Platin rezistan over kanserinde tedavi. Dr Nalan Akgül Babacan SB Marmara Üniversitesi Pendik EA Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği

Transkript

1 Platin rezistan over kanserinde tedavi Dr Nalan Akgül Babacan SB Marmara Üniversitesi Pendik EA Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği

2

3 Tanımlar Platin rezistan hastalık: ilk seri KT bitim tarihinden itibaren 6 ay içinde gerçekleşen nüks/progresyon Tam platin rezistansı: platinli tedavi sırasında gelişen nüks/progresyon Platin duyarlı hastalık: 6-12 ay: platine kısmi duyarlı >12 ay: platine duyarlı

4 PLATİN REFRAKTER OVER KANSERİ İlk nüks hastalıkta %25 platin direnci Kötü seyreder Sağkalım <12 ay Sonraki tedavilere yanıt da kötü (cevap %10) Ana amaç, hayat kalitesi ve semptom kontrolü Ardışık 2 basamak tedaviye yanıt alınamayan hastalarda tedavi etkisizdir

5

6 Pegile lipozomal doksorubisin

7 Konvansiyonel doksodan farkı ne? Daha yüksek plazma konsantrasyonu Tümör dokusunda akumülasyon Anti-tümöral etkide artış Daha kabul edilebilir yan etkiler Duggan, Sean T., et all."pegylated liposomal doxorubicin." Drugs (2011):

8

9 Lipozomal doksorubisin, platin rezistan hastalık Gemsitabin & lipozomal doxo çalışması Topotekan+lipozom al doxo çalışması Beva + lipozomal doxo çalışması

10 Gemsitabin & lipozomal doxo, Faz III Platin dirençli Over Kanseri a R Gemsitabin 1000mg/m2 D1,8,/3hf PD/toksisiteye kadar Opsiyonel lipozomal doxo N:195 Primer sonlanım: PFS a Epitelyal over, primer peritoneal ya da fallop tüpü kanseri; Lipozomal doxo 50mg/m2 /4hf PD/toksisiteye kadar Opsiyonel gemzar Mutch et. al, J Clin Oncol 25:

11 Gemsitabin & lipozomal doxo, PFS, OS

12 Gemsitabin & lipozomal doxo, sonuç Her iki kol benzer etkinlikte Gemsitabinle nötropeni ve konstipasyon fazla Lipozamal doxo ile el-ayak sendromu ve mukozit fazla

13 Beva + lipozomal doxo çalışması Faz II çalışma N=46 platin dirençli grup Beva 15mg/kg/3hf Lipozomal doxo 30 mg/m2/3hf Primer sonlanım: 6 aylık PFS mpfs: 6.6 ay mos: 33.2 ay ORR: %30 Ye: mukozal dermal erozyon gr 3, %30

14 2.Seri Over Kanseri a R Lipozomal doxo 50 mg/m2/4hf PD/toksisiteye kadar Primer sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: ORR, OS, güvenlik, QOL Topotekan 1.5 mg/m2, D1-5/3hf PD/toksisiteye kadar Tabakalandırma faktörleri Platin duyarlılığı Bulky hastalık durumu a Epitelyal over, primer peritoneal ya da fallop tüpü kanseri; Gordon et al. J Clin Oncol 2001; 19(14):

15 Lipozomal doxo & topotekan, platin refrakter grup Toplam yanıt (TY+KY) Lipozomal doxo (n=130) Topotekan (n=124) P Değeri %12.3 % Tam yanıt %0.8 %0.8 - Kısmi yanıt %11.5 %5.6 - Stabil hastalık %27.7 % Medyan PFS 9.1 hafta 13.6 hafta Medyan GSK 35.6 hafta 41.3 hafta Gordon et al. J Clin Oncol 2001; 19(14):

