Yeni İnsülin Duyarlılaştırıcılar. Doç. Dr. Özgür Demir Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları

Transkript

1 Yeni İnsülin Duyarlılaştırıcılar Doç. Dr. Özgür Demir Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları

2 İnsülin Direnci Mekanizmaları Acta Pharm Sin B. 2012; 2(4):

3 İnsülin Duyarlılaştırıcılar Hem insülin hedef dokuları hem de pankreas üzerinde pozitif etkiler yapan insülin duyarlılaştırıcıları Potansiyel olarak hastalığın seyrini tersine döndürebilir ve Diyabetik komplikasyonların ilerlemesini önleyebilir. Bununla birlikte, metformin dışında güvenli ve etkili bir insülin duyarlılaştırıcı bulmak zor PPAR Research 2017 Article ID

4 Seçici PPARγ modülatörleri Kısmi PPARγ agonistleri veya nonagonist PPARγ ligandları Adiponektin geni gibi, insülin duyarlılığından sorumlu genlerin ekspresyonunu; Kilo alımı, adipogenez ve sıvı retansiyonu ile ilgili genlerin transkripsiyonunu etkilemeksizin seçici olarak düzenler PPAR Research 2017 Article ID

5 Seçici PPARγ modülatörleri UHC1 (SR1664 den modifiye edilmiştir), CMHX008, INT131, Balaglitazone L312 Journal of Biological Chemistry, 2014; 289(38); PLoS ONE 2014; 9(7) Article ID e Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2012;12(2);87 97 American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism,2012; 302(5); E552-E560,

6 Seçici PPARγ modülatörleri vs TZDs TZD'ler ile benzer antidiyabetik etki, güçlü insülin duyarlılaştırıcıları Daha iyi güvenlik profili Daha az kalp yetmezliği Daha az ödem Daha az MI PPAR Research 2017 Article ID

7 Hücrede Glukoz ve Yağ asidi Katabolizması Acta Pharm Sin B. 2012; 2(4):

8 İnsülin duyarlılığı için yeni bir yaklaşım Mitokondriyal İnhibisyon Acta Pharm Sin B. 2012; 2(4):

9 TZD'lerin Mitokondriyal Hedeflerinin Ligandları/Modülatörleri Mitokondriyal membranda TZD'ler için yeni bir bağlanma bölgesinin tanımlanması, bu sınıf için alternatif, PPARγ'den bağımsız bir eylem şekli olasılığını ortaya koydu PPAR Research 2017 Article ID

10 MitoNEET (or CDGSH1) Ligandları MitoNEET (mitokondriyal Asn-Glu-Glu-Thr) Demir-kükürt (Fe-S) kümelerini sitozolik akonitaz'a taşıyan (Fe-S) içeren bir mitokondriyal dış zar proteini Bir MitoNEET ligandı olan TT01001 İskelet kaslarının artmış mitokondriyal kompleks aktivitesini anlamlı bir şekilde bastırarak Diyabetik farelerdeki hiperglisemi, hiperlipidemi ve glukoz intoleransını düzeltmede pioglitazon ile aynı etkinliği göstermiş PPARγ'yı aktive etmemiş veya kilo alımına neden olmamış Mitokondriyal fonksiyonun mitoneet aracılığıyla değiştirilmesi, önemli bir insülin duyarlılaştırıcı strateji olabilir. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016;470(1); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2015;352(2):

11 Mitochondrial Target of TZDs (mtot) Protein Kompleks Modulatörleri Mitokondriyal Piruvat Taşıyıcı 2 (MPC2,BRP44), İç mitokondriyal zar içinde mitoneet'e benzer boyutta farklı bir protein MPC, geçirgen olmayan mitokondriyal zar boyunca piruvat taşınmasını kolaylaştırmak için kanal olarak işlev görür Karaciğer MPC2 eksikliği olan farelerde mitokondriyal piruvat metabolizmasında ve glikoneogenezde bozulma Hafif MPC baskılanması insülin duyarlılaştırıcı Biochemical Journal 2015; 466(3):

