ALL de kemoterapi protokolleri ve Türkiye deneyimleri

27 Mayıs 2013 09:15 11:15 ALL de kemoterapi protokolleri ve Türkiye deneyimleri Başkanlar : Lebriz Yüksel Soycan M. Akif Yeşilipek COG protokolü - Bülent Zülfikar St Jude protokolü - Selin Aytaç BFM protokolü - Gönül Aydoğan ALL protokollerinde KİT endikasyonları - Mehmet Ertem

LÖSEMİ Kemik iliğinin olgunlaşmamış hücrelerinin periferik kan, kemik iliği, ilik dışı dokularda (karaciğer, dalak, lenf bezleri, merkezi sinir sistemi, testis gibi) kontrolsüz şekilde çoğalmasıyla karakterize habis bir kan hastalığıdır. Ülkemizde her yıl; 700 900 çocuk ALL olmaktadır (TPOG/TPHD kayıtları)

ALL de SORUNLAR Tedavi Başarısızlığı / Ölümler Düzenli iyileşmelere rağmen çocukluk çağında en fazla ölümle sonuçlanan malinitedir Smith MA, J Clin Oncol 2010; 28:2625-34 1990-2005 arası iyi riskli ALL olgularının bile %38 i kaybedilmiştir. Hunger SP, J Clin Oncol 2012; 30:1663-9 Toksisite -- Erken dönem -- Geç dönem Gruplama (ana gruplar / subgruplar)

TEDAVİ BAŞARISIZLIĞI

RÖLAPSLAR Özellikleri n = 102 N = 8 (%7,8) Sonuç ÇYR (SER) YR 5 (2) 4 Zülfikar B. (yayınlanmamış) 2013 Myeloid + T hücreli B hücre seri Nüksle başvuru 3 3 2 1 Yeri KI MSS + KI Testis + KI Kornea + KI 5 2 1 1 3 cv (2-nüks); 1 Rzs; 1KHN - Ex Cevapsız - Ex Cv tekrar nüks Tedavide Zamanı Erken Orta dönem Geç 3 2 4 Rez-km, Rez-km, terk-rez aml-rez, Terminal geliş cv-nx; cv-nx; cv-kht-sepsis; tdv Tedavi KT KT + KKN Destek 7 1 1 Yaşayan-1; Ex-6 Ex-1 Ex-1

Relaps olan/olmayan hastalar 5-yıl G e n e l S a ğ k a lı m N=93 N=9 Rölaps YOK=%93,5 Rölaps VAR=%37,5 P=0.000 Ay N= 102 KI=5 MSS+KI=2 Testis+KI=1 *Kornea+KI=1

KAYIPLAR İndüksiyonda Remisyonda 1-9y : %3,3 >10y: %7,9 %10,7 %17,6 Nachman J. 2006

KAYIPLAR Hastalar 5 yıllık OS % Azalma % si 1-9 yaş 88.7-93.8 45% 10+ yaş 70.8-81.2 36% B-hücreli 84.9-91.0 40% T-hücreli 70.7-81.2 36% Standart risk NCI 90.4-94.9 47% Yüksek risk NCI 73.8-82.9 35% Hem lösemiye bağlı, hem de tedaviye bağlı ölümler azalmıştır

Hastalar 5 yıllık OS % Azalma % si Ancak ölüm riski KAYIPLAR 1-9 yaş 88.7-93.8 45% 10+ yaş olanlarda 1-9 yaşa göre 2,5 3 kez 10+ yaş 70.8-81.2 36% T.hücrelilerde, B. ye göre 2 kez B-hücreli 84.9-91.0 40% Yüksek risklilerde Standart risklilere göre 3 kez T-hücreli 70.7-81.2 36% daha fazladır. Standart risk NCI 90.4-94.9 47% Yüksek risk NCI 73.8-82.9 35% Hem lösemiye bağlı, hem de tedaviye bağlı ölümler azalmıştır

