H epatosellüler karsinom (HCC) genelde kronik

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Hepatosellüler Karsinomda Yeni Tan ve Tedavi Yöntemleri Ozan YAZICI, Kadir BAHAR Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, Ankara EP DEM OLOJ H epatosellüler karsinom (HCC) genelde kronik karaci er hastal zemininde oluflan karaci- erin primer bir tümörüdür. S kl son y llarda kronik hepatitlerde art fla paralel olarak artan siroz ile giderek artmaktad r. HCC tan ve tedavisinde zorluklar halen tam anlam yla afl lamam flt r. Bu aç - dan HCC nin önemi giderek artmaktad r. HCC dünyadaki 5. en s k görülen kanser olup, kanser ile iliflkili ölümlerde ise 3. s rada gelmektedir (1). Türkiye deki durum ile ilgili tam olarak say sal bir veri olmamakla beraber artan kronik hepatit hastal klar s kl ile birlikte HCC insidans ve prevalans n n h zla artt görülmektedir. Yafla göre ayarlanm fl HCC insidans 65 yafl ve üstünde 1993 y l nda kiflide 14 iken, 1999 y l nda bu say de 18.1 kifliye yükselmifltir (2). HCC tan s zor bir hastal k olup, genelde; serum markerlar, bir ya da daha fazla görüntüleme yöntemi ve histolojik do rulama gerekmektedir. HCC ye yönelik patogomonik semptomlar n olmamas ve karaci erin büyük fonksiyonel rezervi sebebiyle hastalar genelde geç tan almaktad r. HCC de medyan sa kal m 6-20 ay aras ndad r (3). Kompanze sirozu olan bir kiflide asit, ensefalopati, sar l k ya da varis kanamas gibi dekompanzasyon bulgular ortaya ç kt nda HCC den flüphelenmek gerekir. Bu komplikasyonlar da s kl kla tümörün hepatik ya da portal vene uzan m yla ya da tümör taraf ndan oluflturulan arteriovenöz flant sonucudur (4). Baz hastalarda kar n a r s, kilo kayb, palpab l kitle, diyare, obstruktif sar l k, intraperitoneal kanama, paraneoplastik semptomlar (hipoglisemi, eritrositoz, hiperkalsemi, deri (bulgular gibi) tespit edilebilir (5). TANI HCC tan s nda AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) rehberi kabul görmektedir (6). Rehbere göre bilinen kronik hepatit B si ya da baflka etyolojiye ba l sirozu olanlarda insidental ya da taramalar esnas nda karaci erde kitle tesbit edilirse; bu kitlenin muhtemelen HCC oldu u vurgulanmaktad r. Böyle bir hastada HCC tan s n koymaya yönelik ad mlar kitlenin boyutuna göre yap land - r lm flt r; Taramalar esnas nda tesbit edilen nodül 1 cm den küçükse 3-6 ayda bir ultrason ile takip edilmeli, 2 y la kadar nodül boyutunda artma olmazsa, hasta rutin tarama program na geçebilir. Güncel Gastroenteroloji 12/1 47

2 1-2 cm nodül tesbit edilen sirotik karaci er en az iki tane dinamik görüntüleme (dinamik tomografi, kontrast ultrason, MRI) yöntemiyle ileri araflt rma yap lmal d r. En az iki teknikte tipik görüntü (örne in: hipervasküler + portal/venöz fazda washout) mevcut ise lezyon HCC olarak tedavi edilebilir. Görüntüleme yöntemlerinde tipik görüntü yoksa lezyona biopsi yap lmal d r. Nodül 2 cm den büyükse ve dinamik görüntüleme yönteminde tipik görüntü mevcut ise, HCC tan s için biyopsi gereksizdir. Alternatif olarak AFP > 200 ng/ml üstünde ise de biyopsiye gerek yoktur. E er görüntülemede vasküler profil karakteristik de ilse ya da nodül non-sirotik karaci- erde tesbit edildiyse, biyopsi yap lmal d r. Serum Markerlar AFP (Alfa Fetoprotein): AFP gebelikte fetal karaci- er ve yolk sac taraf nca üretilen bir glikoproteindir. HCC nin büyüklü ü, prognoz ve evresi ile ölçülen AFP miktar korele de ildir. Gebelikte, gonodal tümörlerde, akut ya da kronik viral hepatitlerde yükselebilir (7). Yüksek riskli hastalarda >500 mcg/l genelde HCC için tan sal kabul edilir (8). Küçük HCC lerin %40 kadar nda AFP normal s n rlarda ölçülür (9). AFP nin cut