12 Mitochondrial Target of TZDs (mtot) Protein Kompleks Modulatörleri MSDC-0602 ve MSDC-0160 Faz IIa ve IIb çalışmaları tamamlanmış PPARγ bağlanma ve aktive etme kabiliyeti pioglitazonunkinden çok daha zayıf olsa da, T2DM hastalarında hiperglisemi tedavisinde eşdeğer etkinlik Önemli ölçüde daha az sıvı retansiyonu Current Alzheimer Research 2014;11(6): Clinical Pharmacology and Therapeutics 2013;93(4):

13 Adiponektin Reseptör (AdipoR) Aktivatörleri / Agonistleri Son yıllarda, çalışmalarının çoğu, diyabet ilişkili insülin duyarlılaştırıcı adipokinlerinlere odaklanmıştır Adiponektin Vaspin Visfatin Metron (subfatin) Retinol bağlayıcı protein 4 (RBP4) gibi. Journal of Diabetes Research 2015 Article ID BioMed Research International 2015 Article ID Diabetes 2015;64(12):

14 Adiponektin Reseptör (AdipoR) Aktivatörleri / Agonistleri Yüksek molekül ağırlıklı adiponektin, Glukoz homeostazı açısından en biyolojik aktif form ve en güçlü insülin duyarlılaştırıcı Yarılanma ömrü (83 dak) kısa Obezite, insülin direnci ve T2DM koşullarında Adiponektinin dolaşımdaki seviyeleri azalır Aşırı ekspresyon veya adiponektin uygulanması obez farelerde plazma insülin seviyelerinden bağımsız olarak genel insülin etkisini ve hiperglisemiyi düzeltir Journal of Molecular Cell Biology 2016;8(2): Diabetes 2009;58(9):

15 Adiponektin Reseptör (AdipoR) Aktivatörleri / Agonistleri Adiponektin, iskelet kasında AdipoR1 ve karaciğerde AdipoR2 reseptörlerine bağlanır PPARα ve AMPK yollarını harekete geçirir İnsülin hedef dokularında metabolik gen ekspresyonunu ve insülin duyarlılığını düzenler AdipoR'lerin obezite ve DM'de azalmış ekspresyonu, adiponektinin etkisinde azalma ile korelasyon gösterir Journal of Molecular Cell Biology 2016;8(2): Nature Medicine 2007;13(3):

16 Adiponektin Reseptör (AdipoR) Aktivatörleri / Agonistleri Her iki AdipoR alt türünün bozulması Adiponektinin etkilerini ortadan kaldırır İnsülin hedef dokularında (karaciğer ve iskelet kasları) lipid birikimine neden olur İnsülin direncine yol açar Nature Medicine 2007;13(3):

17 AdipoR aktivatör AdipoRon Oral Her iki AdipoR e bağlanır Yüksek yağlı diyetle beslenen obez farelerde İnsülin direnci ve glukoz intoleransını düzeltir Diyabetik durumu düzeltir Postiskemik kalp hasarına karşı kardiyoprotektif etkiler gösterir Yaşam süresini uzatır Küçük moleküllü aktivatörler için AdipoR'nin düşük afinitesi, çözülmemiş bir çelişkidir Nature 2013 ;503(7477): Diabetes & Metabolism Journal 2015;39: American J of Physiology Endocrinol and Metabolism 2015,309(3): E275-E282

18 Adiponektin Reseptör (AdipoR) Aktivatörleri / Agonistleri AdipoR'ya yüksek afiniteye sahip, oral aktif küçük moleküller, yakın gelecekte T2DM'nin tedavisi için yeni insülin duyarlılaştırıcılar olarak ümit vadetmektedir. PPAR Research 2017 Article ID

19 Fibroblast Büyüme Faktörü 21 (FGF21) ve Türevleri Endokrin FGF alt ailesi üyesi olan FGF21, yağ dokusundaki bir PPARγ hedefi olarak tanımlanmıştır Glukoz ve lipid homeostazı, insülin duyarlılığı ve hücresel oksidatif stres düzenlenmesinde pleiotropik rol oynayan bir hormon Glukoz düşürücü etkisi, çeşitli diyabetik fare ve primat modellerinde gösterilmiştir Cell 2012;148(3); Cell Metabolism 2015;21(5): Redox Biology 2017;11:

