ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ TRASTUZUMAB. Dr. Dilek Dinçol

ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ TRASTUZUMAB Dr. Dilek Dinçol

Binding of Herceptin to HER2

Trastuzumabın Etki Mekanizmaları HER2 aracılığıyla gelişen büyüme sinyallerini antagonist etki gösterir ADCC yi (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) başlatır Reseptörün internalize edilmesi ve parçalanmasına yol açar HER2 sayısı azalır

Trastuzumab ve IL-2 Etkileşimi Tedaviye yanıt veren olgularda lökosit infiltrasyonu ve in vitro ADCC kapasitesi daha yüksek bulunmuştur 1 Fare modellerinde, Fc RIII yokluğunda anti-her2 antikorlarının inhibitör etki göstermediği saptanmıştır 2 Bu gözlemlere dayanarak trastuzumab ile birlikte düşük doz IL-2 kullanılmıştır: IL-2 ile NK hücrelerinin sayısı ve HER + hücrelere karşı in vitro sitotoksisiteleri artmıştır ama bu durum klinik yanıtı değiştirmemiştir 3,4 1. Gennari R, Clin Cancer Res 2004 ;10:5650 2. Clynes. Nat. Med2000; 6:443 3. Fleming GF, Clin Cancer Res 2002 ;8:3718 4. Repka T, Clin Cancer Res 2003; 9:2440

Trastuzumabın serumdan eliminasyonu RES tarafından yapılır Yarılanma ömrü 28.5 gündür %5 dekstroz ile karıştırılmaması önerilmektedir Polivinilklorid veya polietilen ile etkileşimi yoktur

Toksisite Açısından Diğer İlaçlar ile Etkileşim Kanama diyatezi: Trastuzumab ve oral antikoagülan alan iki hastada 8-10 dozdan sonra kanama gözlenmiştir. INR nin yakın takibi gerekir Kardiyak toksisite: Antrasiklinler ile birlikte kullanıldığında kardiyak disfonksiyon olasılığı artar.

Trastuzumabın Kardiyak Toksisitesi Antrasiklin+Siklofosfamid (AC) % 8 (% 3) AC+Trastuzumab % 27 (% 16) Paklitaksel % 1 (% 1) Paklitaksel+Trastuzumab % 13 (% 2) Trastuzumab % 1 - % 7 Slamon DJ. NEJM 2001;344:783

Trastuzumab+Antrasiklinin Kardiyak Toksisitesinin Mekanizması Farelerde kalp kasına HER2 aracılığıyla gelen sinyallerin dilate kardiyomyopatinin önlenmesinde önemli olduğu gösterilmiştir 1. HER2 delesyonu yapılmış olan bu farelerden alınan kalp kası hücrelerinin antrasiklin toksisitesine daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Trastuzumab ve antrasiklin alan hastalarda myokard hücrelerindeki değişiklikler incelenmiş ve antrasiklin toksisitesindekinden farklı olduğu belirtilmiştir 2 1. Crone SA. Nat med 2002;8:459 2. Ewer MS. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:123a

Kardiyak Toksisitenin Retrospektif Değerlendirilmesi (Yedi Faz II ve III çalışma) Ciddi kardiyak fonksiyon bozukluğu İlk tedavi olarak trastuzumab % 2 Refrakter hastalarda trastuzumab % 4 Paklitaksel % 1 Paklitaksel+Trastuzumab % 2 AC % 4 AC+Trastuzumab % 16 Kardiyak fonksiyon bozukluğu gözlenen olguların % 75.5 i semptomatik Semptomatik olguların % 79 unda tıbbi tedaviye yanıt alınmış En önemli risk faktörleri: Yaş Daha önce alınan antrasiklin dozu Seidman A. JCO 2002;20:1215

HER2+ Meme Kanseri Hücre Serilerinde(SK-BR-3) ve Fare Modellerinde Trastuzumab ile Sitotoksik İlaçların Etkileşimi (Pegram M. Oncogene 1999;18:2241) Sitotoksik ilaçlar Kombinasyon indeksi P-değeri Etkileşim CDDP 0.48.003 Sinerjistik Thiotepa 0.67.0008 Sinerjistik Etoposid* 0.54.0003 Sinerjistik Doksorubisin* 1.16.13 Additif Paklitaksel* 0.91.21 Additif Metotreksat* 1.15.28 Additif Vinblastin* 1.09.26 Additif 5-FU** 2.87.0001 Antagonist Kemoterapötiklerin hiçbirinde etkileşim, p185 ekspresyon düzeyi veya fosforilasyonu ile ilişkili değil.

