Psoriasiste Biyolojik Ajanlar

42 Sürekli E itim Continuing Medical Education Psoriasiste Biyolojik Ajanlar Biologic Agents in Psoriasis Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Bursa, Türkiye Özet Psoriazis toplumun %1-3 ünü etkileyen kronik, inflamatuvar bir deri hastal d r. Psoriazis patogenezindeki geliflmeler ve biyoteknolojik yenilikler biyolojik ajanlar olarak adland r lan hedefe yönelik tedavilerin ortaya ç kmas na yol açm flt r. Bu derlemede biyolojik ajanlar hakk nda genel bilgiler sunulmufltur ve ülkemizde orta fliddetli plak psoriazisinde ruhsatland r lm fl olan 4 biyolojik ajana ait literatür bilgileri özetlenmektedir. Her bir byolojik ajana ait etki mekanizmas, endikasyonlar ve dozaj, klinik çal flmalar n n sonuçlar ve güvenlik profilleri tart fl lmaktad r. (Turkderm 2008; 42 Özel Say 2: 42-50) Anahtar Kelimeler: Psoriazis, biyolojikler, efalizumab, etanercept, infliksimab, adalimumab Summary Psoriasis is a chronic, inflammatory disease affecting 1-3% of population. Advances in the pathogenesis of psoriasis and biotechnology have led to the development of targeted therapy named biologic agents. In this review, general information on biologic drugs are presented and literature on four biologic agents available in our country for moderate to severe plaque psoriasis has been summarized. Mechanisms of action, indications and dosage, results of clinical studies and safety profiles of each biologic agent are discussed. (Turkderm 2008; 42 Suppl 2: 42-50) Key Words: Psoriasis, biologics, efalizumab, etanercept, infliximab, adalimumab Girifl Son y llarda psoriazis immunopatogenezine ait bilgilerin ço almas ile bu hastal a özgü ve yan etkiler aç - s ndan daha güvenli tedavilerin gelifltirilmesine yönelik çal flmalar da ivme kazanm flt r. Genetik mühendisli ini kullanan biyoteknolojik yöntemler güvenli ve etkin bir tedavi için gerekli altyap ve f rsat do urmufl; ortaya ç kan rekombinan proteinler biyolojik tedavinin temellerini oluflturmufltur. Biyolojik ajanlar, hayvan dokusu veya daha s kl kla rekombinan DNA teknikleri ile üretilen ve farmakolojik etkiye sahip proteinlerdir. Biyolojik moleküller normal insan proteinlerini taklit etmek veya dolaflan proteinler ya da hücresel reseptörlerle etkileflime girmek amac yla gelifltirilir. Bunlardan 1) rekombinan insan sitokinleri veya büyüme faktörleri, 2) monoklonal antikorlar ve 3) füzyon proteinleri psoriazis tedavisinde araflt r lmaktad r 1. Bu ajanlar rekombinan DNA teknolojisi ile üretildikten sonra proteini kodlayan komplemanter DNA prokaryotik veya ökaryotik hücre dizisine aktar - l r ve protein-ilac n salg lanmas sa lan r 2. Rekombinan insan proteinleri, normal insan proteinleri veya onlar n k s mlar n n tam replikalar olup hücresel reseptörlerle birleflerek etki gösterirler. Etkinlikleri ço unlukla proteinin normal fizyolojik fonksiyonlar ile s n rl d r 2,3. Monoklonal antikorlar ise dolafl m veya doku hücre yüzeyinde bulunan proteinlere özgül olarak ba lanan proteinlerdir ve s kl kla bu proteinlerin etkisini bask layarak hastal n seyrini etkiler. Monoklonal antikor tedavisinin hedefi insan proteinleri oldu undan bu moleküller farkl cinslerde en s kl kla da farelerde üretilir. Bu ajanlara karfl insan ba fl kl k sisteminin tepkisini azaltmak için de bu antikorlar humanize edilmifltir. Di er bir de iflle, mürin antikorundaki özgün bölgeler insan immünoglobulinindeki Fc k sm na eklenerek in- Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr., Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Bursa, Türkiye Tel.: 0224 295 07 11 E-posta: bbemel@uludag.edu.tr Türkderm-Deri Hastal klar ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay nc l k taraf ndan bas lm flt r. Her hakk sakl d r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved. www.turkderm.org.tr

T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 42-50 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar 43 san antikoruna benzer bir protein gelifltirilmifl ve yar ömrü ile aktivitesi artt r lm flt r 4. Bu geliflmeleri takiben insan proteinlerine karfl tamamen insan antikorlar üreten transgenik fareler ü r e t i l m i fl t i r 5. Bu antikorlar hiçbir yabanc protein içermedi inden insan ba fl kl k sistemi taraf ndan onlara karfl tepki gösterilmesi beklenmez. Biyolojik tedavideki üçüncü grup ise f ü z- yon proteinleridir. Füzyon proteinleri farkl protein k s mlar - n n birleflmesi ile oluflan moleküllerdir. Burada ya bir protein ile toksin birlefltirilir ya da insan immünoglobülin Fc k sm na insan reseptörleri ba lan r 4. Biyolojik ajanlar n s n f jenerik isimlerindeki son eklerinde belirtilmifltir (Tablo 1). Bu isimlendirmelere göre monoklonal antikorlar mab eki ile sonlan r. Bunlar aras nda infliksimab gibi kimerik yap da bulunan antikorlar -iximab son ekini al r. Bu kimerik antikorun %75 i insan %25 i ise fare kaynakl d r. Humanize monoklonal antikorlara örnek efalizumabt r ve bu antikorlar -izumab son eki ile biter. Bu antikorda %3 den daha az fare k s mlar bulunur. nsan monoklonal antikorlara örnek olarak adalimumab verilebilir ve bu grup -umab son eki ile biter. Alefacept ve etanercept gibi reseptör proteinleri ise -cept son eki ile tan n r 6. Biyolojik ajanlar psoriazis patogenezinde de iflik basamaklara hedeflendirilmifltir. Baz ajanlar n ise birden fazla basamakta etkisi olabilir. Günümüzde kullan ma girmifl olan ajanlar iki ana gruba ayr lmaktad r: 1) T hücrelerini veya antijen sunan hücreleri hedefleyen ajanlar (efalizumab, alefacept), 2) T ü m ö r nekrozis faktör-(tnf)α sitokinini hedefleyen ajanlar ( e t a n e r- cept, infliksimab, adalimumab). Tüm yeni tedavilerde oldu u gibi psoriaziste biyolojik ajanlar n etkinli i ve özelikle yan etki profili uzun y llar sürecek deneyimle kazan lacakt r. Bununla beraber günümüz bilgi ve gözlemleri biyolojik tedavilerdeki en büyük avantaj n yüksek güvenlik profili oldu unu göstermektedir. Ba land klar hücre reseptörüne özgü