20 Fibroblast Büyüme Faktörü 21 (FGF21) ve Türevleri 22 üyeli FGF ailesinin prototipi olan FGF1'in, yağ dokusunda PPARγ tarafından transkripsiyonel olarak regüle edildiği bulunmuştur FGF1 knock out farelerde, Yüksek yağlı diyetle şiddetli IR ve agresif bir diyabetik fenotip Rekombinant FGF1 (rfgf1), yüksek dozlarda hipoglisemi olmaksızın, genetik olarak diyabetik ve yüksek yağlı diyetle beslenen, obez, insüline dirençli farelerde, insülin duyarsızlığını ve hiperinsülinemiyi düzeltmiş, glukoz seviyelerini normalleştirmiştir. Cell 2012;148(3); Nature 2012;485(398):

21 Fibroblast Büyüme Faktörü 21 (FGF21) ve Türevleri Adiponektinin, FGF21'in enerji metabolizması ve insülin duyarlığı üzerindeki sistemik etkilerine aracılık etmektedir. FGF21, Diyabetik adacıklardaki insülin içeriğini ve salgılanmasını arttırırken, Kinaz 1/2 (ERK1/2) ve Akt sinyal yollarını aktive ederek pankreatik β hücrelerini apoptozdan korumuştur Cell Metabolism 2013;17(5);

22 Fibroblast Büyüme Faktörü 21 (FGF21) ve Türevleri FGF21 varyantı, LY diyabetik farelerde ve maymunlarda IR'nin hafifletilmesinde etkili bulunmuştur Tüm protein bazlı tedavilerde olduğu gibi, Kısa yarılanma ömrü, Enzimatik bozulma ve Düşük biyoyararlanım gibi bazı önemli zorlukların üstesinden gelinebilmesi ve Etkili olup olmadıklarının doğrulanması için daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç vardır PLoS ONE 2013;8(6) Article ID e65763 PLoS ONE 2013;8(3) Article ID e58575

23 HSP/Nitrik Oksit Sentaz (NOS) İndükleyicileri HSP/şaperon indükleyicisi olan BGP-15, yeni bir insülin duyarlılaştırıcı IR veya DM olan insanlarda azalmış veya eksik olan, HSP (HSP90 ve HSP72) ve NOS (yapısal NOS ve nöronal NOS) sistemlerini uyarır ve arttırır Mitokondriyal fonksiyonları iyileştirir Hiperglisemiye bağlı mitokondriyal hasardan korur Mitokondriyal zar potansiyelini normalleştirir Mitokondriyal tükenmeyi ve yapısal değişmeyi önler Hormone And Metabolic Research 2009;41(5): Metabolic Syndrome and Related Disorders 2014;12(2):

24 HSP/Nitrik Oksit Sentaz (NOS) İndükleyicileri Hem insüline dirençli farelerde hem de diyabetik sıçanlarda ve insüline dirençli hastalarda insülin duyarlılığını artırır. İnsüline dirençli, diyabetik olmayan hastaları içeren 4 haftalık bir faz IIb klinik çalışma, BGP-15'in tüm vücut insülin duyarlılığını ve glukoz kullanımını önemli ölçüde artırabildiğini göstermiştir İyi tolere edilmiştir Metabolic Syndrome and Related Disorders 2014;12(2): PLoS ONE 2011; 6(12), Article ID e28818

25 11β-HSD1 İnhibitörleri 1β-HSD1 oksidoredüktaz, Karaciğer ve yağ dokusu gibi metabolik aktif dokularda, Kortizon gibi inaktif 11-keto formları, kortizol ve kortikosteron gibi aktif formlara çevirir Yüksek glukokortikoid seviyeleri, Glukoz intoleransı İnsülin direnci Dislipidemi Viseral obezite ile ilişkilendirilmiştir Handbook of Experimental Pharmacology 2011: Current Medicinal Chemistry 2010;17(5):

26 11β-HSD1 İnhibitörleri 11β-HSD1 metabolik sendromlu hastaların yağ dokularında yüksek bulunmuştur Hayvan çalışmaları, Yağa özgü 11β-HSD1 knock out fareler diyetle indüklenen obeziteye dirençli ve daha iyi glukoz toleransı ile insülin duyarlılığı söz konusu Yağ hücrelerinde 11β-HSD1'i aşırı eksprese eden transjenik farelerde, glukoz intoleransı, IR ve dislipidemi Metabolism: Clinical and Experimental 2013;62(1):21 33