N (%) TOPLAM Cins Erkek =7 Kız = 6 13 (12,7) 102 Yaş Risk Grubu Ek özellikler Zamanı 1.TR da 1.Nüks 2.TR 2.Nüks KAYIPLAR - 12.1999 / 4.2013 10y.altı 10-13 yaş arası 13 yaş üstü Yüksek Risk (RER/SER) Standart Risk L.3. morfoloji T-ALL Myeloid + ALL Bifenotipik B.ALL serisi 5 (Sepsis-3; Toksisite-2) 3 (Sepsis-2; Rezistan-1) 1 (KHT-sepsis) 4 (rezistan) 5 (9,2) 3 (13,6) 5 (20) 13 (20,3) (5/8) 0 0 1 3 (25) 3 (50) 1 6 (7,3) 54 22 25 64 38 1 12 6 1 82 Zülfikar B. (yayınlanmamış) 2013

ALL de TOKSİSİTE

ALL de TOKSİSİTE Vincristin: Nöropati Steroitler: Metabolik sendrom, Pankreatit, Hipertansiyon, Osteoporoz, Katarakt, Hormonal bozukluklar, Osteonekroz Antrasiklinler: Kardiyak sorunlar PEG Asp: Pankreatit Metotreksat: Mesane fibrozu, Osteoporoz, Eğitim ve öğretimde zayıflık, Hepatit 6.MP / TG): Hepatit Siklofosfamit: Doğurganlık sorunu, Adet düzensizliği Arabinozit.C: Eğitim / öğretimde zayıflama Antibiyotikler: İşitme sorunları Myelosüpresyon - Nazokomiyal Enfeksiyonlar Diğer ilaçlara (antibiyotikler vd) ve Kan ürünlerine bağlı problemler Murphy K, and COG:Family Handbook for Children with Cancer. 2011

AVASKÜLER NEKROZ %80 multipl eklemleri tutmaktadır %25 olguda cerrahi girişim uygulanmaktadır Yaş büyüdükçe daha fazla görülmektedir. Aralıklı deksametazon verildiğinde %15 den %7,6 ya inmektedir. Genetik yatkınlık önemlidir Farmakokinetik Diğer kullanılan ilaçlar önemlidir (riski artırır) Siebel N, 2008

DEKSAMETAZON 4 yıllık EFS; DXM kolunda anlamlı olarak yüksek bulunduğu için steroid olarak artık DXM seçilmektedir. Steroide bağlı Osteonekroz oranı; yaşa ve indüksiyonda kullanılan steroid tipine bağlı olarak değişmektedir. 10 yaş / İndüksiyonda PRD + DI da devamlı DXM aralıklı DXM İndüksiyonda DXM veya PRD kullanmak %18 vs %6 %11,6 vs %8,7 1-9 yaş / İndüksiyonda ON çok düşük (%2.7) 10 yaş; 10 yaş; İndüksiyon ve idamede DXM, DI da (aralıklı) ve İdamede DXM kullanacaklar İndüksiyonda PRD, DI da (aralıklı) ve İdamede DXM kullanacaklar

ALL TEDAVİSİ SONRASI Cilt kanseri Beyin tümörleri %31 (Menengioma) Tiroit kanserleri Meme kanserleri Kemik tümörleri Yumuşak doku tümörleri görülebilmektedir %43 (Bazal Hücreli Karsinom) RT alan ile almayan grup arasında risk oranları arasında belirgin farklılıklar saptanmış

ALL TEDAVİSİNDE AMAÇ Sürviyi uzatmak Rölapsları azaltmak Destek alanını / tedavisini genişletmek Hayat Kalitesinin korunması sağlanması İlişkilerin kesilmemesi, devam etmesi Ekip halinde yaklaşım

ALL TEDAVİSİNDE AMAÇ Sürviyi uzatmak Rölapsları azaltmak Destek alanını / tedavisini genişletmek Hayat Kalitesinin korunması sağlanması İlişkilerin kesilmemesi, devam etmesi Ekip halinde yaklaşım

