Sistemik Mastositoz. Dr. Sema Karakuş Başkent Üniversitesi Hematoloji BD

Transkript

1 Sistemik Mastositoz Dr. Sema Karakuş Başkent Üniversitesi Hematoloji BD

2 Sistemik Mastositoz SM hematopoetik progenitör hücreden köken alan morfolojik ve immünofenotipik olarak anormal mast hücrelerinin bir veya birkaç organda anormal çoğalması ve birikimi ile karakterize klonal nadir görülen bir hematolojik hastalık

3 DSÖ 2008 Myeloproliferatif Neoplaziler KML -BCR-ABL1 100% PV -JAK2 99% ET -JAK2/CALR/MPL 80% PMF -JAK2/CALR/MPL 90% CNL -CSF3R 90% SM -KITD816V 90% CEL MPN-U

4 Sistemik Mastositoz 1869 Nettelship Nadir urtiker 1878 Sangster UP 1879 Ehrlich Mast hücresi 1887 Unna UP de Mhleri 1949 Ellis SM 1979 Lennert Kiel sınıflaması Longley c-kit D816 V Escribano CD2/CD25 Tanı kriterleri 2000 Kongre, 2001 DSÖ sınıflaması 2008 DSÖ sınıflaması

5 CD34+/KİT+/CD13+ hematopoetik progenitör hücreden köken alır Granüllerinde; - Histamin -Triptaz ve Kimaz - heparin ve diğer proteoglikanlar - TNF-alfa ve diğer sitokinler/kemokinler - PGD2 and LTC4

6 Mast Hücresi Mast hücreleri çok işlevli effektör hücreler Bazik boyalarla metakromatik boyanan granüller içerir Granülllerin içinde vazoaktif ve immün düzenleme yapan mediatörler bulunur Bazı uyaranlarla hücre aktive olduğunda açığa çıkarlar MH leri Kİ den göç ederek çeşitli organlarda farklılaşıp olgunlaşıyorlar MH gelişim ve farklılaşmasında kök hücre faktör (SCF=KİT ligandı) önemli MH nin CD34+ progenitör hücreden gelişmesini sağlar SCF nin MH lerdeki etkisi tirozin kinaz yapısındaki KİT reseptörü aracılığıyla olur (c-kit protoonkogeni tarafından kodlanır) MH gelişim ve farklılaşması için SCF ve SCF ye bağlı KİT aktivasyonu mutlaka gereklidir

7 Mast Hücresi MH leri olgunlaşması sırasında 4 aşama ayırt edilir 1- triptazla boyanan ve granül içermeyen blast 2- metakromatik granüller içeren blast 3- iki veya çok loblu nükleuslar içeren promastosit 4- olgun mast hücresi Olgunlaşmamış MH ASM ve MHL de izlenirken, İSM da daha olgun MH, stoplazmik çıkıntı, oval nükleuslar ve stoplazmada hipogranülasyon gösterirler (tip 1 atipik MH adı verilir ve indolent sistemik mastositoza özgüdür) Farklılaşmamış MH progenitörleri CD34, CD13, CD117 ifade ederken, olgunlaşma sırasında önce CD34, son aşamada CD13 ifadesi azalır, fizylojik durumlarda MH ve progenitörleri CD2, CD25 taşımazken, SM da bu antijenler ifade edilmeye başlar

8

9 Nature Immunology, New developments in mast cell biology 2008; 9:

10

11 Mastositoz Mastositoz hastalarının klinikte başvuru yakınmaları heterojen Sadece cilde sınırlı, pediatrik yaş grubunda görülen ve ergenlikte kendiliğinden gerileme gösteren hastalıktan kutanöz mastositoz genellikle erişkinlerde deridışı tutulum gösteren, çoklu organlarda fonksiyon kaybıyla seyreden, daha saldırgan, yaşam süresini kısaltan sistemik mastositoz

12 DSÖ Mastositoz Sınıflaması 1. Kutanöz mastositoz (CM) a. Ürtikeria pigmentoza (UP)/Makulopapüler CM b. Diffüz CM c. Derinin soliter mastositozu 2. İndolent sistemik mastositoz(ism) a. Smoldering SM b. İzole kemik iliği mastositozu 3. Mast hücre dışı klonal bir hematolojik hastalıkla birlikte olan sistemik mastositoz (SM-AHNMD) 4.Agresif sistemik mastositoz (ASM) a. Eozinofili ile birlikte olan lenfadenopatik mastositoz 5. Mast hücreli lösemi (MHL) 6. Mast hücreli sarkom (MHS) 7. Ekstrakutanöz mastositom