27 11β-HSD1 İnhibitörleri HIS-388, LG13 ve PF gibi yapısal çeşitlilik gösteren ve seçici 11β-HSD1 inhibitörleri Antidiyabetik etkinliği pioglitazon ile benzer Plazma ve lokal doku kortizolü, plazma insülini, açlık veya postprandial kan glukozu düzeylerini baskılar Glukoz intoleransı ve IR'yi iyileştirir Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2014;351(1): Journal of Molecular Endocrinology 2015;55(2): Life Sciences 2015;120: 1 7

28 11β-HSD1 İnhibitörleri Bazı 11β-HSD1 inhibitörleri, insan klinik çalışmalarında da, Tolere edilebilen istenmeyen olaylarla Bazal kortizol homeostazı veya normal seks hormonu seviyelerinde herhangi bir etki yaratmadan aynı terapötik etkinliği göstermiştir Diabetes Care 2010;33(7):

29 11β-HSD1 İnhibitörleri Hala gelişimin erken evrelerindedir Bu sınıftan herhangi bir madde faz III klinik çalışmaya girmemiştir 11β-HSD1, hem bir redüktaz (majör) hem de bir oksidaz (minör) olarak işlev gören çift yönlü bir enzimdir Seçici olarak 11β-HSD1 redüktaz aktivitesini inhibe eden daha güvenli bir inhibitör tercih edilebilir Handbook of Experimental Pharmacology 2011: Current Medicinal Chemistry 2010;17(5):

30 AMPK Aktivatörleri/Agonistleri AMPK, hücresel ve tüm vücut enerji dengesini düzenleyen, hücresel enerji durumunun ana metabolik sensörüdür AMPK, insülin sinyalizasyonda önemlidir AMPK yolunun disregülasyonu, IR ve T2DM gelişiminde kritik roller oynamaktadır Diabetes,Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2014;7: Metabolism: Clinical and Experimental 2016;65(5): Experimental& Molecular Medicine 2016;48,:e224

31 AMPK Aktivatörleri/Agonistleri AMPK aktivatörlerinin metabolik defektlerin çoğunu tersine çevirdiği bulunmuştur 5-aminoimidazol-4-karboksamit-1-p-d-ribo-furanozid (AICAR), Biguanidler A (ilk direkt AMPK aktivatörü) İskelet kaslarındaki glukoz alımını uyarır Hedef dokularda yağ asidi oksidasyonunu uyarır Hepatik glukoz üretimini ve çıkışını azaltır Diabetes,Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2014;7: American J of Physiology Endocrinology and Metabolism 2014;306(2):E197-E209 Journal of Internal Medicine 2014;276(6):

32 AMPK Aktivatörleri/Agonistleri AMPK, çeşitli patofizyolojik süreçlerde yer alır Anemi İnflamasyon Tümörler gibi AMPK'nın aşırı sistemik aktivasyonu şüphesiz istenmeyen yan etkilere neden olabilir Doğrudan AMPK aktivatörleri henüz insülin duyarlılaştırıcı olarak klinik araştırmalara girmemiştir Experimental& Molecular Medicine 2016;48,:e224

33 Histon Deasetilaz (HDAC) Çekirdekte, kromatin yapısının ve gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde iyi bilinen fonksiyonlara sahip bir enzimdir İnsülin sinyalizasyonunda görev alır İnsülin direncinde ve T2DM hayvan modellerinde HDAC izoformlarının (HDAC3, HDAC5, HDAC9 gibi) artmış ekspresyonu gözlenmiştir. Pharmacological Research 2016; 113:

34 Histon Deasetilaz İnhibitörleri (HDACi) Jianping Ye Diabetes 2013;62:

35 Histon Deasetilaz İnhibitörleri (HDACi) Fenilbütirat, Endoplasmik retikulum stresini azaltır Orak hücre anemi ve β talasemi tedavisinde Obez diyabetik farelerde, Hiperglisemiyi normalize eder Sistemik insülin duyarlılığını iyileştirir Yağlı karaciğerde iyileşme sağlar Pharmacological Research 2016; 113:

