindeki baþka bir antijene karþý geliþen antikorlara karþý oluþmadýðý gösterilmiþtir. Spesifik antikor yanýtlarýný tetiklemeyen uyumsuz donör tripletlerinin tanýmlanmasý bir sonraki transplantasyona hazýrlanan sensitize hasta için kabul edilebilir uyumsuzluklarýn belirlenmesinde klinik bir anlam taþýyacaktýr (49). Kinetik analizler nefrektomiden sonraki birkaç ay içerisinde serum anti-hla antikor yanýtýnýn en yükseklerde olduðunu göstermiþtir. Birkaç hasta kalýcý PRA ve antikor spesifitesi gösterirken çoðu hastada serum reaktivitesinde ilerleyen azalmalar ve hatta tam negatiflik gözlenmiþtir. Nefrektomi sonrasý donör spesifik antikor aktivitesindeki azalmalar için iki açýklama mevcuttur. Birincisi antijen kaynaðýnýn ortadan kaldýrýlmasý antikor üretiminin durmasýna ve bir sonraki antijene maruz kalmayý takiben antikor oluþturmak üzere yeniden aktive olacak olan bellek B hücrelerine dönüþüme neden olur. Bir diðer açýklama ise HLA spesifik allo-antikorlarý bloke eden anti-idiyotipik antikorlarýn geliþimi ile baðlantýlýdýr. Anti-idiotipik antikor yanýtlarýnýn graft saðkalýmý üzerine iyileþtirici etkisi göz önünde bulundurulduðunda spesifik antikorlarý uyaran donör antijen ve epitoplarýnýn eðer bu antikorlar sonraki anti-idiotipik yanýtlarý da tetikleyecekse kabul edilebilir uyumsuzluklar olarak algýlanmasý öne sürülebilir (30). Türkiye'de renal re-transplantasyon bekleyen hastalarýn anti-hla antikor durumu Ýstanbul Týp Fakültesi kadaverik böbrek bekleme listesinde anti-hla antikoru geliþtiren hasta sayýsý %18'lik bir dilimi kapsamaktadýr. Daha önceden nakil olup da graftý rejekte olmuþ hastalar bu grubun %5'lik bir kýsmýný oluþturmaktadýr. Ýkinci bir transplantasyon bekleyen hastalar dýþarýda býrakýldýðýnda ilk transplantasyonunu bekleyen hastalarda panel reaktif antikor (PRA) pozitifliði %13'lere düþmektedir. Renal-re transplantasyona hazýrlanan 85 hasta ile yaptýðýmýz bir baþka çalýþmada, hastalarýn %79'unun anti-hla antikoru geliþtirirken, %21'nin anti-hla antikoru geliþtirmediðini bulduk. Bu veriler, rejekte graft hikayesi olan ve bir sonraki nakile hazýrlanan hasta grubunda pre-transplant anti-hla antikor pozitif hasta sayýsýnýn ilk nakile hazýrlanan hastalardan daha fazla olduðu bulgusu ile uyumludur. Ek olarak, nakil sayýsý arttýkça PRA seviyeleri de artmaktadýr. Ýstanbul Týp Fakültesi kadaverik böbrek bekleme listesinde sýnýf I PRA>%85 olan hastalarýn %53'ü ve sýnýf II PRA >%85 olan hastalarýn %65'inde bir rejekte graft hikayesi mevcuttur. Bu hastalar multi-spesik olarak adlandýrýlýrlar ve çok geniþ bir HLA antijen grubuna karþý antikor geliþtirirler. Yüksek oranda sensitize hastalarýn transplantasyonu çok zordur, bekleme listelerinde birikmeleri evrensel bir sorundur ve en iyi çözüm hastalarýn sensitizasyonunun engellenmesidir. Son yýllarda geliþen sentetik eritropoietin kullanýmý tam kan transfüzyonlarýnýn neden olduðu immünizasyonu bir miktar azaltmýþtýr. Ancak, doðum yapan kadýnlarýn %25'inin doðum sonrasý sensitize olduðu düþünüldüðünde sensitizasyonun önlemesi kadýnlar için baþarýlmasý kolay bir iþ deðildir. Ýstanbul Týp Fakültesi böbrek bekleme listesindeki (n:674), PRA pozitif (n:110) ve PRA (n:574) negatif hasta gruplarý arasýnda yapýlan karþýlaþtýrmada, PRA pozitif hastalarýn %78'si, PRA negatif hastalarýn ise yalnýzca %42'sinin kadýn olduðunu saptadýk (p:0.000). Ek olarak, gebe kadýn sayýsýna baktýðýmýzda yine PRA negatif grupta bu oranýn %54'lerdeyken, pozitif grupta %70 olduðunu bulduk (p:0.012). Geleceðe dair beklentiler Alloantikor oluþumunu azaltabilecek olan yeni HLAeþleþtirme stratejileri bir yana, hasta serumunda anti- HLA antikor varlýðýnýn ve spesifitesinin ayrýntýlý bir þekilde karakterize edilmesi gelecekteki organ graftlarýnda