AMACI GERÇEKLEŞTİRME YOLLARI Daha iyi destek tedavisi Klasik kemoterapinin optimizasyonu Targeting tedavi anlayışının yansıtılması Biyomarkerlardan (risk gruplarını belirlemede/netleştirmede) faydalanma Kötü seyirli gruplar için yeni ilaçlar / tedavi stratejileri geliştirme ALL nedenlerini (lösemi biyolojisi ve hastadaki polimorfizmleri) saptamak

COG NİN YAPTIKLARI Prognostik kriterleri belirlemek Risk gruplarını yeniden belirlemek Yeni tedavi protokolleri uygulamak Önceden steroid kullananlar İnfant lösemi T-ALL Ph+ ALL Down sendromlu olgular MSS ve Testis tutulumu olanlar Rölaps ALL

RİSK DEĞERLENDİRMESİ Yaş ve Lökosit sayısı (ESAS) Şikayetler: geç tanı Cinsiyet - Sitogenetik Translokasyonlar Moleküler genetik İmmünofenotip - Miyeloid markerlar KT duyarlılığı - Erken Tedavi / Kİ cevabı (BAX/BCL.2) MRD Rölapslar - Kİ dışı tutulumlar Tanı sonrası: uygun merkez ulaştırılması Tedavi seçeneğine (SRG, YRG) karar verilmesi

PROGNOSTİK FAKTÖRLER Tüm faktörler arasında yaş¹ ve ilk lökosit sayısı² üzerinde anlayış birliği oluşmuştur Lökosit Sayısı SR 50 000/µl YR Yaş YR < 1 9,99 yıl > YR SR Smith MA, J Clin Oncol 1996; 14:18-24 COG yaş¹ ve ilk lökosit sayısının² yanı sıra tedaviye alınan cevap³ ve sitogenetiği⁴ dikkate alan yeni sınıflama sistemine geçmiştir. Schultz KR, Blood 2007; 109:926-35

ANLAMLI PROGNOSTİK FAKTÖRLER (multivaryat analizine göre) NCI risk gruplaması HR=2.1 TEL/AML1 durumu HR=0.699 Trisomi 4, 10 durumu HR=0.485 8. gün periferik kan MRD HR=1.63 (8/15.gün KIA morfolojisini görmekten vazgeçildi) 29. gün MRD (%0.01 cutoff) HR=3.86 Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al: Blood 2008, 111:5477-85

Daha önce olumlu genetik özellikler arasında kabul edilen 3lü trizomi (TT - 4,10,17) yerine 2 li trizomi (DT - 4,10) kabul ediliyor [P9900 çalışmasında elde edilen sonuçlara göre DT ve MRD cevabı çok iyi olan hastaların 5 yıl EFS %97 ] Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al: Blood 111:5477-85, 2008

Event-free survival probability 8.gün & 29.gün MRD Kombinasyonu (9904) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P < 0.0001 92 3% Bad: Day 29 > 0.01% (n=105) Good: day 8 < 0.01% day 29 < 0.01% (n = 262) Other: Day 8 > 0.01%, Day 29 < 0.01% (n = 338) 98 1% 4 y EFS 0 1 2 3 4 5 6 Years

GÜNÜMÜZÜN YAKLAŞIMI SR veya YR risk özelliklerine göre İndüksiyon uygulamak 29. günden sonra Kesin Risk Sınıflaması yapmak Lösemiye özgü genetik anomaliler ile 8. gün P.Kan ve 29. gün KI-MRD verilerine göre hastaları 1-Düşük Risk (DR) 2-Orta Risk (OR) 3-Yüksek Risk (YR) 4-Çok Yüksek Risk (ÇYR) gruplarına ayırıp tedavi etmek.