Trastuzumab ile Taksanların in vitro Etkileşimi (Merlin JL. Ann Oncol 2002;13:1743) Hücre serileri ve sitotoksik ilaç Kombinasyon indeksi Etkileşim MCF-7(HER2 +1) Paklitaksel Dosetaksel MDA-MB453 (HER2 +2) Paklitaksel Dosetaksel SK-BR3 (HER2 +3) Paklitaksel Dosetaksel 0.29 0.26 0.65 1.09 0.93 0.90 Sinerjistik Sinerjistik Sinerjistik Additif Additif Additif

HER2 Pozitif Meme Kanseri Hücre Serilerinde (SK-BR3, BT-474, MDA-MB-361, MDA-MB-453) Trastuzumab ile Kemoterapötik İlaçların Etkileşimi (Konecny G. Breast Cancer Res Treat 1999;57:114 Pegram MD. JNCI 2004;96:725) Trastuzumab Kombinasyonları Karboplatin Etkileşim Sinerjistik (Kİ 0.32-0.53) p<.001 4-OH siklofosfamid Sinerjistik (Kİ 0.38-0.73) p<.001, =.010 Dosetaksel Sinerjistik (Kİ 0.30-0.62) p<.001 Vinorelbin Sinerjistik (Kİ 0.24-0.78) p<.001, =.034 Lipozomal doksorubisin Sinerjistik (Kİ 0.7) p=.0002 Paklitaksel+Karboplatin Sinerjistik (Kİ 0.64) p=.0007 Dosetaksel+Karboplatin Sinerjistik (Kİ 0.34) p<.001 Doksorubisin Additif (Kİ 0.82) p>.05 Epirubisin Additif (Kİ 0.99) p>.05 Paklitaksel Additif (Kİ 0.91) p>.05 Gemsitabin Düşük doz Yüksek doz Sinerjistik (Kİ 0.69-0.71) p>.05 Antagonistik (Kİ 5.34) p=.0001

Trastuzumab-Sisplatin/Karboplatin Etkileşimi Trastuzumab sisplatin ve karboplatinin sitotoksik etkisini in vivo ve in vitro koşullarda artırır Trastuzumab, bu ilaçların oluşturduğu DNA harabiyetine karşı artması beklenen DNA onarımını inhibe eder. Trastuzumab tek başına kullanıldığında DNA hasarı oluşturmaz ve DNA onarımı üzerinde de etkisi yoktur Trastuzumab ile kombinasyonda sisplatinin farmakokinetiğinde ve toksik etkilerinde değişiklik gözlenmemiştir

Trastuzumab-Siklofosfamid Etkileşimi Fare modellerinde kombinasyon ile etkinin arttığı gösterilmiştir İn vitro çalışmalarda da sinerjistik etki saptanmıştır

Trastuzumab-Antrasiklin Etkileşimi Hem doksorubisin hem de epirubisin ile in vitro additif etki gösterilmiştir Fare modellerinde ve Faz III klinik çalışmada kombinasyon ile etki artmaktadır Trastuzumab- Antrasiklin kombinasyonunda kardiyak toksisite artmaktadır

Trastuzumab-Taksan Etkileşimi T+P ile additif, T+D ile sinerjistik etki saptanmıştır 1 Merlin ve ark ise HER2 ekspresyonu zayıf olan hücrelerde her ikisi ile de sinerjistik etki, HER2 ekspresyonu artmış olan hücrelerde ise dosetaksel ile additif, paklitaksel ile additif ve sinerjistik etki bildirmişlerdir (Yöntem farklılığı?) İn vitro olarak hücreler trastuzumab ile muamele edildikten sonra paklitaksel eklendiğinde, paklitaksele bağlı apoptozisin arttığı gösterilmiştir 2 Bazı klinik çalışmalarda paklitakselin trastuzumabın serum konsantrasyonunu 1.5 misli artırdığı saptanmıştır Fare modellerinde T+D kombinasyonu ile ilaçların tek başına kullanılmaları ile kıyaslandığında daha yüksek oranda ve daha kısa sürede yanıt elde edilmiştir 1 1. Pegram MD. JNCI 2004;96:739 2. Lee S. Cancer Res 2002;62:5703