16 VEGFR hedefi bevasizumab

17 AURELIA çalışması Platin dirençli Over Kanseri a N=361 Primer sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: ORR, OS, güvenlik, QOL R 1:1 Kemoterapi Bevasizumab b + Kemoterapi PD/toksisiteye kadar PD/toksisiteye kadar Opsiyonel bevasizumab monoterapisi c Araştırıcının kararı (beva ᴓ) Tabakalandırma faktörleri Kemoterapi seçimi Önceki antianjiyojenik tedavi Tedavisiz interval (önceki platinden itibaren sonraki PD'ye kadar <3 aya karşılık 3-6 ay) Kemoterapi seçenekleri Paklitaksel 80 mg/m 2, 1, 8, 15 ve 22. günlerde, 4 haftada bir Topotekan 4 mg/m 2, 1, 8 ve 15. günlerde, 4 haftada bir (veya 1.25 mg/m2, 1-5. günler, 3 haftada bir) PLD 40 mg/m 2, 1. gün, 4 haftada bir a Epitelyal over, primer peritoneal ya da fallop tüpü kanseri; b veya 10 mg/kg 2 haftada bir; c 15 mg/kg 3 haftada bir, progresyon ile ilgili net kanıt olduğunda izin verilmiştir Rujade- Lauraine et al, ASCO 2012

18 Tahmin edilen olasılık AURELIA: Progresyonsuz sağkalım KT (n=182) Beva + KT (n=179) 3,4 6,7 Olay, n(%) 166 (%91) 135 (%75) Medyan PFS, ay (%95 CI) HR (düzeltilmemiş) (%95 CI) Log-rank p değeri (iki yönlü, düzeltilmemiş) 3,4 (2,2-3,7) 0,48 (0,38-0,60) <0,001 6,7 (5,7-7,9) Zaman (ay) Ortalama Takip Süresi: 13 ay Rujade- Lauraine et al, ASCO 2012

19

20 Patients (%) AURELIA, yanıt oranları * [ ] p< ,9 28,8 22.9* [ ] 51,7 10.4* [ 2.4 to 23.2] CT 19.5* [ ] BEV + CT 22, ,3 12,6 10 7,9 3,3 0 Overall population Weekly paclitaxel cohort PLD cohort Topotecan cohort *Difference in overall response rate; 95% CI with Hauck Anderson continuity correction Poveda, et al. ESMO 2012

21 +3ay +2ay Parasentez sıklığında belirgin azalma!

22 Overall survival (%) AURELIA, OS (ITT) 100 CT (n=182) BEV + CT (n=179) Events, n (%) 136 (75) 128 (72) 75 Median OS, months (95% CI) 13.3 ( ) 16.6 ( ) 50 HR (unadjusted) (95% CI) 0.85 ( ) p=0.174* Time (months) Data cut-off: 25 January Median duration of follow-up: 27.4 months in both arms *2-sided log-rank, unadjusted; OS = overall survival Witteveen, et al. ECC 2013

23 OS, kemoterapi alt grupları Paklitaxel Lipozomal doxo Topotekan OS, ay KT KT+beva KT KT+beva KT KT+beva HR

24 AURELIA: Bevasizumab yan etki Derece 3 advers olaylar, n(%) Hipertansiyon Derece 2 Proteinüri Derece 2 GI perforasyon Derece 2 Fistül/abse Derece 2 KT (n=181) 2 (1,1) 12 (6,6) 0 1 (0,6) Bevasizumab + KT (n=179) 13 (7,3) 36 (20,1) 3 (1,7) 19 (10,6) 3 (1,7) 4 (2,2) 2 (1,1) 4 (2,2) Kanama 2 (1,1) 2 (1,1) Tromboembolik olay Arteriyel Venöz 8 (4,4) 0 8 (4,4) 9 (5,0) 4 (2,2) 5 (2,8) Yara iyileşmesi komplikasyonları 0 0 RPLS 0 1 (0,6) Konjestif kalp yetmezliği (KKY) 1 (0,6) 1 (0,6) Kardiyak bozukluklar (KKY hariç) 0 0 RPLS: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu; Hilpert et al, SGO 2013

25 Beva ile abdominal/gis semptomlarında %15 azalma

26 Bevasizumab Kasım 2014 de platin refrakter hastalıkta FDA onayı aldı 10 mg/kg /2hf + paklitaksel/lip doxorubisin/hf topotekan 15 mg/kg IV/3hf + topotekan (3hf)