of de eri >20 mcg/l al nd nda sensitivitesi: %41-65, spesifitesi: %80-94 aras nda de iflmektedir (10). Yeni Serum Markerlar AFP nin HCC tan s nda özgül olmamas çal flmalarda yeni tan sal serum markerlar aray fl na yol açm flt r. Araflt r lan yeni markerlardan biri de AFP nin Lens culinaris agglutinin-reaktif fraksiyonu (AFP- L3) tür. AFP-L3 te AFP ye göre ek alfa 1-6 fukoz zinciri vard r (11). Malign hücrelerde üretilir. AFP L3 total AFP miktar n n %10 undan fazla ise pozitif kabul edilir. Son y llarda çal flmalarda s kça araflt r lan di er bir marker olmaya aday molekül ise DCP (Des gamma karboksi protrombin); anormal protrombin proteini, HCC hücrelerinde kazan lm fl posttranslasyonel defekt sonucu oluflan protrombin prekürsördür y llar aras nda 99 unrezektabl HCC vakas nda; s rayla AFP-L3, DCP, AFP sensitiviteleri %61, %72, %67 olarak bulunmufl, üç marker kombine edilince sensitivite %85.9 a yükselmifltir. Portal ven invazyonu olan vakalarda AFP-L3 ve AFP seviyelerinde anlaml farkl l k tesbit edilmifltir. (P:0.0059, P:0.0360). DCP anlaml olarak metastaz ile iliflkili (P:0.0368) bulunmufltur. AFP-L3 ve AFP seviyeleri ile sa kal m aras nda anlaml iliflki (P: ve P:0.0020) tesbit edilmifltir. Sonuç olarak her üçünün kombine edilmesi HCC tesbit etmede tek ve ikili kombinasyonlara üstün bulunmufltur (11). Baflka bir çal flmada 685 hastada, HCC ilk tan an nda ve tedaviden sonra AFP, AFP-L3 ve DCP seviyelerine bak lm fl, AFP >20 ng/dl, AFP-L3 >%10, DCP >40 mau/ml ise pozitif kabul edilmifltir. 337 hastada (%55) AFP, 206 hastada (%34) AFP-L3, 371 hastada (%54) DCP yüksek saptanm flt r. Tek marker yükselenlerde AFP-L3 oran di erlerine göre daha yüksek bulunmufltur. DCP, büyük tümör ve portal ven invazyonu yüksek prevalansta tesbit edilmifltir (12). Sa l kl hücreden kanser hücresine dönüfl, proteomlarda tafl nan bilgide de iflir. Bu noktadan hareketle HCC tan s nda yeni serum markerlar n tesbit etmede araflt rmalar yeni bir alana yönlenmifltir, bu yeni alan kanser proteomics olarak adland r l r. Kanser proteomic protein ekspresyon, yap s ve posttranslasyonel modifikasyonlar tan mlamay amaçlar; kompleks protein kar fl mlar n ay rmak için yüksek rezolüsyonlu ay rma teknikleri kullan l r (örne in mass spectrometresi). Protein profili, proteinlerin transkripsiyonel ve posttranskripsiyonel modifikasyona ba l protein ekspresyonundaki de ifliklikleri tesbit etmeye imkan sa lar. Yap lan çal flmalarda normal kiflilerin ve HCC hastalar n n serum protein profili ve normal doku, prekanseröz ve erken evre tümör dokusunda protein profili bak lm fl. fiekil-1 de kullan mda olan 4 adet proetomic teknolojisi gösterilmifltir (13). Proteomic dergisinde 2003 y l nda yay nlanan bir çal flmada 2-D PAGE/MS analizi C3 komplement fragmanlar ve apolipoprotein A1 spesifik isoformlar 48 Mart 2008

3 TEDAV Günümüzde HCC tedavisinde karaci er rezeksiyonu, karaci er nakli, radyofrekans ablasyon (RFA), perkutan alkol ya da asetik asit ablasyonu, transarteriyel kemoembolizasyon (TACE), kryoablasyon, radyasyon terapisi, sistemik kemoterapi kullan lmaktad r. fiekil-2 de HCC tedavi algoritmas özetlenmektedir (19). fiekil 1. A) ki boyutlu poliakrimid jel elektroforezi (2-D PAGE ), B) Çokboyutlu protein tan mlama teknolojisi, C) Yüzey-zenginlefltirilmifl lazer desorption ionizasyon (SELDI) ve D) Protein mikro-oklar (13) HCC hasta serumunda normal bireylere göre az oldu u tesbit edilmifltir. Ayn çal flmada SELDI yöntemiyle 2384 proteomic özelli in 250 tanesi HCC ve sirotik hastalarda farkl oldu u bulunmufltur (14). Birçok çal flmada tan mlanan 83 farkl protein bak ld nda %48 nin sitoplazmik, %19 mitokondrial, %10 plazmatik, %8 