5 40 kaçýnýlmasý gereken antijenlerin tanýmlanmasý transplant baþarýsý nispeten düþük olan re-transplant ve yüksek oranda sensitize hastalar için nakil ihtimallerini arttýrýcý özellik taþýmaktadýr. Kaynaklar 1.Morris PJ, Mickey MR, Singal DP, Terasaki PI. Serotyping for homotransplantations. XXII. Specificity of cytotoxic antibodies developing after renal transplantation. Br Med J. 1969;1: Jeannet M, Pinn VW, Flax MH, Russell PS. Humoral antibodies in renal allotransplantation in man. N Engl J Med. 1970;282: McKenna RM, Takemoto SK, Terasaki PI. Anti-HLA antibodies after solid organ transplantation. Transplantation. 2000;69: Terasaki P. Humoral theory of transplantation. Am J Transplant. 2003;3: Kaufman A, de Souza Pontes LF, Queiroz Marques MT. Analysis of AHG-PRA and ELISA-PRA in kidney transplant patients with acute rejection episodes. Transplant Immunol. 2003;11: Crespo M, Lozano M, Sole M. Diagnosis and treatment of acute humoral rejection after kidney transplantation: preliminary experience. Transplant Proc. 2003;35: Fernandez-Fresnedo G, Pastor JM, Lopez-Hoyos M. Relationship of donor-specific class-i anti-hla antibodies detected by ELISA after kidney transplantation on the development of acute rejection and graft survival. Nephrol Dial Transplant 2003;18: Pelletier RP, Hennessy PK, Adams PW, VanBuskirk AM, Ferguson RM, Orosz CG. Clinical significance of MHCreactive alloantibodies that develop after kidney or kidneypancreas transplantation. Am J Transplant. 2002;2: Panigrahi A, Deka R, Bhowmik D, Tiwari SC, Mehra NK. Immunological monitoring of posttransplant allograft sensitization following living related donor renal transplantation. Transplant Proc. 2004;36: Crespo M, Pascual M, Tolkoff-Rubin Nal. Acute humoral rejection in renal allograft recipients: I.Incidence, serology and clinical characteristics. Transplantation. 2001:71: Varnavidou-Nicolaidou A, Doxiadis II, Iniotaki- Theodoraki A, Patargias T, Stavropoulos-Giokas C, Kyriakides GK. HLA class I donor-specific triplet antibodies detected after renal transplantation. Transplant Proc. 2004;36: Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Terasaki P. Frequency and clinical implication of development of donor-specific and non-donor specific HLA antibodies after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2005;16: Sumitran-Holgersson S. HLA-specific alloantibodies and renal graft outcome. Nephrol Dial Transplant. 2001;16: Class FHJ and van Roood JJ. The hyperimmunized patient: from sensitziation toward transplantation. Transplant International. 1988; 1: Palmer A, Taube D, Welsh K, Bewick M, Gjorstrup P, Thick M.Removal of anti-hla antibodies by extracorporeal immunoadsorption to enable renal transplantation. Lancet. 1989;1: Hakim RM, Milford E, Himmelfarb J, Wingard R, Lazarus JM, Watt RM Extracorporeal removal of anti-hla antibodies in transplant candidates. Am J Kidney Dis. 1990;16: Lorenz M, Regele H, Schillinger M. Peritransplant immunoadsorption: a strategy enabling transplantation in highly sensitized crossmatch-positive cadaveric kidney allograft recipients. Transplantation. 2005;79: Akalin E, Ames S, Sehgal V, Murphy B, Bromberg JS, Fotino M, Friedlander R. Intravenous immunoglobulin and thymoglobulin induction treatment in immunologically high-risk kidney transplant recipients. Transplantation. 2005;79: Akalin E, Sehgal V, Murphy B. Intravenous assessment for antibody-mediated rejection and desensitization protocols. Transplantation. 2004;78: Glotz D, Antoine C, Duboust A: Antidonor antibodies and transplantation: how to deal with them before and after transplantation. Transplantation. 2005;79: Olausson M, Mjornstedt L, Norden G. Auxiliary liver and combined kidney transplantation prevents hyperacute kidney rejection in highly sensitized patients. Transplant Proc. 2002;34: Gutierrez A, Crespo M, Mila J, Torregrosa JV, Martorell J, Oppenheimer F. Outcome of simultaneous liver-kidney transplantation in highly sensitized, crossmatch-positive patients. Transplant Proc. 2003;35: Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, Bennet WS, Strominger Jl and Wiley DC. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature. 1987;329: Rodey GE, Revels K, Fuller TC. Epitope specificity of HLA class I alloantibodies: II. Stability of cross-reactive group antibody patterns over extended time periods. Transplantation. 1997;63: Rodey GE, Neylan JF, Whelchel JD, Revels KW, Bray