ajanlar olduklar için klasik sistemik tedavilerde rastlanan çoklu organ yan etkilerine yol açmazlar ve endojen protein veya antikorlar gibi metabolize olduklar ndan dolay ilaç etkileflimleri beklenmez. Psoriazisin sistemik tedavisinde en önemli sorun ba fl kl k sisteminin bask lanmas d r. Biyolojik ajanlar n etkinli i de ba fl kl k sisteminde belirli ve özgün fonksiyonlar bask layabilme özelliklerinden kaynaklan r. Günümüze kadar yap lan çal flmalar biyoloijk ajanlarla ortaya ç kan immün bask lanma riskinin dermatoloji prati inde kullan lan sistemik ajanlar nkinden daha kötü olmad n ve hatta daha düflük olabilece ini düflündürmektedir 1. Bu derlemede halen ülkemizde kullan mda olan dört biyolojik ajana ait güncel bilgiler özetlenmifltir. Tablo 1. Son eklerine göre biyolojik ajanlar n s n fland r lmas Son ek Ö r n e k ç e r i k -mab Efalizumab, infliximab Monoklonal antikor -ximab Infliximab Kimerik monoklonal antikor: mürin ve insan k s mlar içerir - z u m a b E f a l i z u m a b H u m a n i z e m o n o k l o n a l a n t i k o r : m ü r i n k s m l a r < % 10 -umab A d a l i m u m a b nsan monoklonal a n t i k o r u -cept Alefacept, etanercept Reseptör antikor fuzyon proteini: insan IgG1 Fc k sm na ba l reseptör T Hücrelerini veya Antijen Sunan Hücreleri Hedefleyen Ajanlar Bu grup içinde ülkemizde efalizumab bulunmaktad r. E f a l i z u m a b Etki mekanizmas : Efalizumab (Raptiva ) humanize IgG1 monoklonal antikoru olup T hücre yüzeyinde bulunan CD11a molekülüne ba lanarak onu bloke eder. T hücre yüzeyindeki CD11a ve CD18 proteinleri lenfosit fonksiyonu ile iliflkili antijen-1 (LFA-1) heterodimerini oluflturmaktad r. Bu yap lenfositlerin di er hücrelere tutunmas nda önemli role sahiptir. Efalizumab LFA-1 yap s ndaki CD11a k sm na ba lanarak bu yap s - n n; antijen sunan hücreler, vasküler endotelyal hücreler ve keratinositlerdeki karfl l olan ve önemli bir hücre yüzey adezyon molekülü olan ICAM-1 ile etkileflimini engeller 7. Böylece efalizumab psoriazisin inflamatuvar yola nda üç kritik noktay durdurur: 1) Patojenik T haf za hücrelerini tetikleyen ikincil sinyalin engellenmesi, 2) T hücrelerin damar yap lar na tutunmas ve geçiflinin engellenmesi, 3) Keratinositlerin T hücreler taraf ndan aktivasyonu ile inflamatuvar sitokin üretiminin durd u r u l m a s 8, 9. E n d i k a s y o n : Efalizumab sistemik ilaç veya fototerapi aday olan yetiflkinlerde orta-fliddetli kronik plak tip psoriazis tedavisinde FDA onay n 2003 y l nda alm flt r. Demyelinizan hastal k veya latent tüberküloz riski yüksek olan hastalarda di er biyolojik ajanlar aras nda en uygun seçenektir 1 0, 1 1. Güncel bir olgu serisi ile faz IV randomize, plasebo- kontrollü bir çal flma el ve ayak psoriazisi olan hastalar n tedavisinde etkinli ini bildirm e k t e d i r 1 2, 1 3. Hasta seçiminde psoriatik artrit semptomlar na etkisi olmad göz önünde bulundurulmal d r 1 4. D o z a j : Efalizumab için önerilen dozaj ilk hafta için 0.7 mg/kg subkutan (s.c.) enjeksiyon olup takip eden 11 hafta boyunca ise 1 mg/kg s.c. (bir enjeksiyonda maksimun dozaj 200 mg) olarak uygulan r. 12 hafta içinde PASI50 cevab na ulafl lamazsa tedavi kesilmelidir çünkü rebound riski cevaps z hastalarda yüksektir. Etkinlik çal flmalar : Efalizumab ile klinik yan t 2-4 hafta sonra ortaya ç kmaktad r. Birçok faz III çal flmalar efalizumab ile 12 haftal k tedavi sonunda hastalar n %27-39 unda PASI75 e ulafl ld n göstermektedir 1 5-2 7. Tedavi süresi 24 aya uzat ld nda PASI75 e ulaflan hasta oran %44 e yükselmektedir 17,22. Efalizumab kullanan hastalarda uzun süreli tedavi sonras etkinlik artmaya devam etmektedir ve hastal k daha stabil hale gelir 28. Ü ç y ll k aç k etiketli, randomize olmayan bir çal flmada tedaviye cevap verdi i için idame tedavisine al nan ve beraberinde UV fototerapisi veya topikal kortikosteroid kullan m na izin verilen hastalar n %44-50 sinde PASI75 oran korunmufltur 2 0, 2 1. Laboratuvar zlemi: 1/500-1000 hastada trombositopeniye 1 0 ( < 5 2. 0 0 0 0 /µl) daha nadiren de pansitopeni ve hemolitik anemiye rastlan labildi inden tedavi öncesi kontrol amaçl tam kan say m yap lmal d r. Takiben ilk 3 ayda ayl k ve sonras nda her 3 ayda bir tam kan say m kontrol edilir. Tedavi öncesi hasta de erlendirmede aktif enfeksiyonlar ekarte edilmeli ve karaci er fonksiyon testleri de kontrol edilmelidir. Bu test 3.ayda tekrarlan r. Opsiyonel olarak akci er filmi ve/veya P P D t e s t i, do urgan ça daki bayanlarda β-insan koriyonik gonadotropin (β-hcg) testi istenebilir. Klinik izlem ve yan etkiler: Efalizumaba ba l görülen yan etkiler tedavi süresi ile art fl göstermemektedir 2 9. S k görülen yan etkiler aras nda özellikle ilk doz sonras nda bafla r s, titreme, myalji, atefl, alkalin fosfataz düzeyinde art fl, bulant ve

4 4 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 4 2-5 0 kusma bulunur 1 6, 1 9, 2 7. Baz araflt rmac lar ilk dozdan önce asetaminofen veya ibuprofen kullan m n önermektedir 3 1. Bu semptomlar genellikle tedavinin 3. haftas ndan sonra geriler 3 2. Efalizumab psoriatik artritin tedavisinde etkili olmad gibi tedavi s ras nda az oranda hastada psoriatik artrit semptomlar ortaya ç kabilir veya alevlenebilir 1 4. Hafif eklem a r lar n n varl nda tedaviye non-steroidal antiinflamatuvar tedaviler veya daha fliddetli durumlarda metotreksat eklenebilir. Hastalar n sadece %0.3 ü artralji nedeniyle tedaviyi b rakmaktad r 2 8. Efalizumab tedavisinin birden kesilmesi ile %14 oran nda (cevaps z olan hastalar n %72 sinde) rebounda rastlanabilm e k t e d i r 2 3, 2 4, 3 2. Bu durumda ilac birden kesmek yerine geçifl tedavisi benimsemek ve klasik sistemik ajanlardan biri ile bir süre kombine ettikten sonra efalizumab kesmek rebound riskini en aza indirgeyebilir 7. Efalizumab tedavisinin özellikle ilk 6-12 haftalar nda ve %3 oran nda psoriaziste alevlenmelere rastlanabilir. Bu durum hem cevap veren ve hem de vermeyen hastalarda geliflebilmektedir 8. Jeneralize inflamatuvar