36 Histon Deasetilaz İnhibitörleri (HDACi) Sodyum Fenilbütirat Sağlıklı erkeklerde yağ asidine bağlı glukoz uyarımlı insülin salgısında bozulma üzerine etkisi araştırılmış İki haftalık 7.5 g/gün oral verildiğinde, hem insülin direncini hem de serbest yağ asitleriyle indüklenen β hücre işlevsizliğini iyileştirerek faydalı olmuştur Obez (erkek ve kadın) deneklerde, insülin duyarlılığı, yağ asidi oksidasyonu, ER stres ve inflamasyon ile ilgili çeşitli parametreler üzerine etkilerinin araştırıldığı 4 haftalık randomize kontrollü çalışma Diabetes 2011 Mar; 60(3): Clinical trial Identifier-NCT

37 Histon Deasetilaz İnhibitörleri (HDACi) Epileptik ve bipolar bozukluk hastalarında valproat tedavisi ile tartışmalı sonuçlar elde edilmiştir Hiperinsülineminin ve insülin direncinin HDAC inhibisyonunun direkt sonucu olarak gelişebiliceği düşüncesi aydınlatılmalı Klinik öncesi araştırmaların çoğunda, pan HDAC inhibitörleri kullanılmasına rağmen, son zamanlarda ilgi, BRD3308 ve HD-75 (HDAC3 inhibitörleri) gibi izoform selektif HDAC inhibitörlerine kaymıştır. ACS Chem. Biol. 2016;11 : J. Med. Chem. 2011;54 :

38 DDAH/ADMA/NOS Yolağı ve İnsülin Duyarlılığı Journal of Diabetes Research 2016

39 DDAH/NOS Yolağı: Vazoprotektif İnsülin Duyarlılaştırıcı INT-747 Safra asidi türevi farnesoid X reseptörü (FXR) agonisti İnsülin duyarlılığını arttırır, DDAH ekspresyonunu arttırır ve ADMA'yı azaltır Tuza duyarlı hipertansiyon ve insülin direnci hayvan modelinde insülin duyarlılığında iyileşme GW4064 Safra asidi türevi farnesoid X reseptörü (FXR) agonisti İnsülin duyarlılığını arttırır, DDAH ekspresyonunu arttırır ve ADMA'yı azaltır PLoS ONE 2013;8(4): Article ID e60653 Journal of Diabetes Research 2016 Article ID

40 DDAH/NOS Yolağı: Vazoprotektif İnsülin Duyarlılaştırıcı DDAH'ı posttranslasyonel olarak düzenleyen bileşikleri tanımlamak için çalışılmakta Proton pompa inhibitörleri, doğrudan DDAH enzimatik aktivitesini inhibe eder ve endotel kaynaklı NO i bozar Glukoz metabolizması ve insülin duyarlılığı üzerine etkilerini değerlendirmek önemli olabilir Circulation 2013;128(8): Journal of Diabetes Research 2016 Article ID

41 LTB4r1 İnhibitörü Güçlü kemokin lökotrien B4 (LTB4), obezitede artar ve insülin direnci ile ilişkilidir LTB4 reseptörü 1'in (LTB4r1) inhibisyonu, Sitokinden bağımsız mekanizmalar yoluyla kas ve karaciğerdeki insülin duyarlılığını geliştirir ve Yağ dokusundaki proinflamatuar immün hücre infiltrasyonunu azaltır. Trends in Endocrinology and Metabolism 2015,,26(5):

42 Trends in Endocrinology & Metabolism ,

43 Klorokinler İnsülinin reseptörüne bağlanmasını arttırır ve İnsülin aracılı hepatik glukoneogenez inhibisyonunu güçlendirir Hidroksiklorokinin, İnsülin duyarlılık endeksini (ISI) belirgin olarak arttırdığı ve İnsülin direncini (HOMA-IR) düşürme eğilimi gösterdiği saptanmıştır Biochemical Journal 1995;311(3):

44 Hidroksiklorokin T2DM'li hastalarda Hidroksiklorokinin Metabolik Etkileri başlıklı çalışma İnsülin duyarlılığı (hiperinsülinemik öglisemik klemple) Açlık kan glukozu LDL kolesterolü İnflamasyon biyobelirteçleri üzerindeki etkileri incelemiştir (ClinicalTrials.gov identifier: NCT ) İnsüline dirençli bireylerde İnsülin Duyarlılaştırıcı Olarak Hidroksiklorokini Yeniden Keşfetme" başlıklı randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışma Kas ve karaciğerde insülin duyarlılığı İnflamasyon biyobelirteçleri üzerindeki etkileri incelemiştir (ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: NCT )

45