Metastatik Meme Kanserinde Tek Başına Kemoterapi ile Kemoterapi+Trastuzumab Karşılaştırması T+KT KT T+AC AC T+P P N=235 N=234 N=143 N=138 N=92 N=96 Yanıt % 50 % 32 % 56 % 42 % 41 % 17 (TR+KR) p<.001 p<.001 p<.001 Yanıt süresi (ay) 9.1 p<.001 6.1 9.1 p=.005 6.7 10.5 p<.01 4.5 PFS (ay) 7.4 4.6 7.8 6.1 6.9 3.0 p<.001 p<.001 p<.001 Sağkalım (ay) 25.1 p=.046 20.3 26.8 p=.16 21.4 22.1 p=.17 18.4 Slamon DJ. NEJM 2001;344:783

Kaplan-Meier Estimates of Progression-free Survival, According to Whether Patients Were Randomly Assigned to Receive Chemotherapy plus Trastuzumab or Chemotherapy Alone (Panel A), and Whether Chemotherapy Consisted of Either a Combination of an Anthracycline and Cyclophosphamide (Panel B) or Paclitaxel (Panel C) Slamon, D. J. et al. N Engl J Med 2001;344:783-792

Probability of survival Herceptin combination pivotal trial: 1.0 overall survival (IHC 3+) 0.8 0.6 Herceptin + paclitaxel Paclitaxel 0.4 0.2 0 40% 17.9 24.8 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time (months) Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3 10

Metastatik Meme Kanserinde Dosetaksel vs Trastuzumab+Dosetaksel (Faz II çalışma-m77001) Sonuçları T+Dosetaks Dosetaks p Tüm Yanıt Oranı TTP (ay) Sağkalım (ay) % 61 % 34.0002 10.6 6.1.0001 27.7 18.3.0002 Extra JM. Et al. EJC 2003;1(5):S202

Estimated probability M77001: time to disease progression 1.0 0.8 Herceptin + docetaxel Docetaxel alone 0.6 0.4 p=0.0001 0.2 0 6.1 10.6 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months Intent-to-treat population Extra JM. Et al. EJC 2003;1(5):S202

Estimated probability M77001: estimated survival 1.0 Herceptin + docetaxel Docetaxel alone 0.8 0.6 0.4 p=0.0002 18.3 27.7 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months 9.4 months Intent-to-treat population Documented crossover = 44% Extra JM. Et al. EJC 2003;1(5):S202

Trastuzumab-Vinblastin/Vinorelbin Etkileşimi Meme kanseri hücre serilerinde vinblastin ile additif etki saptanmış, fare modellerinde de kombinasyon ile etkinliğin arttığı gösterilmiştir Vinorelbin ile tüm hücre serilerinde sinerjistik etki gözlenmiştir Faz II çalışmalarda kombinasyon ile yüksek yanıt oranları (% 59-78) bildirilmiştir 1 1.Burstein HJ. JCO 2003;21:2889

Trastuzumab-Gemsitabin Etkileşimi İn vitro olarak düşük konsantrasyonlarda sinerjistik, yüksek konsantrasyonlarda antagonist etki bildirilmiştir Faz III klinik çalışma yoktur ama faz II çalışmalarda tek başına gemsitabin ile % 12-42, kombinasyon ile % 37-62 yanıt elde edilmektedir 1 Küçük hücreli olmayan AC Ca da non-randomize bir çalışmada CDDP+Gemsitabin e trastuzumab eklenmesinin klinik yanıt, yan etkiler ve trastuzumab farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığı bildirilmiştir 2 1. Stein S. Clin Breast Cancer 2004;2(Suppl 3):S117 2. Gatzemeier U. Ann Oncol 2004;15:19

Trastuzumab-Fluoroprimidinlerin Etkileşimi İn vitro antagonist etki bildirilmiştir Fare modellerinde 5-FU ve kapesitabin ile yapılan çalışmalarda trastuzumab ile kombinasyonun üstünlüğü gösterilememiştir 1 Bir çalışmada ise oral fluoroprimidinler ile in vitro antagonistik etkiye rağmen in vivo additif etki bildirilmiştir 2 1. Pegram MD. JNCI 2004;96:739 2. Fujimoto-Ouchi K. Cancer Chemother Pharmacol 2002;49:211