alevlenme gösteren hastalarda tedaviye h zl etki eden klasik sistemik tedavi ajanlar ndan biri örne in siklosporin ya da metotreksat eklenerek hasta 4 hafta boyunca yak ndan takip edilir. Bu süre içinde klinik yan t al namazsa efalizumab tedavisi kesilerek klinik tablonun fliddetine göre tek bafl na klasik sistemik ajanlarla veya TNF-α inhibitörleri ile tedaviye devam edilebilir. Özellikle tedaviye cevap veren hastalarda efalizumab tedavisinin ilk 4-8 haftas nda geçici papüler bir döküntü ortaya ç kabilmektedir. Bu döküntüye s kl kla boyun, gövde ve fleksural alanlarda rastlan r. Efalizumab tedavisini kesmeden topikal kortikosteroid veya UV fototerapisi eklemek döküntünün kontrol alt na al nmas n sa lar 2 8. Tedavi kesildikten sonra ortalama relaps süresi 9-10 haftad r 3 0. Efalizumab tedavisi ile ciddi enfeksiyon ve malinite geliflim riski kontrol grubunkinden farkl bulunmam flt r 3 3, 3 4. Efalizumab tedavisi bu ajana afl r duyarl l olanlarda kontraendikedir. Tedavi öncesinde ve s ras nda canl, attenüe-canl ve aselüler afl uygulamalar da kontraendikedir. Yafll, immün bask lanm fl, trombositopenik, malinite veya aktif enfeksiyon öyküsü olan ve canl afl vurulan hastalarda kullan m uygun de ildir. Efalizumab n gebelik kategorisi C dir ve gebelik durumunda hemen kesilmelidir 3 5. Tümör Nekrozis Faktör-(TNF)α Sitokinini Hedefleyen Ajanlar T N F -α, T lenfositleri, makrofajlar ve keratinositler taraf ndan üretilen pro-inflamatuvar bir sitokindir ve psoriatik deride yüksek miktarda bulunmufltur. nterlökin (IL)-1, IL-6 ve IL-8 dahil sitokinlerin üretimini uyar r, transkripsiyon faktörü kapa beta y up-regüle eder ve keratinosit ço almas n sa lar. Tüm bu sinyaller deri ve eklemler baflta olmak üzere birçok organda patolojik inflamasyona yol açabilir. TNF-α n ö t r a l i z a s y o n u ile psoriazis ve psoriatik artrit patofizyolojisindeki inflamatuvar kaskad bozulmufl olur 3 6. Bununla beraber, bu sitokin do al immünitede ve Do al öldürücü/cd8 lenfosit arac l tümör hücre y k m nda görev ald ndan TNF-α inhibitörlerinin güvenlik profilleri enfeksiyon ve malinite riski aç s ndan takip alt ndad r 8, 3 6, 3 8. Bu grup içinde yer alan tüm ajanlar ülkemizde bulunmaktad r. TNF-α inhibitörleri için Amerikan Ulusal Psoriazis kuruluflunun genel önerileri Tablo 2 de özetlenmifltir 3 1. E t a n e r c e p t Etki mekanizmas : Etanercept TNF-α reseptörünün hücre d fl ligand ba lay c domainleri olan p75 subüniti ile ona ba l insan IgG1 Fc parças n içeren çözünür füzyon proteinidir 3 7. Dimer yap s ndaki ilaç vücutta bulunan monomerik yap daki res e p t ö r l e r et ü r k d e r m 2 0 08; 42 Özel Say 2: 6 6-7 3 do al TNF-α dan 50-1000 kat yüksek afinite gösterir. Etanercept sadece çözünür TNF-α'a ba lan r, hücre membran na ba l olana etkisi yoktur. Ayr ca etanercept TNF-β ( l e n f o t o k s i n -α) a ba lan r. Yak n zamandaki çal flmalar etanerceptin TNF-α bloke ederken TH17 yola n da bask lad n göstermektedir 3 9. E n d i k a s y o n : Etanercept 2004 y l nda kronik orta fliddetli psoriazis endikasyonunda FDA onay n alm flt r. Ayr ca romatoid artrit, psoriatik artrit, jüvenil romatoid artrit (4 yafl üzerinde) ve ankilozan spondilit tedavisinde de onaylanm flt r 8, 3 1. Bir kontraendikasyon olmad kça psoriatik artritin efllik etti i stabil orta-fliddetli psoriazis hastalar nda tercih edilmelidir 1 0. D o z a j : Etanerceptin psoriazisdeki dozaj di er endikasyonlar ndan farkl d r. Onaylanm fl tedavi flemas ilk 12 hafta haftada iki kez 50 mg s.c. (100 mg/hft) ve takiben 50 mg/haftad r. lk 12 haftada PASI50 düzeyine ulaflmayan hastalarda tedavi kesilm e l i d i r 3 5. Tedavi kesildi inde rebound riski minimaldir ve hastalara gereksinim oldukça tedavi tekrar bafllanabilir 8. Pediatrik olgularda (4-17 yafl) dozaj haftal k 0.8 mg/kg (maksimum 50 mg) d r 3 1. Etkinlik çal flmalar : Etanercept ile klinik yan t 4-8 hafta içinde ortaya ç kmaktad r. Etanerceptin etkinli i birçok klinik çal flmada gösterilmifltir 4 0-4 4. Onikinci haftada 50 mg/hft etanercept tedavisi alan gruptaki hastalar n %34 ünde ve 100 mg/hft alan hastalar n %49 unda PASI75 e ulafl lm flt r (plasebo grubunda % 4 ) 4 4, 4 5. Klinik cevap tedavi süresi uzad kça artmaktad r. 2 4. haftada haftada iki kez 50 mg alan grupta %59 ve haftada iki kez 25 mg alan grupta %44 oran nda PASI75 e ulafl lm flt r 4 5, 4 6. 12 hafta sonunda haftada iki kez 50 mg alan hastalar n baz - lar nda doz haftada iki kez 25 mg a inildi inde klinik yan tta bir azalma görülebilir. Aral kl tedavi ile devaml tedaviyi karfl laflt ran bir çal flmada 24. hafta sonunda devaml tedavi alan hastalar n %71 i ve aral kl tedavi alanlar n %60 tedaviye cevap vermifl ve devaml tedavinin üstünlü ü gösterilmifltir 4 3. nfliksimab tedavisine cevap vermeyen hastalarda etanercept tedavisine iyi yan t al nd na dair 6 olgulu bir seri bildirilmifltir 4 7. Tablo 2. T N F -αinhibitörleri için genel öneriler 3 1 T N F -αinhibitörleri aktif ve ciddi enfeksiyonu olan hastalarda kont r a e n d i k e d i r. T N F -αinhibitörleri ile tedavi aday olan her hasta tüberküloz riski aç s ndan P P D testi ile taranmal d r. Tedavi s ras nda canl afl kullan lmamal d r, biyolojik aç dan inaktif veya rekombinan afl lar ise önceden de erlendirilmelidir. T N F -αinhibitörleri ile demyelinizan hastal klar (MS gibi) aras nda iliflki bulundu undan kendisinde veya birinci derece yak n nda öyküsü olan hastalarda kullan lmamal d r. T N F -αinhibitörleri kullanan hastalarda konjestif kalp yetmezli i geliflimi veya alevlenmesine ait bildiriler bulundu undan New York Kalp Birli i s n flamas na göre S n f III ve IV de yer alan hastalarda TNF-α inhibitörleri kullan m ndan kaç n lmal, s n f I ve II de yer alan hastalarda ekokardiyografi çekilerek ejeksiyon fraksiyon oran %50 nin alt nda olanlarda tedavi bafllanmamal d r. T N F -αinhibitörleri ile tedavi s ras nda hepatit B reaktivasyonu bildirildi inden hastalar n tedavi öncesi hepatit B aç s ndan taranmas uygundur.