13

14 Sistemik Mastositozda Semptomlar Halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı terleme,ateş Deri semptomları: ürtikeriya pigmentoza Mast hücre meditör salınım semptomları Kas iskelet sistemi: Kemik, kas ağrıları Tanı anında dalak, KC büyüklüğü, LAP Kİ tutulumu bulguları: infeksiyon, kolay kanama, anemi semptomları

15 Mast hücre mediatör salınım semptomları Diyare, göğüste yanma, peptik ülser hastalığı Ürtiker, flushing Baş dönmesi, baş ağrısı, çarpıntı Anaflaksi - % Ig E ve non Ig E aracılıklı - İlaçlar, böcek sokmaları - dolaşım kolapsı, senkop, bronkospazm, larix ödemi

16 Sistemik Mastositozda Tanı WHO 2008 tanı kriterleri: neoplastik mast hücrelerinin morfolojik, immünofenotipik, ve/veya genetik kriterler Kemik iliği (Kİ) incelemesi en önemli tanı yöntemi Erişkinde mutlaka tutulum saptanır Kİ ikincil maliniteleri göstermek açısından da önemli KC, dalak biyopsisi organ fonksiyon bozukluğu varsa yapılabilir Cilt tutulumu olmadığında ve özellikle tümör hücre yükünün düşük olduğu alt tiplerde açıklanamayan anaflaksi, flushing, osteoporoz, gastrointestinal ülseratif hastalık, kronik abdominal krampların varlığında şüphe edilmeli!

17 Sistemik Mastositozda Tanı Kemik iliği Histolojisi Patognomonik multifokal yoğun mast hücre agregatları sıklıkla perivasküler ve/veya paratrabeküler yerleşimli MH leri hipogranüler/ anormal nükleer morfolojide olduğunda veya Kİ malign bir hematolojik maliniteyle infilte ise/ belirgin retikülin fibrozis varsa Giemsa gibi standart boyalarla tanımlanamayabilir Triptaz en duyarlı immünohistokimyasal belirteç Tüm mast hücrelerinin matürasyon aşamasını, aktivasyon durumunu, dokudaki lokalizasyonu, küçük ve/veya immatür MH lerini de gösterir Triptaz ve KİT/CD117 immün boyaları normal ve neoplastik mast hücresini ayıramaz AML ve KML blastları ve akut/kronik bazofilik lösemide görülen anormal bazofillerde triptaz pozitif olabilir Kİ de MH de immünohistokimya ile CD25 saptanması SM tanısında önemli

18 Kemik iliği yayması SM de Atipik mast hücreleri

19 Kemik iliği yayması:atipik mast hücreleri tip II ve metakromatik blastlar

20 Wrightx1000 Triptaz T Mast hücreleri stromaya yapışık Hızlı kuvvetli kemik iliği aspirasyonu yapılmalıdır. Hematolojik ek hastalık? Tutulmamış alanları da incelemek gerekir

21 Atipik morfolojiye sahip mast hücrelerinin infiltrasyonu

22 Agresif SM ve MHL deki neoplastik mast hücrelerinde İSM a göre CD30 expresyonu daha yüksek Mast Hücre immünfenotipi Neoplastik MH genellikle CD25 ve/veya CD2 ifade eder CD2 akımsitometri/immünohistokimya, SM değişkendir CD25 ifadelenmesi neoplastik MH için daha güvenilir

23 Akım sitometri ile mast hücrelerinin saptanması Reaktif ve neoplazik hücreler: CD33 CD43 CD68 CD117 triptaz Neoplazik mast hücresi: CD2 ve/veya CD25 CD2 agresif formlarda neg olabilir. CD30 agresif formlarda pozitif

24 Akım sitometri ile mast hücrelerinin saptanması Normal ISM ASM WDSM

25 Serum triptaz düzeyi Tüm SM alt tiplerinde yüksektir ve tanı kriteridir (>20 ng/ml) ASM ve SM-AHNMD hastalarında belirgin olarak daha yüksektir AML,KML, MDS de de yüksek olduğundan myeloid neoplazilere eşlik eden SM da tanıdaki yeri sınırlı

26 Hematolojik Hastalıklarda Triptaz seviyeleri

27 Sistemik mastositoz alt tiplerinde triptaz seviyeleri

28 Moleküler Çalışmalar KİTD816V minör tanı kriteri (PCR) Periferik kanda eozinofili varsa FIP1L1-PDGFRA (FİSH veya RT-PCR)

29 C-kit mutasyonu C-kit CD117 Tip III tirozin kinaz reseptörü Ligandı SCF KIT mutasyonu SM hastalarının %90 D816V mutasyonu Aspartat yerine valin

30 BAĞIMLI BAĞIMSIZ Mast hücresi GİS Cajal hücreleri Melanosit Germ hücresi Hematopoetik kök hücrede Devam

31 Mastositozda c-kit mutasyonları Indolent SM için D816V yeterli iken agresif form için ek somatik genetik değişiklikler gerekli TET2 %20-29 N-RAS

32 Sistemik mastositoz tanı kriterleri DSÖ 2008 Sistemik mastositoz tanı kriterleri Major: a. Ke mik iliği ve/veya diğer deri dışı organlarda multifokal, yoğun mast hücre infiltrasyonu ( 15 ag regatların içinde mast hücresi) Minör: a. Ke mik iliği veya diğer deri dışı organlarda infiltrat içinde iğsi, atipik morfolojiye sahip mast hü crelerin %25 den fazla olması b. Ke mik iliği, kan veya diğer deri dışı organlarda kodon 816 ckit nokta mutasyonunun gö sterilmesi c. Normal N mast hücre belirteçlerine ek olarak kemik iliği, kan veya diğer deri dışı ordanlarda CD 2 ve/veya CD25 ekspresyonu d. Serum triptaz seviyesinin ısrarla 20 ng/ml geçmesi (Başka bir klonal hematolojik hastalık varsa v bu parametre geçerliliğini yitirir) 1 major ve 1 minör kriterin birlikte bulunması veya en az 3 minör kriterin birlikte olması tanı için yeterlidir.

33 Agresif sistemik mastositoz tanısı için B ve C bulguları B C Agresif sistemik mastositoz tanısı için B ve C bulguları B bulguları MH kitlesinde artış varlığı ve organ disfonksiyonu olmadan genetik bozukluğun çeşitli myeloid dizi hücrelerine de yayılması 1. Kemik iliği Bx demh infilrasyon oranının >%30 infiltrasyonu (fokal, yoğun agregatlar) ve/veya serum total triptaz düzeyi >200 ng/ml 2. normal veya hafif anormal kan bulguları ile birlikte hematopoetik neoplazi tanı kriterleri olmaksızın mast hücre dışı serilerde displazi veya myeloproliferasyon bulguları olması 3. organ fonksiyonu bozukluğu olmaksızın görülen organomegali ( karaciğer ve/veya dalak büyüklüğü, ve /veya > 2 cm lenfadenopati palpasyonla veya görüntüleme yöntemiyle) C bulguları Mast hücre infiltrasyonu sonucu (biopsi ile gösterilmiş) organ fonksiyon bozukluğuna ait bulgular 1. Sitopeni (mutlak nötrofil sayısı<1.0x10 9 /L,Hb <10 g/dl, plt <100x109/L ), mast hücre dışı bir hematolojik maligniteye bağlı olmaksızın kemik iliği disfonksiyonu 2. Hepatomegali ile birlikte karaciğer fonksiyon bozukluğu, asit ve/veya portal hipertansiyon 3. Hipersplenizm ile beraber palpe edilebilen splenomegali 4. İskelet sistemi bulguları: büyük hacimli osteolitik lezyonlar ve/veya lokal MH infiltrayonuna bağlı patolojik kırıklar (osteoporoza bağlı patolojik kırık ya da osteolitik lezyonlar C bulgusu kabul edilmemelidir.) 5. Gastrointestinal mast hücre infiltrasyonuna bağlı malabsorbsiyona birlikte kilo kaybı