6 41 RA.Epitope specificity of HLA class I alloantibodies. I.frequency analysis of to private versus public specificities in potential transplant recipients. Human Immunol. 1994;39: Idica A, Sasaki N, Hardy S and Terasaki PI. Unexpected frequencies of HLA antibody specifities present in sera of multitransfused patients. In TERASAKI PI,eds. Clinical Transplants. California: Terasaki Foundation Laboratory. 2006: Mao Q, Terasaki PI, Cai J, El -Awar N and Rebellato L. Analysis of HLA class I-specific antibodies in patients wiht failed allografs. Transplantation. 2007;83: Cai J, Terasaki PI, Mao Q, Pham T. Development of non-donor specific HLA-Dr antibodies in allograft recipients is associated with shared epiotopes with mismatched donor DR antigens. Am J Transplant. 2006;6: Duquesnoy RJ. A structurally based approach to determine HLA compatibility at the humoral immune level. Human Immunol. 2006;67: Adeyi OA, Girnita AL, Howe J. Serum analysis after transplant nephrectomy reveals restricted antibody specificity patterns against structurally defined HLA class I mismatches. Transpl Immunol. 2005;14: Harmer AW, Koffman CG, Heads AJ, Vaughan RW. Sensitization to HLA antigens occurs in 95% of primary renal transplant rejections. Transplant Proc. 1995;27: Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK. All chronic rejection failures of kidney transplants were preceded by the development of HLA antibodies. Transplantation. 2002;74: El-Awar N, Terasaki PI, Lazda V, Nikaein A, Manning C, Armold AN. Almost all patients who are waiting for a regraft of a kidney transplant have anti HLA antibodies. Transplant Proc. 2002;34: Worthington JE, Martin S, Dyer PA, Jahson RWG. An association between posttransplant antibody production and renal transplant rejection. Transplant Proc. 2001;33: Zou Y, Mirbaha F, Lazaro A, Zhang Y, Lavingia B, Stastny P. MICA is a target for complement-dependent cytotoxicity with mouse monoclonal antibodies and human alloantibodies. Hum Immunol. 2002;63: Hankey KG, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. MIC expression in renal and pancreatic allografts. Transplantation. 2002;73: Oguz F, Karahan G, Ozdilli K, Carin M. MHC and MIC genes in Autoimmunity. Turk J Immunol. 2005;10: Smith JD, Rose M. Detection and clinical relevance of antibodies after. Transplantation. 2006;333: Mahesh B, Leong HS, McCormack A, Sarathchandra P, Holder A, and Rose ML. Autoantibodies to Vimentin Cause Accelerated Rejection of Cardiac Allografts. Am J Patho. 2007;170: Feucht HE. Complement C4d in graft capillaries the missing link in the recognition of humoral alloreactivity. Am J Transplant. 2003;3: Mohanakumar T, Waldrep JC, Phibbs M, Mendez-Picon G, Kaplan AM, Lee HM. Serological characterization of antibodies eluted from chronically rejected human renal allografts. Transplantation. 1981;32: Morris PJ, Williams GM, Hume D, Mickey MR, Terasaki PI. Serotyping for homotransplantation: XII. Occurrence of cytotoxicantibodies following kidney transplantation in man. Transplantation. 1968;6: Lepage V, Gluckman JC, Bedrossian J, Duboust A, Nebout T, Bracq C. Anti-B cell lymphocytotoxic antibodies in kidney transplant recipients. Transplantation. 1978;25: Mohanakumar T, Rhodes C, Mendez-Picon G, Goldman M, Lee H. Renal allograft rejection associated with presensitization to HLA-DR antigens. Transplantation. 1981;31: Martin L, Guignier F, Mousson C, Rageot D, Justrabo E, Rifle G. Detection of donor-specific anti-hla antibodies with flow cytometry in eluates and sera from renal transplant recipients with chronic allograft nephropathy. Transplantation. 2003;76: Leichtman A, Bragg-Gresham J. Final Report for Data Request from the Histocompatibility Committee Meeting of May UNOS Policy Proposal 7/17/ : Appendix H4. 48.Suciu-Foca N, Rohowsky-Kochan C, Reed E. Idiotypic network regulations of immune responses to HLA. Fed Proc. 1985;44: Claas FHJ, Witvliet M, Duquesnoy RJ, Persijn G, Doxiadis IIN. The acceptable mismatch program as a fast tool to transplant highly sensitized patients awaiting a post-mortal kidney: short waiting time and excellent graft outcome. Transplantation. 2004;78: Zwirner NW, Marcos CY, Mirbaha F, Zou Y, Stastny P. Identification of MICA as a new polymorphic alloantigen recognized by antibodies in sera of organ transplant recipients. Hum Immunol. 2000;61: