Mesane Kanserli Geriatrik Hastalarda Organ Koruyucu Tedavi

Transkript

1 DERLEME/REVIEW Akad Geriatri 2010; 2: Gelifl Tarihi/Received: 30/03/ Kabul Edilifl Tarihi/Accepted: 25/05/2010 Mesane Kanserli Geriatrik Hastalarda Organ Koruyucu Tedavi Bladder Preserving Therapy in the Elderly Patients with Bladder Cancer fiükran Ülger 1, Güler Ayd n 2, Fad l Akyol 2 1 Atatürk Gö üs Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Bölümü, Ankara, Türkiye 1 Department of Radiation Oncology, Ataturk Chest Diseases and Chest Surgery Training and Research Hospital, Ankara, Turkey 2 Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal, Ankara, Türkiye 2 Department of Radiation Oncology, Faculty of Medicine, Hacettepe University, Ankara, Turkey ÖZET Mesane kanseri, yafll eriflkinlerde s k olarak görülen, tedavinin efllik eden morbiditeler nedeniyle oldukça konservatif olmas gereken bir kanser türüdür. Her ne kadar radikal cerrahi yöntem standart tedavi olarak kabul edilmifl olsa da art k transüretral rezeksiyon sonras kombine kemoradyoterapinin de en az cerrahi kadar etkin ve de erli oldu u bilinmektedir. Özellikle geriatrik yafl grubu hastalarda sisplatin d fl kemoterapötikler, cerrahi olmayan yöntemler gibi mesane koruyucu tedavi metodlar n n gelifltirilmesi ve beraberinde genifl çapta geriatrik de erlendirme yap lmas gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Mesane kanseri, yafll, trimodal tedavi. ABSTRACT Bladder cancer, which occasionally affects elderly patients, is a complex disease with coexisting medical problems requiring conservative multimodal therapy. Although radical surgery is known as the gold standard of therapy, we now know that transurethral resection followed by combined chemotherapy and radiation is also as effective as cystectomy and an important treatment modality. Specific focus is needed on older adults with bladder cancer for bladder preservation strategies (with non-cisplatin-based regimens, non-cystectomy methods) and on clinical trials to evaluate geriatric assessment tools in older adults. Key Words: Bladder cancer, elderly, trimodality treatment. Yaz flma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. fiükran Ülger Atatürk Gö üs Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Bölümü, Keçiören Ankara/Türkiye e-posta: ulgersukran@yahoo.com 71

2 Bladder Preserving Therapy in the Elderly Patients with Bladder Cancer Mesane kanseri yafll eriflkinlerde s k olarak görülen bir kanser türüdür. Tan koyulma yafl ortalama 68 olarak bildirilmektedir. Amerika Birleflik Devletleri nde 2009 y l nda erkek, kad n olmak üzere toplam mesane kanseri olgusu görülmüfl ve hastada ölüm gerçekleflmifltir (1) y l nda 80 yafl n üzerindeki erkeklerde dördüncü ölüm nedeni olarak tespit edilmifltir (2). En s k görülen histolojik tip üretelyal karsinomad r. Risk faktörleri aras nda sigara içilmesi, idrar yolu hastal klar, mesleksel maruziyet, farmakolojik ilaç kullan m ve aile hikayesi yer almaktad r (3). Tan an nda ço unlukla epitele s n rl erken evrede olmaktad r. Hastalar n %20-40 ileri evrede tan almakta ya da erken evreden ileri evreye geçifl görülmektedir. Kas invaze eden ileri evre mesane kanserlerinde radikal sistektomi ve bilateral pelvik lenf nodu diseksiyonu standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Radikal cerrahi ile lokal kontrol ve genel sa kal m aç s ndan iyi sonuçlar sa lanm flt r (5 y ll k ve 10 y ll k rekürrenssiz sa kal m %68 ve %66) (4). Ancak mesane kanseri genellikle 65 yafl üzerinde tan almakta ve nadiren 40 yafl alt hastalarda görülmektedir. Bu nedenle, ileri yafl hasta grubunda efllik eden morbiditeler sebebiyle cerrahiye ba l yüksek mortalite ve morbidite görülebilece inden, bu hasta grubunda radikal sistektomi yapmak genellikle mümkün olamamaktad r (5,6). Geriatrik yafl grubunda mesane kanserinin standart tedavisi tart flmal d r. Pek çok araflt r c, efllik eden morbiditelere ra men radikal sistektomi ve lenf nodu diseksiyonunu bu grup hastada da standart tedavi olarak savunurken baz lar da daha az morbid olan ve üç modaliteli tedavi olarak bilinen mesane koruyucu yaklafl m ön plana ç karmaktad r. Mesane koruyucu yaklafl mla radikal cerrahiyi karfl laflt ran prospektif randomize çal flma olmamakla birlikte mesane koruyucu yaklafl m n uzun dönem hastal ks z sa kal m oranlar %50 olarak bildirilmektedir. Bu sonuçlar modern cerrahi seri sonuçlar ile k yaslanabilir düzeydedir (7). Son 20 y lda meme, larinks ve özefagus kanserli hastalarda organ koruyucu yaklafl mlar n hem tümör kontrolü hem de yaflam kalitesi aç s ndan iyi sonuçlar oldu u gösterilmifltir (8-11). Ayn koruyucu yaklafl m mant tek veya multimodalite tedavi stratejileri ile ileri yafl grubu hastalarda çok daha s k görülen mesane kanseri için de gelifltirilmeye çal fl lmaktad r. Radikal cerrahi uygulanan ileri evre mesane kanserli hastalarda lokal kontrol oranlar yüksek olmakla birlikte uzak metastaz görülebilmektedir (12). Küratif radyoterapi uygulanan hastalarda da iyi lokal kontrole ra men uzak metastaz sorun oluflturmaktad r. Bu nedenle hem lokal kontrolü sa lamak hem de uzak metastaz engellemek ve bunlar mesaneyi koruyarak baflarabilmek için kombine kemoradyoterapi rejimleri gelifltirilmifltir. Transüretral rezeksiyon (TUR), radyoterapi ve sistemik kemoterapi kombinasyonlar ile de iflik çal flmalar yap lm flt r. RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) ve dünya genelinde çeflitli gruplar zaten beraberinde pek çok morbiditesi olan geriatrik yafl grubu mesane kanserli hastalar n, ek bir morbidite olan organ kayb ile karfl karfl ya gelmemesi için, mesane koruyucu yaklafl m üzerinde ciddiyetle durmakta ve bu konuyu araflt ran çal flmalar yürütmektedirler (13,14). Mesane koruyucu yaklafl mda tek tedavi modalitesi olarak radikal tam TUR, Heri ve arkadafllar taraf ndan yap lan çal flmada seçilmifl süperfasiyal veya minimal kas invazyonu bulunan hastalarda uygulanm fl ancak derin kas invazyonu bulunan hastalarda yetersiz bulunmufltur (15-17). Monoterapi olarak radyoterapi de seksüel fonksiyonlar ve mesaneyi korumufl ama ileri evre hastalarda lokal kontrolü sa lamada baflar l olamam flt r (18,19). Günümüzde monoterapötik yöntemlerden hiçbiri kabul edilebilir sonuçlar sa layamad için mesane koruyucu yaklafl mda kombine tedavi yöntemleri ön plana ç kmaktad r (20,21). Standart kombine tedavi yöntemi henüz tan mlanmam flt r ancak tam TUR sonras kemoradyoterapi, sonuçlar itibariyle daha üstün gözükmektedir. Kas invaze eden mesane kanserinde trimodal konservatif yaklafl mla (TUR+kemoterapi+radyoterapi) etkin ve kabul edilebilir lokal kontrol oranlar ile birlikte %50-80 tam yan t ve %39-80 mesane korumas elde edilmifltir (14,22-24). On y ll k sa kal m da %36-51 olup sistektomi sonuçlar ile benzer olarak bildirilmektedir (14,25). Mesane koruyucu multimodal tedavilerin sonuçlar oldukça baflar l gözükmektedir. Ancak yaklafl k olarak %20-30 hastada kontrol TUR lar nda rezidü tümöre ve buna ek olarak %20-30 hastada rekürren tümöre rastlanabilmektedir. Tedaviye yan t olmayan veya rekürren tümörü olan bu hastalarda prognoz oldukça kötüdür ve tedavi olarak kurtarma sistektomisi uygulanmaktad r (3). Radikal cerrrahiye uygun olan hasta grubunda tri- 72 Akad Geriatri 2010; 2: 71-76

3 Mesane Kanserli Geriatrik Hastalarda Organ Koruyucu Tedavi modal tedavi baflar s zl nda kurtarma sistektomisi önerilebilmekte iken geriatrik yafl grubu hastalar radikal cerrahi aç s ndan uygun olmamakta ve tedavinin her aflamas nda definitif cerrahi-d fl yöntemler kullanmak gerekmektedir. Geriatrik hastalarda hem ilk tedavide hem de tedavi baflar s zl nda mesane koruma stratejilerinin araflt r lmas ve standart radikal cerrahi olmayan protokollerin gelifltirilmesi gerekmektedir. Kasa invaze mesane kanserinin biyolojisi yüzeyel kansere göre farkl l k göstermektedir. Bu hastalar n %50 den fazlas nda hayat tehdit edebilecek metastaz bulunmaktad r (26). Tan an nda görüntüleme yöntemleri ile tespit edilemeyen bu okkült metastazlar tedavi edebilmek için organ koruyucu tedavinin önemli bir stratejisi kemoterapidir. Trimodal tedavi kapsam nda uygulanan radyoterapi ile efl zamanl kemoterapide radyoduyarlaflt r c ajanlar kullan lmaktad r. 5-florourasil (5-FU), sisplatin, gemsitabin, paklitaksel ve yeni dönemde setuksimab çal flmalarda kullan lm flt r. Ancak, mesane kanserinde en etkin kemoterapötik ajan sisplatin olarak belirtilmektedir. Bu nedenle kemoradyoterapi çal flmalar n n ço unda efl zamanl olarak sisplatin kullan lm flt r. Sisplatin ile kemoradyoterapinin tam yan t oranlar %59-75 aras nda de iflmektedir (7). Sisplatin mesane kanserinde oldukça etkin ve s k olarak kullan - lan bir kemoterapötik ajand r. Ancak sisplatine ba l nefrotoksisite, nörotoksisite, ototoksisite ve vasküler komplikasyonlar gibi ciddi yan etkiler görülebilmektedir. Fransa da yap lan ulusal bir gözlem çal flmas nda 65 yafl üstü hastalarda %65.2 oran nda serum kreatinine yans mayan renal yetmezlik gözlenmifltir (27). Böbrek fonksiyonlar nda belirgin olarak azalma görülen geriatrik yafl grubu hastalarda, yan etkileri nedeniyle sisplatin kullan m s n rl olmaktad r. Daha az morbid ve ayn zamanda etkin olan gemsitabin yafll hastalarda güvenilir ve etkin bir ajan olarak tercih edilmektedir (28). Gemsitabin efl zamanl kullan mda hem in vivo hem de in vitro çal flmalarda güçlü bir radyoduyarlaflt r c olarak bildirilmifltir (29). Kasa invaze mesane kanserinde tek ajan gemsitabin ile birlikte radyoterapinin uyguland faz I çal flmada oldukça yüksek mesane korunma oranlar bildirilmifltir. Bu çal flmaya göre, befl y ll k normal fonksiyonel mesane ile sa kal m %62, genel sa kal m %76 ve hastal ks z sa kal m %82 dir (30). Gemsitabinin sisplatin ile sinerjistik etki oluflturmas nedeniyle, gemsitabin-sisplatin kombinasyonlar da faz II çal flmalarla araflt r lmaktad r (8). leri evre mesane kanserinde radyoterapi ile efl zamanl sisplatin (100 mg/m 2 ) ve yüksek doz gemsitabin ( mg/m 2 ) kullan lan faz I çal flma Orazio ve arkadafllar taraf ndan talya da yap lm flt r. Gemsitabinin efl zamanl kullan mda toksik olabilmesi nedeniyle bu çal flmada doz ayarlamas yap lm flt r. Maksimum tolere edilebilecek dozlar yan etkiler göz önüne al narak tan mlanm flt r. Çal flma sonunda 400 mg/m 2 gemsitabin ve 100 mg/m 2 sisplatinin radyoterapi ile efl zamanl kullan m neticesinde güvenli ve etkin sonuçlar elde edilmifltir (31). Organ koruyucu multimodal yaklafl mda tedavinin en önemli stratejisi korunan mesanenin fonksiyonel olmas d r. Zaten pek çok komorbid hastal klar olan yafll mesane kanserli hastalar fonksiyonel olmayan bir mesane ile b rakmak hastalara istenmeyen ek morbiditelerin yüklenmesine neden olacakt r. Bu konuyu araflt rmak üzere yap lm fl bir çal flmada kombine multimodal tedavi uygulanan mesane kanserli yafll hastalarda tedavi sonras ürodinamik çal flmalar ve yaflam kalitesi testleri uygulanarak mesane fonksiyonlar de erlendirilmifl ve üriner sistem ve gastrointestinal sistem yan etkileri araflt r lm flt r. Çal flman n sonuçlar na göre hastalar n büyük k sm nda mesanenin normal kapasite ile çal flt, ba rsak semptomlar n n ve üriner inkontinans n oldukça düflük düzeylerde oldu u gözlenmifltir (32). Cancer and Leukemia Group B (CALGB) taraf ndan yap lmas planlanan bir çal flmada geriatrik hasta grubu mesane kanserinde gemsitabin ve radyoterapi protokolü ile organ koruyucu tedavi ve beraberinde çok yönlü geriatrik de erlendirme uygulanacakt r. Mesane koruyucu yaklafl m olan trimodal tedavide hem kemoterapi aya nda hem de radyoterapi aya nda, RTOG çal flmalar önemli sonuçlar vermifl ve yönlendirici olmufltur. RTOG protokol de radyoterapi-sisplatin kombinasyonu kullan lm flt r (22,23). ki yüz altm fl iki hasta üzerine yap lan RTOG çal flmalar nda tam yan t aç s ndan benzer sonuçlar elde edilmifltir. Bu sonuçlar n ard ndan, farkl merkezlerce yap lan benzer çal flmalarda tam yan t oranlar radyoterapinin akselere flemalar ile daha da yüksek bulunmufltur (33,34). RTOG protokolünde hipofraksiyone flema denenmifltir. Radyoterapi günlük iki fraksiyon olacak flekilde 3 Gy/günden toplam 24 Gy ve beraberinde efl zamanl kemoterapi rejimi olarak sisplatin, 5-FU verilmifltir. Toplam tedavi süresi 17 gün olarak belirlen- Akad Geriatri 2010; 2:

4 Bladder Preserving Therapy in the Elderly Patients with Bladder Cancer mifltir. Bu çal flmada radyoduyarlaflt r c olarak kullan - lan sisplatin dozu toksik yan etkilerin s kl n azaltmak amac yla di er çal flmalara göre daha az olarak uygulanm flt r. Tam yan t oranlar di er RTOG çal flmalar ile paralel olmakla birlikte, fonksiyonel mesane ile yaflam %66 lara kadar yükselmifltir (33). Erken dönemde yap lan RTOG çal flmalar nda genel sa kal m 4 y lda %52-60 idi (22,24). Genel sa kal mda art fl hedefleyen çal flmalardan biri olan RTOG 8903 te neoadjuvan kemoterapi etkinli i araflt r lm flt r. Ancak bu çal flmada, neoadjuvan olarak kullan lan MCV (metotreksat, sisplatin ve vinblastin) rejiminin kullan m ile genel sa kal mda herhangi bir art fl olmad görülmüfltür. Ayr ca çal flmaya al nan 100 hastan n 15 inde kemoterapiye ba l toksik yan etkiler nedeniyle protokol modifikasyonlar yap lm flt r (23,24). Di- er bir RTOG çal flmas olan, RTOG 9706 da, TUR ard ndan akselere radyoterapi konkomitan boost fleklinde verilmifltir. Bu radyoterapi protokolünde hastaya günde iki fraksiyon halinde önce genifl pelvik alan, ikinci fraksiyonda ise lokal alan olarak tedavi uygulanm flt r. Efl zamanl kemoterapide radyoduyarlaflt r c olarak sadece düflük doz sisplatin kullan lm flt r. Bu çal flmada %74 tam yan t oranlar görülmüfltür. Bu oran daha önceki mesane koruyucu yaklafl m çal flmalar n n sonuçlar ile benzerdir. Ek olarak, genel sa kal m, lokal kontrol ve mesane korunmas aç s ndan da sonuçlar di er çal flmalarla paraleldi. RTOG 9706 da hem yan t al n p konsolidasyon tedavisine giden hastalarda hem de yan t al namay p radikal sistektomi uygulanan hastalarda 3 kür MCV tedavisi uygulanm flt r. Ancak hastalar n sadece %45 i adjuvan tedaviyi tamamlayabilmifltir (35). Bu çal flman n ard ndan yay nlanan RTOG 9906 çal flmas nda TUR dan sonra kemoradyoterapi uygulanm flt r (36). TUR ard ndan akselere radyoterapi flemas ile efl zamanl olarak, sisplatin ve paklitaksel verilirken, adjuvan kemoterapötik ajanlar olarak da gemsitabin ve sisplatin kullan lm flt r. Her iki çal flmaya kat lan hastalardan %72 si protokolü tamamlam fl ve indüksiyon tedavisi ard ndan tam yan t oranlar %87 olarak bildirilmifltir. RTOG nin mesane kanserinde organ koruyucu yaklafl m üzerine, halen yürütülmekte olan taksol, FU ve sisplatin etkinli ini araflt ran RTOG 0233 ve yeni ajanlar n denendi i RTOG 0524 çal flmalar bulunmaktad r. Yüksek doz kemoterapötikler radyoterapi ile efl zamanl kullan l rken görülebilecek yan etkiler hem hastan n tedaviye uyumunu hem de yaflam kalitesini etkilemektedir. Gemsitabin baflta miyelosüpresyon olmak üzere bulant, kusma, ishal, bronkospazm, dispne, parestezi, aritmi gibi pek çok yan etkiye sahiptir. E er, tedavi s ras nda, pulmoner yan etkiler ortaya ç karsa ilaç kullan m kesilmelidir (37). Efl zamanl kemoradyoterapide her zaman tercih edilen az toksik, radyoterapiye ara vermeyi gerektirmeyecek ve bunun yan nda radyoterapinin etkisini art racak flekilde kemoterapi doz uygulamas d r. Günümüzde sadece radyoterapi ile kombine kemoradyoterapiyi karfl laflt ran tek randomize çal flma Kanada n n National Cancer Institute çal flmas d r (31). Pelvik radyoterapiye sisplatin eklenince befl y ll k progresyonsuz sa kal m %41 den %60 a yükselmifltir. Ancak genel sa kal m veya mesane korunmas aç s ndan anlaml fark bulunamam flt r. Mesane kanseri kemoterapiye duyarl bir kanser türüdür. Hem metastatik mesane kanserinde hem de perioperatif dönem mesane kanserinde kemoterapinin genel sa kal m üzerine katk s bulunmaktad r. ki randomize kontrollü çal flma sonuçlar na göre dörtlü ilaç rejimi olan M-VAC (metotreksat, sisplatin, adriyamisin, vinblastin), hem tek ajan sisplatine karfl hem de sisplatin, doksorubisin ve siklofosfamid (CISCA) rejimine karfl yan t ve sa kal m avantaj göstermifltir (38,39). Ancak M-VAC rejiminde oldukça yüksek oranlarda görülen toksisite nedeniyle, lokal ileri evre ve metastatik mesane kanserinde standart kemoterapi gemsitabinsisplatin (GC) kombinasyonu olarak kabul edilmektedir (3). M-VAC rejimi ile GC rejimini karfl laflt ran randomize çal flma sonuçlar na göre, her iki rejimde benzer yan t oranlar (GC, %49 ve M-VAC, %46; p= 0.51), benzer progresyonsuz sa kal m (GC, 7.7 ay ve M-VAC, 8.3 ay; p= 0.63), ve benzer ortalama sa kal m (GC, 14 ay ve M-VAC, 15.2 ay; p= 0.66) olarak tespit edilmifltir. Ayr ca, GC kolunda tedavi edilen hastalarda kemoterapi tolerabilitesinin ve güvenlik profilinin daha iyi oldu- u görülmüfltür (40). Mesane koruyucu yaklafl m olan trimodal tedavide radikal sistektomi ile k yaslanabilir düzeyde etkin sonuçlar elde edilmesinin yan nda hastalarda fonksiyonel mesane ile uzun dönem yaflam sa lanabilece i de gösterilmifltir (22-24). Ancak tedavinin en önemli k sm n uygun hasta seçimi oluflturmaktad r. Trimodaliteli teda- 74 Akad Geriatri 2010; 2: 71-76

5 Mesane Kanserli Geriatrik Hastalarda Organ Koruyucu Tedavi vi için önerilen hasta grubu kasa invazyon gösteren T2- T4 tümörü olan hastalard r. Ayr ca yüksek riskli T1 tümörler de (grad 3, beraberinde karsinoma in situ varl -, çoklu rekürrensler ya da tümör boyutunun 5 cm den büyük olmas ) bu gruba kat lmaktad r. Tedavi bafllang - c nda TUR yap lmakta ve tam TUR kemoradyoterapi için kriter olmaktad r. Tam TUR sonras indüksiyon kemoradyoterapisi uygulanmakta, ard ndan TUR tekrarlanmaktad r. kinci TUR da tümörü olmayan hastalar konsolidasyon kemoradyoterapisi için uygun olan hasta grubunu oluflturmaktad r (41). Radyoterapi için kesin kontrendikasyonlar inflamatuvar ba rsak hastal klar, geçirilmifl majör pelvik cerrahi ve ciddi irritabl mesane semptomlar d r. Bunlar n yan nda efl zamanl karsinoma in situ varl, büyük primer tümör ve üreterik obtrüksiyon da rölatif kontrendikasyonlar oluflturmaktad r. Trimodal tedavinin önemli bir kolunu oluflturan TUR un geniflli inin lokal kontrolü etkiliyor oldu unun bilinmesine ra men hasta seçimi aç s ndan halen net bir konsensus oluflmam flt r. Geriatrik hasta grubunda fizyolojik ve ilaç farmakokineti indeki de ifliklikleri göz önünde bulundurarak yap lacak çal flmalar etkin tedavileri ve kemoterapötik ajan çeflit ve dozlar n netlefltirecektir. leri yafl mesane kanserli hastalarda organ koruyucu yaklafl m oldukça etkin ve güvenli bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Ancak tedavi baflar s zl nda yafll hastalara özel olarak optimal cerrahi d fl yöntemlerin gelifltirilmesi, kemoterapi kolunda ise, sisplatin d fl ajanlar n araflt r lmas gerekmektedir. Günümüzde uygulanan hedefe yönelik tedaviler, antianjiyojenik tedaviler gibi yeni kemoterapötik ajanlar, radyoterapi ile efl zamanl ve adjuvan olarak, sadece yafll hasta grubuna spesifik olarak çal fl lmal ve bu ilaçlar n geriatrik gruba özgü toksisite profilleri belirlenmelidir. Geriatrik hastalar n mesane koruyucu trimodal tedavisinde radyoterapinin, efl zamanl