34 Kemik tutulumu

35 GİS Tutulumu

36 Kutanöz Mastositoz Hastalık deride lokalizedir Alt tiplerin tanısı inspeksiyon ve biyopsi ile konur Olguların çoğu çocuklardır serum triptaz düzeyi genellikle < 20 ng/ml Deri lezyonları genellikle pubertede kaybolur, SM a gidiş olağan değil Erişkinde hastalık devam eder ve SM a dönüşür Yaygın deri lezyonları olan hastalarda antihistaminikler, cilt bakımı, PUVA, ağır olgularda topikal kortikosteroidler kullanılabilir

37 Sistemik Mastositoz İndolent sistemik mastositoz (İSM) Agresif sistemik mastositoz (ASM) Mast hücre dışı klonal hematolojik hastalıkla birlikte olan sistemik mastositoz (SM-AHNMD) Mast hücreli Lösemi (MHL)

38 İndolent Sistemik Mastositoz (İSM) SM tanı kriterleri var ancak C bulguları yok Eşlik eden MH-dışı klonal hematolojik hastalık yok SM en sık görülen alt tipi%46 Daha genç (ort yaş 49) Olguların 2/3 UP benzeri deri lezyonları MH mediatör salınımı semptomları GİS semptomlar ASM/SM-AHNMD göre daha az konstitusyonel semptom, daha az HSM (<%20) Akut lösemi dönüşüm <%1 ASM dönüşüm <%3 Genel sağkalım 198 ay Pardanini Am J Hematology 2017

39

40 İndolent Sistemik Mastositoz 1.İzole kemik iliği mastositozu (İKM)(%23) Kemik iliği tutulumu var ancak deri, organ tutulumu yok Mediatör ilişkili semptomlar sık%86 anaflaksi%78 2.Smoldering SM (SSM) ( %14) 2 veya daha fazla B bulguları mevcut, C bulguları yok Yüksek tümör kitlesini ifade eder. Daha yaşlı hasta grubu (ort.64 yaş) Konstitusyonel semptomlar fazla Anemi daha sık

41 İndolent sistemik mastositoz SSM de sağkalım İSM dan daha düşük SSM de agresif SM veya akut lösemiye dönüşüm daha yüksek (%18) İSM de hastalık progresyon belirteçleri; β2 mikroglobulin Multilineage KİTD816V varlığı

42 SM-HNMD Mast hücre dışı klonal hematolojik hastalıkla birlikte SM SM in 2. en sık görülen alt tipi (%40) Hastaların %90 eşlik eden myeloid neoplazi (MPH, KMML, MDS) %10 diğer (lenfoma, AML, myelom, KLL, primer amiloidozis ) KIT mutasyonu saptanabilir SM-MPH de %56 belirgin eozinofili ve %39 FIP1L1-PDGFRA pozitif Lenfoid neoplazile birlikte olan SM de KIT mutasyonu yok Triptaz artışı burada tanı kriteri olarak kullanılamaz Genel sağkalım 24 ay Pardanini A, et al. Blood 2009;114:3769

43 Agresif Sistemik Mastositoz SM 3. en sık görülen alt tipi (SM olgularının %12) SM tanı kriterleri + 1 C bulgusu ancak MHL kriterleri yok Konstitusyonel semptomlar (%60) Hepatosplenomegali %50 Eozinofili ile birlikte lenfadenopatik mastositoz alt tipi var Lenfadenopati (%30) Ciddi anemi (%34), trombositopeni, lökositoz (%41) Deri bulguları gözlenmez Triptaz >200ng/mL (%40) Genel sağkalım 41 ay Lösemik dönüşüm %5

44 Mast Hücreli lösemi MHL %1 olguda sitolojik tanının yeterli olduğu tek mastositoz tipi SM tanı kriterleri + Kİ Bx de atipik, immatür MH infiltrasyonu, Kİ asp.da %20 MH Kilo kaybı, anemi, trombositopeni hipoalbuminemi, artmış Kİ blastları prognoz kötü sağkalım 2 ay Agresif dönüşüm sırasında c-kit negatifleşebilir Malign klonların seleksiyonu ile açıklanabilir