T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 42-50 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar 45 Ayr ca yak n zamandaki baflka bir olgu serisi haftada iki kez 5 0 mg s.c. dozda etanerceptin jeneralize püstüler psoriazis tedavisinde h zl ve etkili bir tedavi oldu unu ileri sürmektedir 4 8. Plak psoriazisi olan pediatrik olgularda 0.8 mg/kg haftal k dozlarda etanercept tedavisi ile hastalar n %57 si PASI75 e ulaflm flt r (plasebo oran %11) 4 9. Laboratuvar izlemi: FDA taraf ndan tedavi öncesi herhangi bir laboratuvar testi istenmese de genel kan tedavi öncesi P P D testi uygulanmas ve akci er filmi çekilmesi yönünded i r 3 1. Opsiyonel olarak karaci er fonksiyon testi, hepatit B paneli, tam kan say m, β-hcg, üre ve kreatinin düzeyi bak labilir. Tedavi s ras nda her 3 ayda bir tam kan say m, AST ve ALT bak lmas önerilir 5 0. Klinik izlem ve yan etkiler: TNF bask lay c lar 10 y ldan uzun süredir inflamatuvar ba rsak hastal klar ve romatoid artrit endikasyonunda yaklafl k 1.5 milyon hastada uygulanm flt r. Son y llarda psoriazis ve psoriatik artrit endikasyonunda da kullan lmaktad rlar. TNF bask lay c lar na ait güvenlik bilgileri ço unlukla romatoid artrit ve inflamatuvar ba rsak hastal nda kullan m na aittir. Bu endikasyonlarda TNF bask lay c lar s kl kla metotreksat ve azatiyopurin gibi baflka bir immün bask lay c ile birlikte kullan lmaktad r 3 5. Psoriazis endikasyonunda ise etanercept genellikle monoterapi olarak uygulanm flt r. Etanercept tedavisine ait en s k rastlanan yan etkiler enjeksiyon alan reaksiyonu, öksürük, üst solunum yolu semptomlar ve bafla r s d r. Klinik çal flmalar s ras nda hastalar n yaklafl k %14 ünde enjeksiyon yerinde eritem, kafl nt, a r ve ödem geliflmifltir. Bu reaksiyonlar genellikle tedavinin ilk aylar nda ortaya ç kar ve hafif seyirlidir. Semptomatik hastalarda tedaviden önceki gün, tedavi günü ve sonraki gün topikal orta-potent steroid kullan m önerilir. Bu komplikasyon nedeniyle ilaç kesilmesi gerekmez 3 6. Hastalar n %6-18 inde tedavi seyrinde klinik etkinli i etkilemeyen ve nötralizan olmayan antikorlar geliflmektedir 4 4, 5 1. Tüm immün bask lay c ilaçlarda oldu u gibi etanercept tedavisi ile de enfeksiyon geliflme riski vard r. En s k rastlanan enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonlar olup romatoid artritli hastalar n %20 sinde ve psoriazisli hastalar n %12 sinde görülmektedir. Histoplazma capsulatum ve Listeria monocytogenes gibi nadir enfeksiyonlarda bildirilmifltir 5 2, 5 3. Bu enfeksiyonlar füzyon reseptör proteinlerinden ziyade di er TNF bask lay c antikorlarla daha s k görülmekle beraber oportunistik ve ciddi enfeksiyon varl nda tedavi hemen kesilmelidir. Kronik, ciddi ve tekrarlay c enfeksiyonlar olan hastalarda ise tedaviye bafllan lmamas tercih edilir 5 4. T N F -α makrofaj aktivasyonu ile granuloma oluflumunda rol oynad ndan anti-tnf ilaç tedavisi ile latent tüberküloz reaktivasyonu ya da yeni tüberküloz enfeksiyonu geliflimi riski göz önünde bulundurulmal d r 5 5. Anti-TNF tedavisi ile özellikle ekstra-pulmoner ve dissemine tüberküloz riski genel populasyona nazaran artmaktad r fakat bu oran etanercept tedavisi ile di- er anti-tnf ajanlardan daha az bildirildi inden tedavi öncesi P P D testi karar co rafik özelliklere göre verilir. Hem Amerikan Ulusal Psoriazis Kuruluflunun hem de ülkemizde RAED uzlafl raporunun önerisi anti-tnf tedavi aday olan herkesin anamnez, fizik muayene, ppd testi ve akci er grafisi ile tüberkuloz aç s ndan taranmas d r 5 6, 5 7. Uzlafl raporunda tüberküloz taramas için sunulan öneriler Tablo 3 de özetlenmifltir. T N F -α bask lanmas n n lenfoma riskini artt r p artt rmad çeliflkili bir durumdur. Psoriazis gibi otoimmün hastal olanlarda lenfoproliferatif hastal k geliflim riski normal populasyondan daha yüksektir 3 6. Ayr ca kronik inflamasyon ve önceden kullan lm fl olan immün bask lay c tedaviler de ek risk faktörleridir. Klinik çal flmalar etanercept kullanan romatoid artritli hastalarda lenfoma riskinin art fl göstermedi ini bildirse de literatürde ilac n kesilmesi ile gerileyen lenfoma olgular da bul u n m a k t a d r 5 8. Altm fl hafta boyunca etanercept kullan lan psoriazis klinik çal flmalar nda oportunistik enfeksiyon, tüberküloz veya deri kanseri riskinde art fl bulunmam flt r 5 9. T N F -α inhibitörleri ile multipl skleroz dahil hem merkezi hem de periferik demyelinizan hastal klar n artt veya geliflti i g ö s t e r i l m i fl t i r 6 0, 6 1. Dolay s yla kendisinde veya birinci derece yak nlar nda demyelinizan hastal k öyküsü olanlarda TNF-α i n h i- bitörleri kullan lmamal d r. Ayr ca bu ajanlar kullanan hastalar nörolojik belirtiler aç s ndan takip edilmelidir 3 1. Konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda da TNF-α i n h i b i t ö r l e- rinin kullan m tart flmal d r. Klinik bir çal flmada etanercept kullan m n n konjestif kalp hastal n n morbidite ve mortalitesine hiçbir etkisi olmad için tedavi sonland r lm flt r 6 2. Öte yandan etanercept kullan m n n doza ba ml flekilde sol ventrikül fonksiyonlar n ve konjestif kalp hastal n iyilefltirdi i- Tablo 3. T N F -α inhibitörleri kullan m öncesi tüberküloz taramas na yönelik RAED uzlafl raporunun önerileri 5 7 T N F -α inhibitörleri kullan m aktif tüberküloz varl nda kontraendikedir. T N F -α inhibitörleri kullan m na aday olan her hasta anamnez, fizik muayene, akci er grafisi ve P P D testi ile tüberküloz aç s ndan taranmal d r. Akci er grafisinde fibrotik/kalsifik lezyonu olan hastalarda aktif tüberküloz aç s ndan balgamda, indüksiyonla al nan balgamda veya mide suyunda en az üç kez basil aranmal d r. Anamnezde iyi tedavi edilmemifl tüberkülozü olan hastalarda gö üs hastal klar konsultasyonu istenmelidir. P P D testi pozitifli i için s n r 5 mm.dir. Bunun üzerindeki sonuçlarda koruyucu tedavi önerilir. P P D testi < 5mm olan hastalarda 1-3 hafta sonra test tekrarlan r, bu tekrarda test sonucu >5mm ç karsa koruyucu tedavi verilmelid i r. Test s o n u c u <5 mm ise hastaya çoklu deri testi yap l r. Bu teste reaksiyon yoksa hasta anerjik kabul edilir, gerekirse koruyucu tedavi önerilebilir. Çoklu deri testi pozitifse hasta basille hiç karfl laflmam fl demektir ve koruyucu tedaviye gerek yoktur. Tedavi s ras nda hastalar tüberküloz aç s ndan izlemek amac yla belli aral klarla P P D testi tekrarlanmas söz konusu de ildir. Test sonucuna göre koruyucu tedavi bafllanan hastalar 6., 12. aylarda ve takiben her y l aktif tüberküloz geliflimi aç s ndan de erlendirilecektir (Amerikan Ulusal Psoriazis Kuruluflu P P D testinin y lda bir tekrarlanmas n önermektedir). Koruyucu tedavinin endike oldu u durumlar: akci er filminde tüberküloz sekeli, akci er tüberkülozu olan bir hastayla son 1 y l içinde yak n temas içinde olmak (bir günden daha uzun süre ayn oda havas n paylaflmak), tüberküloz aç s ndan yüksek riskli sa l k personeli olmak, tedavi öncesi P P D testinin 5 mm ve üzerinde olmas. Koruyucu tedavi bafllanan hastalarda hepatotoksisite aç s ndan AST, ALT ve bilirubin düzeyleri tedavinin 15., 30., ve 60. günlerinde kontrol edilmeli ve enzim düzeylerinde normalin üç kat ndan fazla art fl varsa izoniazid tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Bu yükselmeler en az 3 defa tekrarlarsa izoniazid kesilerek farkl bir koruyucu tedaviye geçilmelidir. Koruyucu tedavi TNF-α inhibitörleri ile tedavi kesilse bile 9 ay süreyle devam ettirilmelidir.