27 Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) DNA tek zincir hasarlarının tamirinden sorumlu DNA hasar bölgesine bağlanır DNA hasarı NAD+ Nicotinamide + padpr XRCC1 PNK IB Lig3

28 PARP inhibitörleri Platin refrakter hastalarda yaklaşık %50 hastada BRCA geni susturulmuştur: germline mutasyonu BRCA 1,2 PARP inhibitörleri (olaparib) Epigenetik değişiklik Somatik mutasyonlar Homolog gen kusuru

29 Best Change From Baseline (%) Olaparib: Relaps BRCA-Mutant Over Ca faz II, tek kollu çalışma (N = 57) medyan önceki tedavi sayısı PO BID Increasing tumor shrinkage BRCA1 BRCA2 100 mg PO BID Increasing tumor shrinkage Audeh MW, et al. Lancet. 2010;376:

30 Proportion PFS Olaparib:BRCA1 /BRCA2 mutant ileri evre kanser Faz II çalışma, (400 mg BID) Meme, over, pankreas, prostat ca (N = 298) Ovarian (median: 7.0 mos) Breast (median: 3.7 mos) Pancreas (median: 4.6 mos) Prostate (median: 7.2 mos) Mos From First Dos Kaufman B, et al. J Clin Oncol. 2015;33:

31 >3 basamak tedavi almış over ca alt grubu Kaufman B, et al. J Clin Oncol. 2015;33:

32 Olaparib, Aralık 2014 de >3 seri ted almış BRCA mutant over ca da FDA onayı aldı

33 Olaparib, yan etki profili

34 İmmün kontrol noktası inhibitörleri

35 Nivolumab, platin rezistan over kanseri-2 N=20 Nivolumab: 1 mg/kg ve 3 mg/kg olmak üzere iki tedavi kolu 1. sonlanım: en iyi yanıt oranı %15 Mediyan PFS: 3.5 ay Hastalık kontrol oranı: %45 mos: 20 ay Toksite: grad 3-4 İİYE %40 Hamanishi J et al, Clin Oncol Dec 1;33(34):

36 Nivolumab, platin rezistan over kanseri Dose Total (n) CR PR SD PD NE RR DCR 1 mg/kg /10 3/10 3 mg/kg /8 5/8 Total 18* /18 8/18 Hamanishi J, et al. J Clin Oncol. 2014;32. Abstract 5511.

37 Süren immünoterapi çalışmaları A phase I trial of DNIB0600A, an antibody conjugated to the antimitotic agent MMAE, for patients with platinum-resistant ovarian cancer (NCT See more at: A phase I/II trial to test demcizumab (OMP-21M18), a monoclonal antibody targeting Delta-like ligand 4 (DLL4), an activator of the Notch signaling pathway (which is known to be important in cancer stem cells and cancer), in patients with platinum-resistant ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer (NCT ). - See more at:

38 Özet Platin rezistan hastalıkta tek ajan tedaviler (taxanlar, gemsitabin, topotekan, lipozomal doxo vs) veya bunların bevasizumabla kombinasyonları etkindir BRCA mutant hasta grubunda PARP inhibitörleri etkin ancak şimdilik ulaşılamıyor İmmün hedefli tedavi çalışmaları da yolda

39 Teşekkürler..

40 Adoptive T-Cell Therapy for Cancer Lymphatic system Pt with cancer Ex vivo T-cell modification activation expansion days Lymphodepleted pt Harvest PBMC by apheresis PB T-cell transfer Ideally, will recapitulate the end result of a vaccine to induce T-cell immunity Large number of potent antigen-specific T cells Expansion in vivo in response to antigen encounter Potent antitumor activity Contraction and long-term persistence Ability to respond to challenge

41 Targeting p53 in Ovarian Cancer Mutations increase half-life and high cellular p53 level Mostly point mutations that do not result in immunogenic epitopes; remainder of molecule resembles wild-type p53 Immunotherapy targets wild-type p53 p53 epitopes presented by HLA on cell surface for immune cell recognition (T cell + antibody) p53 levels low in nonmalignant tissue (wild-type p53 rapidly degraded); IR should target tumor cells