45 SM da beklenen yaşam ISM ASM AHNMD MCL Yaş seks uyumlu populasyonda beklenti Tüm yaşam 24 ay SM+MPH=medyan yaşam 31ay SM+KMML=15 ay SM+MDS=13 ay SM+AML=11 ay Lösemik dönüşüm SM-AHNMD hastalarında %13, SM+MDS en sık %29

46 SM da beklenen yaşam ISM ASM AHNMD MCL Yaş seks uyumlu populasyonda beklenti ISM: Lösemiye dönüşüm Düşük; ancak SSM'da %18

47 SİSTEMİK MASTOSİTOZ TEDAVİSİ

48 Destek Tedavisi Mast hücre mediatör salınımını tetikleyen faktörlerden uzak kalınması Mast hücre degranülasyon semptomlarına yönelik tedaviler - kaşıntı, ürtiker, anjioödem, flushing, bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, episodik anaflaktik ataklar - mast hücre infiltrasyonuna bağlı organ disfonksiyonu (hipersplenizm, patolojik kırıklar)

49 Mastositozda Degranülasyona Yol Açabilecek Faktörler Grup Fiziksel etkenler Psikovejetatif etkenler Analjezikler Yiyecekler Antibiyotikler Genel anestezi ilaçları Kardiyovasküler ilaçlar Lokal anestetikler Plazma genişleticiler Psikofarmakolojik ajanlar Radyolojik kontrast maddeler Zehirler Örnekler Ani ısı değişimi, soğuk, sıcak, kuvvetlice ovma/ sürtünme, şiddetli terleme, ağır fizik egzersiz, yoğun olarak UV ışığına maruziyet Stres, korku Asetilsalisilik asid, NSAİ ilaçlar, kodein, morfin Özellikle yüksek oranda histamin içeren alkol (kırmızı şarap), çok acı baharatlı gıdalar, fazla miktarda narenciye ürünü, çilek, domates, deniz ürünleri, peynir, tütsülenmiş sosis, konserve balık, fermente edilmiş sebzeler, soya ürünleri Vankomisin, polimiksin B, amfoterisin B Enfluran, etomidat, izofluran, tiopental, atrakurium, doksakurium, d-tubokurarin, metokurin, mivakurium, rokuronium, süksinilkolin Klonidin, metoprolol Lidokain Dekstran Klometiazol, midozolam İyonik radyolojik kontrast maddeler Böcek ve yılan zehirleri

50 Destek tedavi

51 SİTOREDÜKTİF TEDAVİLER Agresif, ilerleyici veya tedaviye dirençli hastalığı olanlarda mast hücre kitlesini azaltmaya yönelik sitoredüktif tedavi verilmeli

52 İnterferon-α Semtomatik SM de ilk sıra sitoredüktif tedavi Tüm SM alt tiplerinde etkili Dermatolojik, hematolojik, gastrointestinal ve histamin salınmına bağlı sistemik semptomlarda etkili Kemik dansitesini attırıcı etkiden dolayı kemikle ilgili semptomların tedavisinde de kullanılır Kİ mast hücre kitlesinin azaltılmasında daha yüksek dozlarda etkili Genellikle 1-3 MU SK hf da 3 gün başlanıp tolere edlirse 3-5 MU 3-5 defa /hf ya çıkılabilir Prednizon mg/gün tedaviye toleransı ve yanıtı arttırmak için genellikle eklenir ve 2-3 ayda azaltılır Yanıt alındığı sürece tedaviye devam edilir

53 2-Klorodeoksiadenozin (Cladribin) Tüm SM alt gruplarında etkili MH lerinin hızla azaltılması gereken durumlarda veya İFN-α dirençli/tolere edemeyen semptomatik hastalarda ilk sıra tedavi olarak kullanılabilir Myelosupresyon ve lenfopeni, fırsatçı infeksiyon riskinde artma SM-AHNMD hastalarında sınırlı bir aktivitesi var