DÜŞÜK RİSKLİ ALL (5y - EFS >%95) NCI risk * SR Olumlu genetik ** Evet Olumsuz özellik *** Hayır 8. gün PK-MRD <%0.01 29. gün Kİ-MRD <%0.01 *MSS 1 ve Testiküler hastalık yok ** t(12:21) ETV6-RUNX1; Hiperdiploidi; DNA indeksi >1,16; Trisomi 4 ve 10 ***<44 kromozom (hipodiploidi); DNA indeksi <0.81; MSS 3; iamp21; 29. gün Kİ -M3; MLL gen rearrangement varlığı (MLL delesyonu değil); t(9:22)

ORTA RİSKLİ ALL (5y - EFS % 90-95) NCI risk SR SR Olumlu genetik * Evet Hayır Olumsuz özellik** Hayır Hayır 8. gün PK-MRD > %0.01 < %1 29. gün Kİ-MRD < %0.01 < %0.01 * ETV6-RUNX1 veya Trisomi 4 ve 10 ** <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iamp21, 29. gün Kİ -M3, MLL gen rearrangement varlığı (MLL delesyonu değil]); t(9:22)

AALL0932 SR B-PREKÜRSÖR ALL

YÜKSEK RİSKLİ ALL (5y - EFS %75-90) NCI risk SR SR YR <13yaş Olumlu genetik Evet Hayır +/- Olumsuz özellik Hayır Hayır Hayır 8.gün PK-MRD +/- >%1 +/- 29.gün Kİ-MRD >%0.01 <%0.01 <%0.01 NCI SR veya YR ve testiküler hastalığı olanlar Önceden steroid almış olan bazı hastalar

AALL 1131 YÜKSEK RİSK ALL

ÇOK YÜKSEK RİSKLİ ALL (5y - EFS <%75) NCI risk SR YR YR >13yaş SR veya YR Olumlu genetik Hayır +/- +/- +/- Olumsuz özellik* Hayır Hayır Hayır Evet 8. gün PK-MRD +/- +/- +/- +/- 29.gün Kİ-MRD >%0.01 >%0.01 <%0.01 +/- 29.gün Kİ M1/M2 M1/M2 M1/M2 +/- Testiküler hastalık ve 29. gün Kİ- MRD >%0.01 * <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iamp21, 29. gün Kİ -M3, MLL gen rearrangement varlığı (MLL delesyonu değil); t(9:22)

Sitogenetik Araz 89 t (12:21) 8 t (9:22) 5 t (4:11) 3 Hipodiploidi 3 Hiperdiploidi 3 Trisomi 4,10 2 t (6:9), t (11:14) 1 t (1:19) 1 Del (9) (17) 1 Mulligan C, St.Jude_ ICLLM. 2013 Zülfikar B. (yayınlanmamış) 2013

>13 yaş; diğer prognostik faktörlere bakılmaksızın ÇYR kabul edilmektedir (MRD <0.01 de olsa yaş arttıkça relaps riski artmaktadır) İnfant ALL (Başka Toplantılarda Konuşmalı) ve T hücreli ALL farklı protokollerle Ph+ ALL; önceden ÇYR protokolü verilirken şimdi, indüksiyonun 15. günüden itibaren ayrı protokol ile Down Sendromlu ALL; SR ve YR protokolleriyle ama farklı şekilde (DS ye özgü tek kollu ve riske dayalı tedavi şemalarıyla) tedavi edilmektedir

>13 yaş; diğer prognostik faktörlere bakılmaksızın ÇYR kabul edilmektedir (MRD <0.01 de olsa yaş arttıkça relaps riski artmaktadır) İnfant ALL (Başka Toplantılarda Konuşmalı) ve T hücreli ALL farklı protokollerle Ph+ ALL; önceden ÇYR protokolü verilirken şimdi, indüksiyonun 15. günüden itibaren ayrı protokol ile Down Sendromlu ALL; SR ve YR protokolleriyle ama farklı şekilde (DS ye özgü tek kollu ve riske dayalı tedavi şemalarıyla) tedavi edilmektedir