endoplazmik retikulum komponentleri oldu u saptanm flt r (15-17). PATOGENEZ HCC patogenezi çok basamakl bir olayd r, bir çok faktörün patogenezde rol ald düflnülmektedir. HCC de önemli olabilecek patofizyolojik yolaklar, APC/beta catenin, c-myc yola, beta catenin mutasyonu (HCC lerin %20 sinde), p53 mutasyonu, kromozom 4q,8p,11p,13q,16q,17p de heterozigotisite kayb, steroid reseptörlerin (%48 estrogen reseptör: +, %18 progesteron reseptör: +, %82 androjen reseptör: +). Bilindi i gibi HCC hipervasküler tümördür, son çal flmalarda anjiogenezin HCC patogenezinde önemli mekanizma oldu u vurgulanmaktad r ve bu yola inhibe edecek yeni moleküller araflt r lmaktad r. fiekil 2. HCC tedavi algoritmas (19) Sistemik Tedavi -Hormonal tedavi -Kemoterapi -Biyolojik ve biyokimyasal tedavi -Moleküler hedefli tedaviler Hormonal Tedavi Birçok çal flmada HCC de birden fazla hormon reseptör pozitif oldu u bulunmufltur. Östrojen ve HCC aras iliflkiyle ilgili birçok kan t mevcuttur. Sürekli estrojen verilmesiyle hepatik adenoma ve az miktarda HCC ile iliflkilidir y llar aras nda yap lan 5 büyük randomize çal flmada, 1144 hastada, tamoksifenin HCC tedavsinde etkisiz oldu u kan tlanm flt r. Randomize, plasebo-kontrollü çal flmada, 70 ileri evre HCC günde 2 kez 250 mcg k sa etkili oktreotidi 2 hafta, takibinde uzun etkili oktreotidi her 4 haftada bir injeksiyon 6 doz ( n=35); plasebo ( n=38). Med- GG 49

4 yan sa kal m aç s ndan iki grup aras nda fark bulunmam flt r (1.93 vs 1.97 ay) (18). Kemoterapi HCC de sistemik kemoterapi ile ilgili bir çok çal flma yap lm flt r fakat kemoterapötik ajanlardan hiç birinin etkili oldu u gösterilememifltir. En s k olarak etkinli i araflt r lm fl ajan doksorubisindir. Ayr ca gemsitabin, cisplatin, paklitaksel, irinotekan, mitomisin, etoposid, interferon gibi birçok ajan denenmifl fakat hiç birinin etkinli i gösterilememifltir. Biyolojik Ajanlar Thalidomid ilk defa gebelerde anti-emetojenik olarak kullan lm fl, fakomeliye yol açt için kullan mdan kald r lm flt r. Son y llarda kanser tedavisinde kullan ma girmifltir, birçok çal flmada bir çok kanserde thalidomid denenmektedir. Thalidomid mekanizmas tam olarak anlafl lamam flt r. Anti anjiojenik aktivite, sitokinlerin modülasyonu yoluyla etki etti i düflünülmektedir. Fakat birçok çal flmada thalidomidin HCC tedavsinde etkisiz oldu u gösterilmifltir. Moleküler Hedefli Tedaviler HCC vasküler tümördür, artm fl vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), artm fl mikrodamar dansitesi tesbit edilmifltir. Yüksek VEGF ekspresyonu azalm fl sa kal mla iliflkili saptanm flt r. Anjiogenez inhibisyonu önemli, bir çok anti-anjiojenik ilaç klinik çal flmalarda kullan lmaktad r. Sorafenib Oral kullan lan multikinaz inhibitördür, Raf kinaz inhibe eder, VEGF2-3 ve PDGF reseptörlerinin tirozin kinaz n inhibe eder. Büyümeyi durdurucu etkisi vard r, apoptozu indükler, ayr ca anti apoptotik protein Mcl-1 li azalt r. Faz 3 plasebo kontrollü, Sorafenib HCC Assesment Randomized Protocol (SHARP) çal flmas nda 602 ileri evre HCC, daha önce sistemik tedavi almam fl, performans statusu 0-2, child A siroz olan hastalar çal flmaya al nm fl. Çal flmada hastalar iki kola ayr lm fl, 299 hastaya Sorafenib 400 mg, 2x1 oral yolla (n=299) verilmifl, placebo kolunda 303 hasta (n=303) varm fl. Çal flman n primer amac gruplardaki toplam sa kal m belirlemek, sekonder amac ise progresyona kadar geçen süreyi tesbit etmekmifl. Sonuç olarak sorafenib kolunda toplam sa kal m 46.3 hafta, plasebo kolunda 34.4 haftaym fl (p: ). Progresyona kadar geçen süre sorafenib kolunda 24 hafta, plasebo kolunda 12.3 haftaym fl (p: ). Sorafenib ileri evre HCC