54 Midostaurin (PKC412) Kinaz domain KİT mutasyonlarına etkili (D816Y ve D816V) ve mast hücre kitlesini azaltıyor İlerlemiş SM hastalarının çoğunda yüksek oranda etkili olup, MH kitlesini azaltarak organ fonksiyonlarında düzelme Global faz II CPKC412D2201 çalışmasında; - ilerlemiş SM 116 hasta - 89 hastada etkili (57 SM-HMND, 16 ASM, 16 MCL) - PKC412 2x100 mg po - majör yanıt %45, %15 KY, %12 stabil hastalık - yan etki: bulantı (%79), kusma (%66), diyare %54) (derece 3 ve 4 yanetki ler sırasıyla %6, %6, %3), sitopeniler MY: hipoalbumineminin düzelmesi, hb ve trombositte düzelme, KCFT düzelmesi, kilo kaybının düzelmesi Sağkalım 29 ay, progresyonsuz sağkalım 9.4 ay MHL olan 16 hastada sağkalım 9.4 ay Jason G, et al. N Eng J Med 374;26, 2016

55 %33 hastada hastalık progresyonu, %22 hastada yanetkiler nedeniyle ilaç kesilmiş Midostaurin ilerlemiş sistemik mastositozlu hastalarda hematolojik ve nonhematolojik organ fonksiyonlarında %60 oranında stabil ve anlamlı bir düzelme sağlarken bu etkisini alt tip, Kit D816V mutasyon durumu, önceki tedavi maruziyetinden bağımsız olarak yapıyor Serum triptaz düzeyleri ve Kİ mast hücre kitlesinde en az %50 azalma ile genel sağkalımı uzatıyor Gelecekte diğer ajanlarla kombinasyon, ilerlemiş SM hastalarında dirençli semptomları olan İSM

56 İmatinib Mesilat KİTD816V mutasyonu olmayan, wild-tipkit ve transmembranf522c ve junxtamembranv560g KIT mutasyonlarında etkili Hidroksiüre SM-AHNMD olan hastalarda myelosupresif aktivitesi için kullanılabilir Mast hücreleri üzerinde bir etkisi yok.

57 Deneysel Tedaviler Dasatinib Bcr-abl, src, kit dahil diğer tirozin kinazları inhibe eder. Invitro olarak hem wild tip hem de D816V üzerine etkilidir. 33 hastalık faz 2 çalışmada (Hastaların çoğunun D816V poz ) yanıt %33 Yanıt verenler mutasyon negatif Ödem ve plevral efüzyon yapıcı etkisi sık Hangi alt grup SM hastalarında daha etkili?

58 Masatinib mesilat (AB1010) Erişkin SM hedeflenmiş tedavi alter natifleri arasında geri planda KİTD816V ye etkili değil Semptomatik İSM hastalarında imatinibe göre avantajı yok Brentuksimab vedotin Neoplastik mast hücreleri üzerindeki aberan exprese edilen CD30 a karşı geliştirilmiş antikor-ilaç konjugatı İlerlemiş SM ve MCL de çalışmalar var

59 BLU selektif olarak KİT exon17 mutantlarını (KİTD816V dahil) inhibe eden küçük molekül kinaz inhibitörü - İmatinib dirençli GİST de görülen PDGFRA da D842V analog mutasyonuda inhibe eder - İlerlemiş SM ve nüks/dirençli myeloid malinitelerde faz I Çalışma DCC exon 17 KİT mutasyonlarınıgüçlü inhibe eden tip 2 switch pocket kontrol inhibitörü - ASM ve MHL faz I çalışma

60 Sistemik Mastositozda Kök Hücre Nakli AHKHN yapılmış 57 SM hastasının retrospektif analizinde (ort yaş 46) - 38 SM-AHNMD, 12 MCL, 7 ASM günde 16 hastada mastositozda TY, 2 hastada KİTD816V negatiflik, 24 hasta KY, 12 hasta stabil hastalık, MCL olan hastalarda primer direnç - 3 yıllık sağkalım %55, SM-AHNMD altgrupta %74 - kötü sağkalımı öngören belirteçler; MCL, düşük yoğunluklu hazırlama rejimi, hastalık progresyonu