4 6 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 4 2-5 0 ne dair çal flma da bulunmaktad r 6 3. Genel kan, bu konuda daha fazla bilgi birikimine sahip olana dek TNF-α i n h i b i t ö r l e r i n i n fliddetli konjestif kalp yetmezli i olanlarda kullan lmamas veya tedavi s ras nda semptom geliflenlerde tedavinin kesilmesi l e h i n e d i r 3 6, 5 0. Hipertansiyon benzeri di er kardiyak hastal klar etanercept kullan m na engel de ildir 6 3. Etanercept tedavisi s ras nda geliflen otoantikorlar n klinik anlaml l bulunmamaktad r. Etanercept tedavisi s ras nda görülen lupus benzeri sendromlar da tedavi kesildikten sonra geril e m i fl t i r 6 4. Klinik semptom ve bulgular gerekmedikçe tedavi öncesi veya tedavi seyrinde otoantikor bak lmas gerekli görülm e m e k t e d i r 3 6. Di er TNF-α inhibitörleri gibi etanercept de gebelikte B kategorisindedir ve ilk trimestir teratojeni oldu una dair hiçbir gözlem yoktur. Bu grup biyolojik ajanlar n gebelik s ras nda ve laktasyon döneminde kullan m önerilmez 6 3. n f l i k s i m a b Etki mekanizmas : n f l ik simab; mürin ve insan DNA sekanslar ndan elde edilen, de iflken bölgesi fare kaynakl ve sabit bölgesi insan kaynakl kimerik monoklonal IgG1 antikorudur. Etanerceptten farkl olarak hem çözünür hem de transmembran TNF-α moleküllerine ba lan r ve kompleman fiksasyonu ile antikor arac l sitolize yol açar 5 1. Ayn zamanda hem trimerik hem de monomerik TNF-α'a ba lanan infliksimab, daha stabil kompleksler oluflturur. E n d i k a s y o n : nfliksimab kronik orta-flddetli plak psoriazis tedavisinde FDA onay n 2006 y l nda alm flt r. Ayr ca romatoid artrit, ankilozan spondilit, yetiflkin ve çocuklarda Crohn Hastal, ülseratif kolit ve psoriatik artritte onay vard r. H zl etki bafllang c ve yüksek cevap oranlar gibi özellikleri göz önüne al nd nda eritrodermik ve püstüler psoriazis gibi h zl kontrol gerektiren durumlarda öncelikle tercih edilir. Efllik eden psoriatik artrit üzerinde de olumlu etkisi vard r 8, 3 1. D o z a j : nfliksimab 0.,2.,6. haftalarda ve ard ndan her 8 haftada bir 5 mg/kg dozda 2-3 saat içinde infüzyon fleklinde uygulan r. nsan anti-kimerik antikoru geliflme riskin i n i n f l i k s i m a b ile devaml tedavi alan hastalarda aral kl tedavi alan hastalardan daha az rastlanmaktad r 6 5-7 0. Etkinlik çal flmalar : nfliksimab ile klinik etki 1-2 hafta içinde g ö z l e n i r 8. Hastalar n yaklafl k %80 ninde 10. haftada (3 doz sonras ) PASI75 e ulafl l r (plaseboda bu oran %3 tür) ve bu yan t oran 24. haftada devam eder. Klinik yan t n n h zl olmas ile karakterize infliksimab tedavisinde zaman içerisinde klinik etkide azalma geliflebilir. Tedavinin 50.haftas nda PASI75 e ulaflan hastalar n oran %61 e düfler 7 1. Baz araflt rmac lar antikor geliflimini engellemek için tedaviye düflük doz metotreksat ekleyerek klinik etkinli i korurlar 6 5. Uzun süreli ve devaml tedavi ile 50.haftada daha iyi PASI skorlar na ulafl lmaktad r 6 5-7 2. nfliksimab tedavisi bafllad ktan 10 hafta sonra Dermatoloji yaflam kalite indeksinde %91 iyileflme bildirilmifltir 6 7. Olgu serilerinde infliksimab tedavisinin von Zumbuch tipi jeneralize püstüler psoriaziste monoterapi olarak ve palmoplanter püstüler psoriaziste metotreksatla kombinasyon halinde h zl ve etkili bir tedavi sa lad n gösterilmektedir 7 3, 7 4. Baflka bir olgu serisinde 2.7-4.4 mg/kg dozunda infliksimab ve metotreksat kombinasyonun eritrodermik psoriaziste oldukça etkili oldu unu ve hastanede kal fl süresini k saltt bildirilmifltir 7 5. Laboratuvar izlemi: Tedavi bafllamadan önce hastalar P P D t e s- ti ve akci er grafisi ile tüberküloz taramas ndan geçirilmelidir. Di er opsiyonel izlem parametreleri tam kan say m, üre, kreatinin, AST, ALT, do urgan ça daki bayanlarda β-hcg düzeyleri ve hepatit B taramas d r. Her infüzyon öncesinde tam kan say m ve karaci er fonksiyon testleri ve y lda bir P P D t e s- ti kontrol edilmelidir 3 1, 3 5. Klinik izlem ve yan etkiler: nfliksimaba ba l en s k rastlanan yan etkiler infüzyonla iliflkili reaksiyonlar olup intravenöz infüzyon s ras nda veya hemen sonras nda ürtiker, atefl, kan bas nc de ifliklikleri ve nadiren anaflaksi olarak görülmektedir. Klinik çal flmalarda hastalar n %20 sinde infüzyon reaksiyonlar na rastlanm flt r ancak hastalar n ancak %2 sinde bu sebeple tedavi kesilir 3 6. Bu reaksiyonlar bask lamak için s kl kla hastalara infüzyon öncesinde antipiretik, antihistaminik ve sistemik steroid tedavisi verilir. nfüzyonlar yavafllat lan hastalar infüzyon s ras nda yak n izleme al nmal d r. nfüzyon reaksiyonlar - n n görülmesi insan antikimerik antikorlar n geliflimi ile iliflkili oldu undan, infüzyon dozlar n n düzenli aral klarla uygulanmas ve infliksimab tedavisi ile beraber düflük doz metotreksat veya azatiyopurin gibi immün bask lay c klasik bir ajan n birlikte kullan lmas infüzyon reaksiyon insidans n da düflürecekt i r 3 1. Tedavi s ras nda klinik cevab azaltan nötralizan antikor geliflme riski yaklafl k %23 tür 2 9. nfliksimab tedavisi ile görülebilecek daha ciddi yan etkiler konjestif kalp yetmezli i, tüberküloz reaktivasyonu, invazif fungal enfeksiyonlar, fliddetli hepatik reaksiyonlar ve lupusbenzeri sendromdur. Tüberküloz ve benzeri granulomatöz enfeksiyon geliflme riski etanerceptin iki kat d r ve tedavinin seyrinde daha erken dönemde görülmektedir 8, 5 5. Romatoid artrit tan s ile infliksimab tedavisi alan hastalarda histoplasmoz, aspergilloz, kriptokokkoz ve listeryoz geliflimi bildirilmifltir 3 8, 5 2-5 4. nfliksimab tedavisi alan hastalarda di er TNF-α i n h i b i t ö r l e r i n- den daha fazla s kl kta hepatotoksiteye rastlanmaktad r. 2004 y l nda FDA, ciddi hepatik yetmezli in infliksimab tedavisini komplike edebilece i uyar s n eklemifltir 3 1. Sar l k belirtileri olan ve transaminaz düzeyi normalin 5 kat n aflan hastalarda infliksimab tedavisi kesilmelidir 1 0. nfliksimab ile tedavi edilen yetiflkin ve çocuk Crohn hastalar nda oldukça a r seyirli ve s kl kla ölümcül bir T lenfoma tipi olan hepatosplenik T hücreli lenfoma bildirilmifltir 7 6. Bu hastalar n tümünde infliksimab tedavisi ile beraber azatiyopurin veya 6-merkaptopurin gibi immünbask lay c bir tedavi kullan ld n da belirtmek gerekir. nfliksimaba ba l ortaya ç kabilecek di er yan etkiler etanercepte benzer flekildedir. nfliksimab da gebelik B kategorisindedir ve tedavi tamamland ktan ancak 6 ay sonra gebeli e izin v e r i l e b i l i r 3 5. A d a l i m u m a b Etki mekanizmas : Adalimumab ilk tam insan anti-tnf-a monoklonal antikoru olup bu grup içindeki en yeni biyolojik ajand r. nfliksimaba benzer flekilde hem çözünür hem de transmembran TNF- α y bask lar. Transmembran TNF- α ya ba land nda kompleman tetikli sitolize arac l k eder 5 1, 7 7. E n d i k a s y o n : Adalimumab yak n zamanda kronik orta-fliddetli psoriazis tedavisinde onay n alm flt r. Ayr ca juvenil romatoid artrit (4 yafl ü z e r i n d e) ankilozan spondilit, psoriatik artrit, yetiflkin romatoid artriti ve Crohn hastal nda da endikasyonu vard r. D o z a j : Adalimumab s.c. olarak ilk hafta 80 mg ve ilk dozdan bir hafta sonra bafllamak üzere 15 günde bir 40 mg d r 7 8, 7 9. Etkinlik çal flmalar : Adalimumaba ait faz IV çal flmalar nda 1212 hasta ilk 15 hafta boyunca adalimumab veya plasebo almak üzere randomize edilmifltir. 16. haftada adalimumab alan hastalar n %71 i ve plasebo alan hastalar n sadece %7 si en az PASI75 e ulaflm flt r 8 0. Tedavi süresi 52 haftaya uzat ld nda de-