de toplam sa kal m avantaj sa layan ilk ajand r (21) (Tablo-1). Sunitinib Tirozin kinaz inhibe eder ( VEGF1-2, PDGF, FLK Kinaz, kök hücre faktör reseptör c-k T, RET kinaz) ve böylelikle tümör büyümesi, progresyonu, metastaz ve anjiogenez inhibe eder. Faz 2 çal flmada, sunitinib 37.5 mg/gün 4 hafta, 2 hafta boflluk verilerek (6 haftal k sikluslarla), 26 hastaya verilmifl, 1 hastada parsiyel remisyon (PR), 10 hastada stabil hastal k (SD) tesbit edilmifl. Medyan hastal ks z sa kal m 4.1 ay olarak belirlenmifl. Sunitinibin nötropeni, lenfopeni, trombositopeni, transaminazlarda yükselme gibi yan etkileri saptanm fl (22). Avrupa/Asya yap - lan çok merkezli Faz 2 bir çal flmada, 50 mg/gün sunitinib 37 hasta verilmifl, 1 hastada PR, hastalar n %39 SD saptanm fl. lginç olarak her iki çal flmada da sunitinib den sonra tümör nekrozu gözlenmifl (23). fiekil 3. leri evre HCC de karsinogenezde anahtar yolaklar ve gelifltirilmekte olan moleküler hedefli ajanlar (20) 50 Mart 2008

5 Tablo 1. Faz 3 SHARP çal flmas (22) Sorafenib Placebo Variable (n=299) n=303) HR P Overall response, no (%) 0 0 PR 7 (2.3) 2 (0.7) SD 211 (71) 204 (67) PD 54 (18) 73 (24) Progression-free rate at 4 mo, % TTP, wk OS, wk Time to symptom progression (FSHI8-TSP).77 Bevacizumab Rekombinan insan monoklonal antikor VEGF hedef al r, ayr ca tümöral damarsal yap y normallefltirerek ve tümördeki interstisyel bas nc azaltarak tümöre kemoterapi ulaflmas n art r r. Bevacizumab tek bafl - na ve bevacizumab+ gemsitabin+oxaliplatin, bevacizumab + capecitabin ile kombine edildi i birçok çal flma etkisiz oldu u gösterilmifltir (24-27). Anti EGFR Ajanlar Hepatokarsinogenezde EGFR ve ligandlar ( EGF ve Transforming growth factor-alfa) patogenezde önemlidir. EGFR tirozin kinaz inhibtörü, erlotinib, faz 2 çal flmada 150 mg günlük oral yolla 38 hastaya verilmifl, 3 hastada PR (%9) elde edilmifl, hastal ks z sa kal m 6 ay, toplam sa kal m 13 ay olarak belirlenmifltir (28). Cetuximab; EGFR karfl monoklonal antikor, faz 2 çal flmada, 30 hastaya, 400 mg/m2 iv ilk doz ard ndan haftal k 250 mg/m2 cetuximab verilmifl, cevap al namam flt r (29). Baflka bir çal flmada Cetuximab+GEMOX (Gemsitabin+oxaliplatin); 43 hastaya uygulanm fl %23 ünde cevap al nm flt r (30). SONUÇ Sorafenib ileri evre HCC de umut vericidir; fakat sorafenib ve di er ajanlar n rolü RFA, TACE, cerrahi rezeksiyondan sonra ve seçilmifl karaci er naklinde adjuvan olarak denenmelidir. KAYNAKLAR 1. Cole P, Morrison AS. Basic issues in population screening for cancer. J Natl Cancer Inst 1980; 64: Davila JA, Morgan RO, Shaib Y, et al. Hepatitis C infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma: a population-based study. Gastroenterology 2004; 127: No authors listed. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. Hepatology 1998; 28: Sugano S, Miyoshi K, Suzuki T, et al. Intrahepatic arteriovenous shunting due to the hepatocellular carcinoma and cirrhosis, and its change by transcatheter arterial embolization. Am J Gastroenterol 1994; 89: Kew MC, Dos Santos HA, Sherlock S. Diagnosis of primary cancer of the liver. Br Med J 1971; 4: Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: Collier J, Sherman, M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998; 27: Wu JT. Serum alpha-fetoprotein and its lectin reactivity in liver disease: A review. Ann Clin Lab Sci 1990; 20: Chen, D, Sung, J, Shen, J et al. Serum alpha-fetoprotein in early stages of human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1984; 86: Gupta, S, Bent, S, Kohlwes, J, Test Characteristic of alpha-fetoprotein for detecting Hepatocellular Carcinoma in patients with Hepatitis C. A systematic Review and Critical Analysis. Ann Intern Med 2003; 139: Carr BI, Kanke F, Wise M, Satomura S. Clinical Evaluation of Lens Culinaris Agglutinin-Reactive -Fetoprotein and Des-Á -Carboxy Prothrombin in Histologically Proven Hepatocellular Carcinoma in the United States. Dig Dis Sci 2007; 52: GG 51