kemoterapinin ve adjuvan olarak kullan lan kemoterapinin standart protokollerinin belirlenmesi önemli bir ihtiyaçt r. Ayr ca bu çal flmalara komorbiditeleri olan yafll hastalar eklenmeli, tedavi öncesi ve sonras tam bir geriatrik de erlendirme yaparak tedavinin etkinli i, tolerabilitesi ve güvenilirli i araflt r lmal d r. Bu çal flmalar, eriflkin hasta grubunda zaten oldukça etkin oldu unu pek çok çal flma sonucuna göre bildi imiz trimodal tedavinin, ek morbid hastal klar olan geriatrik yafl grubu hastalarda da etkin ve güvenli bir flekilde kullan labilece ini bize gösterecektir. KAYNAKLAR 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2009; 59: Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2008; 58: Gallagher DJ, Milowsky MI. Bladder cancer. Curr Treat Options Oncol 2009; 10: Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, Groshen S, Feng AC, Boyd S, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in patients. J Clin Oncol 2001; 19: Herr HW, Shipley WU, Bajarin DF. Devita. 6 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Pollack A, Zagars GK. Radiotherapy for stage T3b transitional cell carcinoma of the bladder. Semin Urol Oncol 1996; 14: Fernando SA, Sandler HM. Multimodality bladder preservation therapy for muscle-invasive bladder tumors. Semin Oncol 2007; 34: George L, Bladou F, Bardou VJ, Gravis G, Tallet A, Alzieu C, et al. Clinical outcome in patients with locally advanced bladder carcinoma treated with conservative multimodality therapy. Urology 2004; 64: Herskovic A, Martz K, al-sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius V, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992; 326: Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, d Angelo T, Steinberg SM, Pierce L, et al. Ten-year results of comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage 1 and 2 breast cancer. N Engl J Med 1995; 332: Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R, Morrison W, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: Poortmans PM, Richaud P, Collette L, Ho Goey S, Pierart M, Van Der Hulst M, et al. Results of the phase II EORTC trial evaluating combined accelerated external radiation and chemotherapy with 5FU and cisplatin in patients with muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Acta Oncol 2008; 47: Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS, Althausen AF, Heney NM. Invasive bladder cancer: treatment strategies using transurethral surgery, chemotherapy and radiotherapy with selection for bladder conservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, Heney NM, Lane SC, Thakral HK, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 2002; 60: Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol 2001; 19: Henry K, Miller J, Mori M, Loening S, Fallon B. Comparison of transurethral resection to radical therapies for stage B bladder tumors. J Urol 1988; 140: Akad Geriatri 2010; 2:

6 Bladder Preserving Therapy in the Elderly Patients with Bladder Cancer 17. Roosen JU, Geertsen U, Jahn H, Weinreich J, Nissen HM. Invasive high grade transitional cell carcinoma of the bladder treated with transurethral resection. A survival analysis focusing on TUR as monotherapy. Scand J Urol Nephrol 1997; 31: Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA, Connolly JG, Jewett MA, Thomas GM, et al. Radical radiotherapy for muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder: future analysis. J Urol 1994; 142: Pollack A, Zagars GK, Swanson DA. Muscle-invasive bladder cancer treated with external beam radiotherapy: prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: Dunst J, Sauer R, Schrott KM, Kühn R, Wittekind C, Altendorf- Hofmann A. Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: a 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: Given RW, Parsons JT, McCarley D, Wajsman Z. Bladder-sparing multimodality treatment of muscle-invasive bladder cancer: A five-year follow-up. Urology 1995; 46: Tester W, Porter A, Asbell S, Coughlin C, Heaney J, Krall J, et al. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG protocol Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: Tester W, Caplan R, Heaney J, Venner P, Whittington R, Byhardt R, et al. Neoadjuvant combined modality therapy with possible organ preservation for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1996; 14: Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, Lee WR, Heney NM, Tester WR, et al. Phase3 trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol 1998; 16: Rödel C, Grabenbauer GG, Kühn R, Papadopoulos T, Dunst J, Meyer M, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20: Wu XR. Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathways. Nat Rev Cancer 2005; 5: Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management: the renal insufficiency and anticancer medications (IRMA) study. Cancer 2007; 110: Lichtman SM, Boparai MK. Anticancer drug therapy in the older cancer patient: pharmacology and polypharmacy. Curr Treat Options Oncol 2008; 9: Pauwels B, Korst AE, Lardon F, Vermorken JB. Combined modality therapy of gemcitabine and radiation. Oncologist 2005; 10: Oh KS, Soto DE, Smith DC, Montie JE, Lee CT, Sandler HM. Combined-modality therapy with gemcitabine and radiation therapy as a bladder preservation strategy: long-term results of a phase I trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74: Caffo O, Fellin G, Graffer U, Valduga F, Bolner A, Luciani L, et al. Phase 1 study of gemcitabine and radiotherapy plus cisplatin after transurethral resection as conservative treatment for infiltrating bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: Zietman AL, Sacco D, Skowronski U, Gomery P, Kaufman DS, Clark JA, et al. Organ conservation in invasive bladder cancer by transurethral resection, chemotherapy and radiation: results of a urodynamic and quality of life study on long-term survivors. J Urol 2003; 170: Housset M, Maulard C, Chretien Y, Dufour B, Delanian S, Huart J, et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective study. J Clin Oncol 1993; 11: De Neve W, Lybeert ML, Goor C, Crommelin MA, Ribot JG. Radiotherapy for T2 and T3 carcinoma of the bladder: the influence of overall treatment time. Radiotherapy Oncol 1995; 36: Hagan MP, Winter KA, Kaufman DS, Wajsman Z, Zietman AL, Heney NM, et al. RTOG 97-06: initial report of a phase 1-2 trial of selective bladder conservation using TURBT, twice-daily accelerated irradiation sensitized with cisplatin and adjuvant MCV combination chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, Heney NM, Wallace HJ 3 rd, Toonkel LM, et al. Phase I-II RTOG study (99-06) of patients with muscle-invasive bladder cancer undergoing transurethral surgery, paclitaxel, cisplatin, and twice-daily radiotherapy followed by selective bladder preservation or radical cystectomy and adjuvant chemotherapy. Urology 2009; 73: Mitchell PLR, Sandler A. Quality of life and cisplatin-gemcitabine chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, Crawford ED, Kuebler P, Tannock I, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992; 10: Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, Sella A, Amato RJ, Ayala AG, et al. A prospective randomized trial comparing CISCA to MVAC chemotherapy in advanced metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990; 8: Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, Dogliotti L, Oliver T, Moore MJ, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: Rene NJ, Cury FB, Souhami L. Conservative treatment of invasive bladder cancer. Curr Oncol 2009; 16: Akad Geriatri 2010; 2: 71-76