T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 42-50 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar 47 vaml adalimumab alan hasta grubunda %50 PASI azalmas %5 iken plasebo grubunda %28 olarak bulunmufl ve devaml tedavinin aral kl tedaviye üstünlü ü vurgulanm flt r 8 1. 60. haftada PASI75 e ulaflan hastalar n oran ise %68 e inmektedir 3 1. Yak n zamanda yay mlanan CHAMPION çal flmas nda adalimumab klasik bir sistemik ajan olan metotreksatla randomize ve plasebo kontrollü olarak karfl laflt r lm flt r 8 2. Bu çal flmada 16.haftada PASI75 e ulaflma oran adalimumab grubunda %80, 7.75-15 mg/hft metotreksat kullanan grupta %36 ve plasebo grubunda %19 bulunmufltur. Papoutski ve ark. n n 8 3 klasik tedavilere ve di er biyolojik ajanlara dirençli 30 hasta üzerinde yapt klar çal flmada 12 hafta sonunda hastalar n %87 si PASI75 e ulaflm fl ve 2 4. haftada %83 ünde PASI75 i korumufltur. Bu çal flman n randomize veya plasebo kontrollü olmad n belirtmek gerekir. nfliksimab ve etanercept dahil sistemik tedavilere dirençli 9 hasta üzerinde baflka bir çal flmada benzer sonuçlar al nm fl ve 20 hafta sonunda hastalar n %62.5 inde PASI75 e ulafl lm flt r 8 4. Di er TNF-α inhibitörleri aras nda daha yeni say lan adalimumab tedavisinde ilk izlenimler etkileyici olmakla beraber psoriazis tedavisinde etkinli i ve uzun dönemde güvenli i aç s ndan di er ajanlarla karfl laflt rmal çal flmalara gereksinim vard r. Laboratuvar izlemi: Tedaviye bafllamadan önce di er TNF-α inhibitörlerinde oldu u gibi P P D testi, akci er grafisi, tam kan say m, karaci er fonksiyon testleri, hepatit B paneli ve do urgan ça daki bayanlarda β-hcg bak lmas önerilmektedir. Tedavi s ras nda da belli aral klarla tam kan say m ve karaci er fonksiyon testi yap lmas ve P P D testinin y lda bir tekrarlanmas uygundur. Klinik izlem ve yan etkiler: Adalimumab tedavisine ba l olarak hastalar n %15 inde a r l enjeksiyon alan reaksiyonlar görülebilir fakat bu reaksiyonlar tedavinin ilk 2 ay nda kendili inden gerilemektedir. Di er s k görülen yan etkiler bafla r s, nazofarenjit, rinit, bronflit, trigliserit art fl, dispepsi, bulant, üriner sistem enfeksiyonlar ve yorgunluktur 8, 3 1. Romatoid artrit hastalar ndaki çal flmalar n aksine psoriazis çal flmas nda enfeksiyon riskinde art fla rastlanmam flt r 8 0. Romatoid artritli hastalarda fungal pnömoni, septik artrit ve pyelonefrit gibi enfeksiyonlar n riskinde iki kat art fl vard r 7 7. Öte yandan ayn çal flmada melanom d fl deri kanserleri riskinde de art fla rastlanm flt r. nfliksimaba benzer flekilde nötralizan antikor geliflimine rastlanabilir ve bu durumu engellemek için beraberinde metotreksat kullan m önerilir 8. Di er TNF-α inhibitörlerinde rastlanan kan tablosu de ifliklikleri ve transaminaz düzeylerinde art fla adalimumab kullan m ile de rastlanabilir ve yan etki profili benzerlik göstermektedir. Adalimumab tedavisi ile de tüberküloz enfeksiyonu riskinde art fla rastlanm flt r ve olgular n ço u tedavinin ilk 8 ay nda latent tüberküloz reaktivasyonu fleklindedir 7 7. Adalimumab da gebelik B kategorisindedir ve son dozdan en az 5 ay sonras na kadar gebe kal nmamal veya süt verilmemelidir. Tablo 4. ngiliz Dermatoloji Birli inin 2005 y l rehberine göre biyolojik ajan kullan m na uygunluk kriterleri 1 0 1. fiiddetli hastal k: P A S I 10, DYK # 10, VYA %10 veya a r l hassas alanlar da tutulumun mevcut oldu u veya iflgörmezli e yol açan t rnak tutulumu. Hastal k en az 6 ayd r fliddetli seyretmeli, dirençli olmal ve hasta sistemik tedavi aday olmal d r. 2. VE afla daki klinik kategorilerden en az biri olmal d r: Konvansiyonel sistemik tedavilere yan ts zl k: En az 12 hafta süre ile 2.5-5 mg/kg gün dozlar nda siklosporin, ortalama 15 mg/hft metotreksat, asitretin ve 150 seans PUVA veya 350 seans UVB fototerapi tedavilerinin biri veya kombinasyonu sonucunda PASI veya VYA da <%50, DYK nde <5 puan düzelme olmas. Konvansiyonel sistemik tedavilere kontrendikasyon veya yan etki geliflmesi: Konvansiyonel sistemik tedavilere intolerans Hastal sadece tekrarlayan yat fllarla kontrol edilebilmesi Siklosporin, metotreksat gibi sistemik ilaç kullan m n engelleyen ciddi komorbidite fiiddetli ve hayat tehdit eden psoriazis Psoriatik artriti, anti-tnf ajanlarla tedavi kriterlerine uyanlar leri, stabil olmayan ve yaflam tehdit edici hastal k (eritrodermik veya jeneralize püstüler psoriazis) # Dermatoloji yaflam kalite indeksi; vücut yüzey alan Tablo 5. ngiliz Dermatoloji Birli inin 2005 y l rehberine göre biyolojik ajan tedavisi için kontraendikasyonlar 1 0 Gebelik veya emzirme Aktif enfeksiyon varl Latent tüberküloz* Malinite veya premalinite durumlar : (Tam tedavi edilmifl non-melanoma deri kanseri ve 10 y ldan fazla süre önce tan konmufl ve tedavi edilmifl maliniteler hariç) Demyelinizan hastal k* Konjestif kalp yetmezli i* Rölatif kontraendikasyonlar Özellikle siklosporin tedavisi sonras 200 seans üzeri PUVA tedavisi HIV pozitifli i B veya C hepatit pozitifli i *Özellikle TNF-α inhibitörü tedavisinde göz önüne al nmal d r S o n u ç Biyolojik ajanlar psoriazis tedavisinde yeni ufuklar açan oldukça etkili fakat do ru kullan lmas gereken pahal tedavilerdir. 2005 y l nda ngiliz Dermatoloji Birli i yay mlad rehberde kimlere biyolojik ajan kullan labilece i ve kimlerde kullan lmayaca n belirlemifltir (Tablo 4 ve 5) 1 0. Di er Avrupa ülkeleri ve A. B. D k a y- nakl benzer rehberlerde gelifltirilmifltir 3 1, 3 5. Ülkemizde de psoriaziste biyolojik ajan kullan m na dair bir k lavuz oluflturulmufltur. fiüphesiz ilaçlara ait bilgi ve deneyimlerimiz artt kça bu k lavuzlar güncellenecektir. Bu derleme bilgileri ve deneyimlerimiz fl nda ç kan sonuç her bir biyolojik ajan n kendine ait baz avantajlar ve dezavantajlar oldu udur (Tablo 6). Dolay s yla tüm psoriazis hastalar na ayn oranda ve ayn flekilde etki edebilecek tek bir biyolojik ajan n varl öne sürülemez. En do ru ajan n seçimi ancak hasta ve ilaca ait birçok faktörün de erlendirilmesi ile gerçekleflebilir.