6 12. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S, et al. Prognostic significance of simultaneous measurement of three tumor markers in patients with hepatocellular carcinoma, Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Chignarda N, Beretta L. Proteomics for Hepatocellular Carcinoma Marker Discovery,, Gastroenterology 2004; 127: Steel LF, Shumpert D, Trotter M, et al. A strategy for the comparative analysis of serum proteomes for the discovery of biomarkers for, Hepatocellular carcinoma. Proteomics 2003; 3: Kim J, Kim SH, Lee SU, et al. Proteome analysis of human liver tumor tissue by two-dimensional gel electrophoresis and matrix assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry for identification of disease-related proteins. Electrophoresis 2002; 23: Kim W, Oe Lim S, Kim JS, et al. Comparison of proteome between hepatitis B virus- and hepatitis C virus-associated hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2003; 9: Lim SO, Park SJ, Kim W, et al. Proteome analysis of hepatocellular carcinoma. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291: Yuen MF, Poon RTP, Lai CL, et al. A randomized placebo-controlled study of long-acting octreotide for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 36: Makuuchi M, Kokudo N, Arii S, et al. Development of evidencebased clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in Japan, Hepatology Research 2008; 38: Zhu AX. Development of Sorafenib and Other Molecularly Targeted Agents in Hepatocellular Carcinoma, Cancer 2008; 112: Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib improves survival in advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase III randomized placebo-controlled trial (SHARP trial). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) Zhu AX, Sahani DV, di Tomaso E, et al. A phase II studyof sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A Faivre SJ, Raymond E, Douillard JBE, et al. Assessment of safety and drug-induced tumor necrosis with sunitinib in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A Schwartz JD, Schwartz M, Lehrer D, et al. Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) for patients without metastasis and without invasion of the portal vein. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2006; 24: A Malka D, Dromain C, Farace F, et al. Bevacizumab in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): preliminary results of a phase II study with circulating endothelial cell (CEC) monitoring. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: Sun W, Haller DG, Mykulowycz K, et al. Combination of capecitabine, oxaliplatin with bevacizumab in treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC): a phase II study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. Phase II study of erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS, et al. Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: Louafi S, Hebbar M, Rosmorduc O, et al. Gemcitabine, oxaliplatin (GEMOX) and cetuximab for treatment of hepatocellular carcinoma (HCC): results of the phase II study ERGO. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: A ESK Ç N Doktor hastay nabz na bakarak muayene ederken gösterilmifl. Bu belki de eski Çinlilerin teflhiste kulland en önemli unsurdu. Courtesy of the Wellcome Trustees, Londra 52 Mart 2008