61 SİSTEMİK MASTOSİTOZDA TEDAVİ ALGORİTMASI İNDOLENT SM AGRESİF SM MH degranülasyonunu tetikleyen faktörlerden KAÇIN IFN- α ±prednizon Deneysel tedaviler (aspirin, alkol, narkotikler, venomlar, anestetikler) veya Midostaurin (PKC412) (KİT negatif hastalarda) MH degranülasyon semptomları var mı? SM-AHNMD Cladribin İmatinib mg/g eşlik eden neoplaziye dasatinib mg/g yönelik tedavi Yanıt yoksa H1 ve H2 antagonistleri Kromolin sodyum Deneysel Tedaviler Lökotrien antagonistleri Topikal steroidler FIP1L1-PDGFRA + Bifosfonatlar Nadiren MH sitoredüktif ilaçlar(ifn-α/cladribin) İmatinib 100 mg/gün American Journal of Hematology Volume 90, Issue 3, pages , 17 FEB 2015 DOI: /ajh

62 TEŞEKKÜR EDERİM

63

64

65 Yeni mastositoz alt tipleri İyi diferansiye sistemik mastositoz (WDSM) İndolent sistemik mastositoz cilt bulguları olmaksızın (ISMs-) Monoklonal MC aktivasyon sendromları (SM kriterlerini doldurmuyor) Klonal MC aktivasyon sendromları

66 Mast Hücreli sarkoma Malign İnvaziv solid MH tümör Çok çok nadir görülür. Kötü prognoza sahiptir.

67 Sistemik MH degranülasyon semptomlarıyla gelen, cilt tutulumu olmayan hastada tanı algoritması Sistemik mast hücre degranülasyon semptomları/ anaflaksi+ artmış serum triptazı* (cilt tutulumu yok + organopati yok / C bulguları veya eşilk eden hematolojik neoplazi) Sistemik değerlendirme Sistemik mastositoz - Kemik iliği/tutulan extrakutanöz organ biyopsisi WHO kriterleri - KİTD816V (diğer exon 17 mutasyonu) taraması (1 majör + 1 minör/ - mast hücre immünfenotipi en az 3 minör) - eozinofili varsa FIP1L1-PDGFRA Majör SM kriteri yok (triptaz boyasıyla multifokal yoğun mast hücre kümeleri yok) KİTD816V + ve/veya CD25 +/CD2 + mast hücreleri (< 3 minör SM kriterleri) KİT wt ve normal mast hücre morfolojisi/immünfenotip Tanı öncesi indolent SM/monoklonal mast hücre aktivasyon sendromu. Allerji, ilaçlar, bağ doku hast., infeksiyonlar idiopatik mast hücre aktivaayon sendromu/ idiyopatik anaflaksi * Serum triptaz düzeyi < 20 ng/ml olabilirveya geçici artabilir

68

69 Sistemik mastositozda prognostik faktörler İleri yaş, SM alt tipi, kilo kaybı, anemi, trombositopeni ve Kİ blast artışı (>%5) azalmış sağkalım ile ilişkili Plazmada IL2Rα/CD25 artışı ASM veya İSM hastalarında sağkalımda azalma Multilineage KİTD816V mutasyonu İSM un daha agresif SM alt tiplerine ilerlemede en önemli prognostik kriter Lim KH, et al. Blood, 2009 Pardanini A, et al. Leukemia 2013 Escribano, et al. J Allergy Clin İmmunol, 2009

70 ASM yavaş ilerleyen tedavi IFN-α ya da 2CdA ile uzun yıllar kontrol altında tutulabilir. Önce prednizolon 1mgr/kg 3-7 gün sonra IFN 3 MUx3 /hafta 5MU,Steroid kes Asidi olan veya ciddi ufak dozda St devam Takip C bulguları, Kemik iliği inceleme, triptaz düzeyi Yanıt yetersiz 2CdA 0.13 mg/kg 5 gün 3-6 siklus Deneysel tedavi, KIT D816V inhibitörü midostaurin Çok hızlı ilerleme olursa daha yoğun tedavi Osteopati: Bifosfonat

71 ASM hızlı ilerleyen MH infiltrasyonuna bağlı organ disfonksiyonu Triptaz seviyesinin artışı-----hızlı ilerleme--- kısa sürede MHL IFN-α yanıt yetersiz 2CdA kısa süreli etki Hasta genç, vericisi varsa Tx Öncesi polikemoterapi fludarabin, yüksek doz ARA-C Deneysel ilaç Tüm yaklaşımlara dirençli ise palyatif sitoreduktif tedavi HU (antimh etkisi yok)

72 American Journal of Hematology Volume 90, Issue 3, pages , 17 FEB 2015 DOI: /ajh