4 8 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 4 2-5 0

T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 42-50 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar 49 K a y n a k l a r 1. Singri P, West D, Gordon K.Biologic therapy for psoriasis: the new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002;138:657-63. 2. McNiece IK. New cytokines and their clinical application. Cancer Treat Res 1999;101:389-405. 3. Ryffel B. Safety of human recombinant proteins. Biomed Environ Sci 1997;10:65-72. 4. Parren PW. Preparation of genetically enginereed monoclonal antibodies for human immunotherapy. Hum Antibodies Hybridomas 1992; 3. 137-145. 5. Gottlieb AB, Chamian F, Masud S, Cardinale I, Abello MV, Lowes MA, Chen F, Magliocco M, Krueger JG. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques. J Immunol. 2005 Aug 15;75:2721-9. 6. Sobell JM. Overview of biologic agents in medicine and dermatology. Semin Cutan Med 2005;24:2-9. 7. Koo J, Khera P. Update on the mechanisms and efficacy of biological therapies for psoriasis. J Dermatol Sci 2005;38:75-87. 8. Tzu J, Kerdel F. From conventional to cutting edge:the new era of biologics in treatement of psoriasis. Dermatol Ther 2008;21:131-41. 9. Shear NH, Langley RG, Ho V. Efalizumab, a reversible T cell modulator for psoriasis. J Cutan Med Surg 2006;9:4-9. 1 0. Smith CH, Anstey A, Barker JN, et al. British Association of dermatologists guidelines for use of biologic interventions in psoriasis:2005. Br J Dermatol 2005; 153:486-97. 1 1. Boehncke WH, Prinz J, Gottlieb AB. Biologic therapies for psoriasis. A systematic review. J Rheumatol 2006;33:1447-51. 1 2. Fretzin S, Crawley J,, Jones L, Young M. Sobell J. Successful treatment of hand and foot psoriasis with efalizumab therapy. J Drugs Dermatol 2006;5:838-46. 1 3. Leonardi C, Fretzin S, Hamilton T, Chen Y, Coro I, Menter A. A phase IV study to evaluate the safety and efficacy of efalizumab for treatment of hand and foot psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: AB48. 1 4. Papp KA, Coro I, Leung HM, Ganovoy M, Mease PJ. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57-66. 1 5. Ortonne JP, Shear N, Shumack S, Henninger E. Impact of efalizumab on patient-reported outcomes in high-need psoriasis patients: results of the international, randomized, placebo-controlled phase III clinical experience acquired with Raptiva (CLEAR) trial [NCT00256139]. BMC Dermatol 2005;5:13. 1 6. Dubertret L, Sterry W, Bos JD, Chimenti S, Shumack S, Larsen CG, et al. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva) (CLEAR) trial in patients with moderate-to-severeplaque psoriasis: results from a phase III international randomized, placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2006;155:170-81. 1 7. Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2004-13. 1 8. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, Menter A, Feldman SR, Caro I, et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol 2005;52:425-33. 1 9. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dummer W, Li N, et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:3073-80. 2 0. Gottlieb AB, Gordon KB, Lebwohl MG, Caro I, Walicke PA, Li N, et al. Extended efalizumab therapy sustains efficacy without increasing toxicity in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2004;3:614-24. 2 1. Gottlieb AB, Hamilton T, Caro I, Kwon P, Compton PG, Leonardi CL. Long-term continuous efalizumab therapy in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: updated results from an ongoing trial. J Am Acad Dermatol 2006;54:1 5 4-6 3. 2 2. Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:31-8. 2 3. Menter A, Leonardi CL, Sterry W, Bos JD, Papp KA. Long-term management of plaque psoriasis with continuous efalizumab therapy. J Am Acad Dermatol 2006;54:182-8. 2 4. Papp KA, Bressinck R, Fretzin S, Goffe B, Kempers S, Gordon KB, et al. Safety of efalizumab in adults with chronic moderate to severe plaque psoriasis: a phase IIIb, randomized, controlled trial. Int J Dermatol 2006;45:605-14. 2 5. Papp KA, Camisa C, Stone SP, Caro I, Wang X, Compton P, et al. Safety of efalizumab in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: review of clinical data, part II. J Cutan Med Surg 2 0 0 5 ; 9 : 3 1 3-2 3. 2 6. Papp KA, Miller B, Gordon KB, Caro I, Kwon P, Compton PG, et al. Efalizumab retreatment in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54:164-70. 2 7. Pariser DM, Gordon KB, Papp KA, Leonardi CL, Kwon P, Compton PG, et al. Clinical efficacy of efalizumab in patients with chronic plaque psoriasis: results from three randomized placebo-controlled phase III trials, part I. J Cutan Med Surg 2005;9:303-12. 2 8. Hamilton TK. Clinical considerations of efalizumab therapy in patients with psoriasis. Semin Cutan Med 2005;24: 19-27. 2 9. Van de Kerkhof PC. Consistent control of psoriasis by continous long-term therapy: the promise of biological treatments. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:639-50. 3 0. Leonardi CL. Efalizumab in the treatment of psoriasis.dermatol Ther 2004;17:393-400. 3 1. Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, Van Voorhees AS, Leonardi CL,Gordon KB et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008;58:826-50. 3 2. Carey W, Glazer S, Gottlieb AB, Lebwohl M, Leonardi C, Menter A, et al. Relapse, rebound, and psoriasis adverse events: an advisory group report. J Am Acad Dermatol 2006; 54:1 7 1-8 1. 3 3. Langley RG, Carey WP, Rafal ES et al. Incidence of infection during efalizumab therapy for psoriasis:analysis of the clinical trial experience. Clin Ther 2005;27:1317-28. 3 4. Leonardi CL, Toth D, Cather JC, et al. A review of malignancies observed during efalizumab (Raptiva) clinical tirals for plaque psoriasis. Dermatology 2006;213:204-14. 3 5. Nast A, Kopp I, Augustin M et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007;299:111-38. 3 6. Zeichner JA, Lebwohl M. Potential complications associated with the use of biologic agents for psoriasis. Dermatol Clin 2007;207-213. 3 7. Goffe B, Cather JC. Etanercept: an overview. J Am Acad Dermatol 2 0 0 3 ; 4 9 : 1 0 5-1 1. 3 8. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies.systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-2285. 3 9. Brounell I, Sexy and 17:TH17 effector T cells and psoriasis. J Drugs Dermatol 2007; 6:853-56. 4 0. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomized phase III trial. Lancet 2006;367:29-35. 4 1. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627-32. 4 2. Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne JP, van der Kerkhof PC, Zitnik R, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol 2006;54:92-100. 4 3. Krueger GG, Langley RG, Finlay AY, Griffiths CE, Woolley JM,Lalla D, et al. Patient-reported outcomes of psoriasis improvement with etanercept therapy: results of a randomized phase III trial. Br J Dermatol 2005;153:1192-9. 4 4. Moore A, Gordon KB, Kang S, Gottlieb A, Freundlich B, Xia HA, et al. A randomized, open-label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;56:598-603. 4 5. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014-22.