>13 yaş; diğer prognostik faktörlere bakılmaksızın ÇYR kabul edilmektedir (MRD <0.01 de olsa yaş arttıkça relaps riski artmaktadır) İnfant ALL (Başka Toplantılarda Konuşmalı) ve T hücreli ALL farklı protokollerle Ph+ ALL; önceden ÇYR protokolü verilirken şimdi, indüksiyonun 15. günüden itibaren ayrı protokol ile Down Sendromlu ALL; SR ve YR protokolleriyle ama farklı şekilde (DS ye özgü tek kollu ve riske dayalı tedavi şemalarıyla) tedavi edilmektedir

Estimated Survival Probability COG Survival - ALL TEDAVİ Comparison PROTOKOLLERİYLE COG ALL Study Series SAĞLANAN SÜRVİLERİN KARŞILAŞTIRMASI 1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 2006 2009 (n=6662) 5y-OS = %92,3 2000 2004 (n=6493) 5y OS:= %90,4 1995 1999 (n=7170) 5y OS = %87,8 1990 1994 (n=7306) 4-year OS RHR 2000-04 90.6%(se 0.8%) Baseline 1995-99 89.5%(se 0.4%) 1.18 1990-94 85.5%(se 0.4%) 1.55 Log Rank p<.0001 5y OS = %83,7 At Risk: 6493 4126 1290 (2000 2004) 7170 6654 6095 4345 1270 115 (1995 1999) 7306 6620 6038 5342 3944 2234 744 171 (1990 1994) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years from Study Entry Curve truncated where Peto SE > 5.0% Hunger SP, J Clin Oncol 2012; 30:1663-9

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI ALL OLGULARI 10 yıllık Sürvi G e n e l S a ğ k a lı m N=102 %83.05 (10 yıllık) Ay,

Overall Survival Probability 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 COG ALL Sonuçları; 1990-2005 (Yüksek Risk; B+T) 1990-1994 (n=2580) 1995-1999 (n=2395) 2000-2005 (n=2184) 5-yr OS±SE RHR 90-94 73.8±0.9 1.529 95-99 79.8±0.9 1.163 82.9±1.1 00-05 82.9±1.1 baseline p < 0.0001 0 5 10 15 Years

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI Standart ve Yüksek Risk Karşılaştırması 10-yıllık G e n e l S a ğ k a lı m N=38 N=64 Standart risk=%100 Yüksek risk=%74 P=0.009 Ay N= 102

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI SR/ÇYR/YR Karşılaştırması 10-yıllık G e n e l S a ğ k a lı m N=38 N=41 N=23 SR.ALL=%100 ÇYR.ALL=%73 *, ** YR.ALL=%64,7 P=0.016; ÇYR ile YR arasında fark yok. Ay N= 102 *3 hasta Ph+ KT, **HD.Mtx

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI RER-SER Hastalık Karşılaştırması 10-yıllık G e n e l S a ğ k a lı m N=84 N=17 RER olgular=%87,9 SER olgular=%63,3 P=0.011 Ay N= 101* * 1 hasta yurt dışına sevk

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI RER / 8.ve 15.gün Remisyon Karşılaştırması 10-yıllık G e n e l S a ğ k a lı m > N=38 N=34 8.Günde TR=%89,4 15.Günde TR=%82,7 P=0.94 Ay N= 72

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI B-T Hücre Tipi Karşılaştırması 10-yıllık G e n e l S a ğ k a lı m N=12 Ay N=88 B seri ALL=%86,7 T-ALL=%67,3 P=0.000 N= 102 * 2 hasta bifenotipik lösemi idi