Trastuzumab-Etoposid ve Trastuzumab-Metotreksat Etkileşimi Etoposid ile bir çalışmada sinerjistik etki saptanmış ve in vivo deneylerle de bu etki doğrulanmıştır Metotreksat ile in vitro additif etki saptanmış ve in vivo olarak da benzer etki gözlenmiştir Pegram M. Oncogene 1999;18:2241

Trastuzumab-Karboplatin+Dosetaksel Etkileşimi Bu üçlü kombinasyon in vitro olarak sinerjik etki göstermektedir 1 Karboplatinli kombinasyonlarla klinik çalışmalarda da iyi yanıt gözlenmekle birlikte sisplatinli kombinasyonlara göre yanıt daha düşüktür (% 79 vs % 58) 2 Karboplatin+Paklitaksel+Trastuzumab içeren bir üçlü kombinasyonda da Paklitaksel+Trastuzumab a göre progresyona kadar geçen süre daha uzun bulunmuştur 3 1. Pegram MD. JNCI 2004;96:739 2. Pegram MD. JNCI 2004;96:759 3. Sledge GW. JNCI 2004;96:725

Cell proliferation (% control) Tumour volume (mm 3 ) Trastuzumab plus hormonal therapy: rationale Preclinical data indicate that HER2-positive cell lines demonstrate oestrogen- and anti-oestrogen-independent cell growth 175 150 125 100 75 50 Parent cell line (MCF-7) HER2-positive cell line 1,200 1,400 1,000 25 0 0.01 0.1 1 10 0 5 10 15 20 25 30 Estradiol-17b (nm) Treatment day 800 600 400 200 HER2-positive cell line Tamoxifen Control Pietras RJ, et al. Oncogene 1995;10:2435 46

HER2 signalling can stimulate the oestrogen agonist effect of tamoxifen EGFR/HER2 Membrane p21ras Raf P P Nucleus p42/44 MAPK p38 MAPK pp90rsk Mek Tam ER ER P P AIB1 CBP c-jun c-fos MAPK Hormone-independent growth Cell proliferation

Trastuzumab-Tamoksifen Etkileşimi HER2 ile ER arasında ters ilişki vardır Östrojen HER2 ekspresyonunu azaltır; östrojen etkisi baskılandığında HER2 ekspresyonu artar Neuregülinler ile HER2 nun çapraz aktivasyonu da ER düzeyini azaltır; ancak ER azalırken HER2 stimulasyonu ile artan bazı medyatörler ER yi aktive eder ve tamoksifenin agonist etkisi artar Klinik çalışmalarda HER2 ve ER pozitif olgularda antiöstrojen tedaviye direnç gösterilmiştir. Hatta bu olgularda hormonal tedavi almayanlara göre daha kötü bir seyir bildirilmiştir 1 İn vitro çalışmalarda trastuzumab ve tamoksifenin sinerjistik etki gösterdiği ve tamoksifen direncinin ortadan kalktığı saptanmıştır 1-3 1. Pietras RJ, et al. Oncogene 1995;10:2435 46 2. Ellis M.The Oncologist 2004;9(Suppl 3):20 3.Argiriris A. Clin Cancer Res 2004;10:1409

Cell proliferation (% control) Herceptin plus hormonal therapy: rationale (cont d) Addition of anti-her2 therapy to tamoxifen in HER2-positive cell lines results in greater tumour inhibition compared with tamoxifen alone 175 150 125 HER2-positive cell line Parent cell line (MCF-7) Addition of anti-her2 MAb to HER2-positive cell line 100 75 50 25 10 100 1,000 10,000 Tamoxifen (nm) Pietras RJ, et al. Oncogene 1995;10:2435 46

Interceptors of HER signalling Extracellular targeting Herceptin, Omnitarg TM, cetuximab Signal transduction to nucleus r Intracellular targeting Tarceva TM, gefitinib Nuclear targeting antisense oligonucleotides, ribozymes Gene activation CELL DIVISION

Control (%) CI Co-operative antitumour effect of Herceptin plus Iressa TM 100 Iressa TM (µm) 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 1.5 SK-BR-3 cells Herceptin + Iressa TM 80 1.0 60 40 20 Iressa Herceptin Herceptin plus Iressa 1.25 2.5 5.0 10 20 Herceptin (µg/ml) 0.5 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Effect Normanno N, et al. Ann Oncol 2002;13:65 72

TEŞEKKÜR EDERİM