5 0 Psoriaziste Biyolojik Ajanlar T ü r k d e r m 2008; 42 Özel Say 2: 4 2-5 0 4 6. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005;152:1304-12. 4 7. Pitarch G, Sanchez-Carazo JL, Mahiques L, Oliver V. Efficacy of etanercept in psoriatic patients previously treated with infliximab. Dermatology 2008;216:312-6. 4 8. Esposito M, Mazotta A, Casciello C, Chimenti S. Etanercept at different dosages in the treatment of generalized pustular psoriasis: a case series. Dermatology 2008;216:355-60. 4 9. Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, Gottlieb AB, Pariser D, Landells I, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:241-51. 5 0. Papp KA.Monitoring biologics for the treatment of psoriasis. Clin Dermatol 2008;26:515-21. 5 1. Graves JE, Nunley K, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology:rituximab, omalizumab, infliximab, and alefacept (part 2 of 2). J Am Acad Dermatol 2007;56:55-79. 5 2. Slifman NR, Gershon SK, lee JH. Et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumour necrosis factor alpha neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003;48:319-24. 5 3. Lee JH, Slifman NR, Gershon SK et al. Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumour necrosis factor alpha antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2 0 0 2 ; 4 6 : 2 5 6 5-7 0. 5 4. Bresnihan B, Cunnane G. Infection complications associated with the use of biologic agents. Rheum Dis Clin North Am 2 0 0 3 ; 2 9 : 1 8 5-2 0 2. 5 5. Furst DE, Wallis R, Broder M, Beenhouver DO. Tumor Necrosis Factor Antagonists: Different Kinetics and/or Mechanisms of Action May Explain Differences in the Risk for Developing Granulomatous Infection. Semin Arthritis Rheum. 2006;36:159-67. 5 6. Doherty SD, Van Vorhees A, Lebwohl M, Korman NJ, Young MS, Hsu S. National Psoriasis foundation consensus statement on screening for latent tuberculosis infection in patients with psoriasis treated with systemic and biologic agents. J Am Acad Dermatol 2008;59:209-17. 5 7. Kese G, Direskeneli H, Akkoç N, nanç M, Özkara fi, Öngen G ve ark. II.RAED Uzlafl toplant s Raporu, 7 May s 2005; zmir. 5 8. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM, et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-8. 5 9. Papp KA. The long term efficacy and safety of new biological therapies for psoriasis. Arch Dermatol Res 2006;298:7-15. 6 0. Hochberg MC, Lebwohl MG, Plevy SE, Hobbs KF, Yocum DE. The benefit/risk profile of TNF-blocking agents: findings of a consensus panel. Semin Arthritis Rheum 2005;34:819-36. 6 1. Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum 2001;44:1977-83. 6 2. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept w o r l d w i d e evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602. 6 3. Strober BE. The treatment of psoriasis with etanercept.semin Cutan Med Surg 2005;24:28-36. 6 4. Fautrel B, Foltz V, Frances C, Bourgeois P, Rozenberg S. Regression of subacute cutaneous lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis treated with a biologic tumor necrosis factor alpha-blocking agent [letter]. Arthritis Rheum 2002;46:1408-9. 6 5. Menter A, Feldman SR, Weinstein GD, Papp K, Evans R, Guzzo C, et al. A randomized comparison of continuous vs intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2 0 0 7 ; 5 6 : 1-1 5. 6 6. Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial. Lancet 2001;357:1842-7. 6 7. Feldman SR, Gordon KB, Bala M, Evans R, Li S, Dooley LT, et al. Infliximab treatment results in significant improvement in the quality of life of patients with severe psoriasis: a doubleblind p l a c e- bo-controlled trial. Br J Dermatol 2005;152:954-60. 68. Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD, Li S, Dooley LT, Baker DG. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:829-35. 6 9. Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, et al.infliximab induction therapy for patients with severe plaque type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42. 7 0. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005;52:1227-36. 7 1. Reich K, Nestle FO, Papp K et al. nfliximab induction and maintenance therapy for moderate to severe psoriasis: a phase III, multicenter, double-blind trial. Lancet 2005; 366:1367-74. 7 2. Reich K, Griffiths C, Barker J, Chimenti S, Dauden E, Gianetti A et al. Recommendations fort he long-term treatment of psoriasis with infliximab: a dermatology expert group consensus. Dermatology 2008;217:268-75. 7 3. Barland C, Kerdel FA. Addition of low-dose methotrexate to infliximab in the treatment of patient with severe, recalcitrant pustular psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139:949-5 0. 7 4. Trent JT, Kerdel F. Successful Treatment of Von Zumbusch Pustular Psoriasis with Infliximab. J Cutan Med Surg 2004; 224-8 7 5. Heikkilä H,Ranki A, Cajanus S,Karvonen S. Infliximab Combined With Methotrexate as Long-term Treatment for Erythrodermic Psoriasis. Arch Dermatol 2005;1607-10. 7 6. Rosh JR, Gross T, Mamula P, Griffiths A, Hyams J. Hepatosplenic T- cell lymphoma in adolescents and young adults with Crohn s disease: a cautionary tale? Inflamm Bowel Dis 2007;13:1024-30. 7 7. Traczewski P, Rudnicka L.Adalimumab in dermatology. Br J Clin Pharmacol 2008;618-25. 7 8. Patel T, Gordon KB. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2004;17:427-31. 7 9. Gordon K. Efficacy and safety of adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: a double-blind, randomized clinical trial. Psoriasis Forum 2007;13:4-11. 8 0. Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, et al. Adalimumab therapy for moderate tosevere psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol 2007;58:106-15. 8 1. Gordon KB, Langley RG, Leonardi C, Toth D, Menter MA, Kang S, et al. Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: double-blind, randomized controlled trial and open-label extension study. J Am Acad Dermatol 2 0 0 6 ; 5 5 : 5 9 8-6 0 6. 8 2. Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, Unnebrink K,Maul M. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs.methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol 2008;158:558-6 6. 8 3. Papoutsaki M, Costanzo A, Chimenti MS, Talamonti M,Zangrilli A, Giunta A, Bianchi L, Chimenti S. Adalimumab for severe psoriasis and psoriatic arthritis: an open-label study in 30 patients previously treated with other biologics. J Am Acad Dermatol 2 0 0 7 ; 5 7 : 2 6 9-7 5. 8 4. Pitarch G, Sanchez-Carazo JL,Mahiques L, Perez-Ferriols MA,Fortea JM. Treatment of psoriasis with adalimumab. Clin ExpDermatol 2007;32:18-2 2. 8 5. Nelson A, Pearce DJ, Fleisher AB, Balkrishnan R, Feldman SR. New treatments for psoriasis: which biologic is best? J Dermatol Treat 2 0 0 6 ; 1 7 : 9 6-1 0 7.