2007 Türkiye de COG sonuçları* A.Ünüvar Hasta Sayısı (n) Yaş (yıl) FAB (n) Risk Grubu n;(%) Relaps RT 663 6.8±3.9 Med.: 6 (0,45 16) yaş L1: 408 L2: 197 L3: 15** Standart: 298 (%49) Yüksek: 315 (%51) 114/663 (%17) 456 (%69) Takip Süresi (ay) Son Durum OS EFS 63.2±58.0 Median: 43 (0.39-321 ay) 0,03 26,7 yıl Yaşıyor: 442 (%67) Ölüm: 101 (%15) Takip dışı: 120 (%18) 5-yıl %82.6 10-yıl %80.4 5-yıl %74.6 10-yıl %71.6 *7 Merkez: Ankara Üniv. Ped.Hematoloji BD Pd.Onkoloji BD; Fırat Üniv.Ped.Hematoloji BD; İnönü Üniv.Ped.Hematoloji BD; Marmara Üniv.Ped.Hematoloji/Onkoloji BD; İst.Tıp Fak.Ped.Hematoloji/Onkoloji BD; Şişli Etfal Hast. Ped.Hematoloji Ünitesi ** Toplam sayı veya değerlendirmeye alınmamıştır

İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD. CCG 1961 A.BFM ALL.BFM 2000 Yıl 1999 2008 2008 2010 N 53 17 T-ALL % B-seri ALL % Bifenotipik % RER olgu % si SER olgu % si 22,7 75,0 2,3 86,4 ve EFS oranı %94,7 13,6 ve EFS %66,7 Rölaps oranı % 9,4 29,4 EFS % 89,4 71,4 p=0,006 Ağaoğlu L, Özer S,et al.2013 (ISTH sunulacak)

Overall Survival Probability 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 COG ALL Sonuçları; 1990-2005 ( 10 yaş) 5-yr OS±SE 1990-94 70.8±1.2 1995-99 77.0±1.2 1990-1994 (n=1548) 1995-1999 (n=1500) 2000-2005 (n=1543) 2000-05 81.2±1.4 p < 0.0001 0 2 4 6 8 10 12 Years

İÜOE ve CTF PHO BD (n=89), BAVÜ PHO BD (n=13) SONUÇLARI 13 yaş altı ve üstü Karşılaştırması 10-yıllık G e n e l S a ğ k a lı m N=77 N=25 <13 Yaş.ALL=%83,9 >13 Yaş.ALL=%79,1 P=0.73 Ay N= 102 >13 Yaş (13-25); <13 Yaş (1,5 13).

Başarılı olmalıyız SONUÇ Morbiditeyi azaltmalıyız Mortaliteyi azaltmalıyız Hayat kalitesini yükseltmeliyiz Başarısızlığımızın nedenlerini bulup çıkarmalıyız Araya giren enfeksiyonlar; Hastanede uzun yatışlar Kemoterapi uyumu ve uygulama sorunları Başarıyı getiren yolları genişletmeliyiz Ortaklıklar Ekipleri genişletmek Ambulatuvar tedavi

TEŞEKKÜR EDERİM Patoloji: Dr.Hilal Akı; Dr.Nükhet Tüzüner, Dr.Öner Doğan; İmmünfenotipleme: Cerrahpaşa Pataloji, DETAE, Labmed MRD: Dr.Meltem Kilercik, Dr.Günnur Deniz Sitogenetik: İTF-İç Hast.Tıbbi Genetik BD, C.Paşa Genetik Moleküler Genetik: Dr.Uğur Özbek, Dr.Nejat Dalay, Dr.C.Yakıcı Dr.Fatma Betül Çakır Dr.Ömer Görgün Dr.Başak Koç Dr.Nihal Özdemir Dr.Haldun Emiroğlu İstatistik: Y.Doç.Haluk Zülfikar Prof.Dr.Rian Dişçi Hmş.Nuray Gümüş Kyt. Şule Kılıçaslan Zülfikar Hmş.Seyhan Şengül Kyt. Nuran Kartal İstanbul Üniversitesi Bahçesi Nisan 2012