DENEYSEL SKEMK OPTK NÖROPATDE VAZOPRESN V 1 RESEPTÖR ANTAGONSTNN OPTK SNR KAN AKIMI OTOREGÜLASYONUNA ETKS

T.C. ÇUKUROVA ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES GÖZ HASTALIKLARI ANABLM DALI DENEYSEL SKEMK OPTK NÖROPATDE VAZOPRESN V 1 RESEPTÖR ANTAGONSTNN OPTK SNR KAN AKIMI OTOREGÜLASYONUNA ETKS Dr. Sevinç GÖKÇE TIPTA UZMANLIK TEZ TEZ DANIMANI Prof. Dr. Gülhanım HACIYAKUPOLU ADANA-2006

T.C. ÇUKUROVA ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES GÖZ HASTALIKLARI ANABLM DALI DENEYSEL SKEMK OPTK NÖROPATDE VAZOPRESN V 1 RESEPTÖR ANTAGONSTNN OPTK SNR KAN AKIMI OTOREGÜLASYONUNA ETKS Dr. Sevinç GÖKÇE TIPTA UZMANLIK TEZ TEZ DANIMANI Prof. Dr. Gülhanım HACIYAKUPOLU Bu Tez Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Aratırma Fonu Tarafından Desteklenmitir PROJE NO: TF 2006 LTP 18 ADANA-2006

TEEKKÜR Uzmanlık eitimim süresince teorik bilgi ve pratik becerilerimi kazanmamda katkıları bulunan Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Öretim Üyelerine, tezim konusunda bilimsel katkılarını esirgemeyen sayın tez hocam Prof. Dr. Gülhanım Hacıyakupolu na, bu deneysel çalımanın yapılmasındaki katkı ve yardımlarından dolayı; Patoloji Anabilim Dalı ndan sayın Prof. Dr. Suzan Zorludemir e, Histoloji Anabilim Dalı ndan sayın Prof. Dr. Sait Polat a, Biyokimya Anabilim Dalı ndan sayın Prof Dr. Kıymet Aksoy ve Dr. ule Menziletolu Yıldız a, Tıbbi Bilimler Deneysel Aratırma ve Uygulama Merkezi nden sayın Veteriner Dr. Kenan Dalıolu na, Biyoistatistik Anabilim Dalı ndan sayın Prof. Dr. Refik Burgut a teekkürlerimi sunarım. i

ÇNDEKLER Sayfa No TEEKKÜR ÇNDEKLER TABLO LSTES EKL LSTES KISALTMA LSTES ÖZET ABSTRACT i ii iv v vii viii ix 1. GR VE AMAÇ 1 2. GENEL BLGLER 2 2.1. Optik Sinir Anatomi ve Histolojisi 2 2.2. Optik Sinir Beslenmesi 4 2.3. Optik Sinir Baı Kan Akımı Otoregülasyonu 4 2.4. skemik Optik Nöropati Patogenezi 10 2.5. skemik Optik Nöropati Sınıflaması ve Klinii 15 2.6. Retrobulber Hematom ve skemik Optik Nöropati 18 2.7. Superoksit Dismutaz 19 2.8. skemik Optik Nöropati Tedavisi 19 2.9. Vazopresin ve Vazopresin Reseptör Antagonistleri 21 3. GEREÇ VE YÖNTEM 22 3.1. Deneysel Aama 22 3.2. Elektron Mikroskopi 25 3.3. Iık Mikroskopi 26 ii

3.4. Superoksit Dismutaz Enzim Tayini 26 4. BULGULAR 28 4.1. Fundus Muayenesi ve ntraoküler Basınç Ölçümü Bulguları 28 4.2. Optik Sinir Superoksit Dismutaz Düzeyleri 29 4.3. Iık ve Elektron Mikroskopi Bulguları 33 5. TARTIMA 54 6. SONUÇLAR 61 7. KAYNAKLAR 65 8. ÖZGEÇM 70 iii

TABLO LSTES Tablo no: Sayfa no: Tablo 1. SOD enzim tayini için kullanılan tampon, mikst substrat ve 27 ksantin oksidaz miktarları Tablo 2. Grup I, II ve III optik sinir SOD enzim düzeyleri (Ünite/gram protein) 29 iv

EKL LSTES ekil no: Sayfa no: ekil 1. Schiotz tonometre ile IOP ölçümü 23 ekil 2. Heparinize enjektördeki kanın retrobulber enjeksiyonu 23 ekil 3. Retrobulber hematom oluturulmu tavan gözünde ekzoftalmus, 24 kemozis ve pupiller dilatasyon ekil 4. Enükleasyon sonrası glob ve optik sinir 24 ekil 5. Error bar grafiinde Grup II ve Grup III IOP deerlerinin zamana 28 göre deiimleri ekil 6. Box-plot grafiinde grup I, II ve III sa göz optik sinir SOD enzim 30 düzeylerinin daılımı ekil 7. Box-plot grafiinde grup I, II ve III sol göz optik sinir SOD enzim 31 düzeylerinin daılımı ekil 8. Box-plot grafiinde grup I, II ve III optik sinir SOD enzim düzeylerinin 32 daılımı ekil 9. Normal görünümde optik sinir ve sinir kılıfı (H-E X400) 33 ekil 10. Normal akson demetleri (BR X200) 34 ekil 11. Normal myelin kılıf ve aksonal daılım (TB X1000) 35 ekil 12. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 37 Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısını koruduu görülmektedir. Miyelinli sinir demetlerini dıtan saran normal yapıda bir astrosit (As) izlenmektedir. Astrositin çekirdek ve sitoplazmik özellikleri normal yapıdadır. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrosit sitoplazmik uzantıları (uz) izlenmektedir (X12400) ekil 13. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 38 Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısını koruduu görülmektedir. Miyelinli sinir lifleri arasında bulunan normal yapıda bir oligodendrosit (Od) izlenmektedir. Oligodendrosit in çekirdek (Ç) ve sitoplazmik özellikleri normal yapıdadır. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrositlere ait sitoplazmik uzantılar (uz) izlenmektedir (X12400) ekil 14. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 39 Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısını koruduu görülmektedir. Akson (a) içerisinde normal yapıda mitokondriyon (m) ve nörotübüllerin (*) varlıı görülmektedir. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrositlere ait sitoplazmik uzantılar (u) izlenmektedir (X12400) ekil 15. Sinir kılıfında kalınlama, proliferasyon, interstisyel ödem, boyanma 40 younluunda azalma (H-E X200) v

ekil 16. Sinir kılıfında kalınlama, akson younluunda azalma ve düzensizlik 41 (BR X400) ekil 17. Yaygın aksonal ödem, genileme ve dejenerasyon (TB X1000) 42 ekil 18. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 44 Sinir lifleri arasında yer alan bir oligodendrosit (Od) izlenmektedir. Oligodendrosit çekirdeinde (Ç) kromatin kümelemesi dikkati çekmektedir. Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısının bozulduu, akson ile miyelin kılıf arasında bolukların olutuu (*), bazı alanlarda miyelin kılıfın ileri derecede yapısal bozukluklara uradıı (oklar) dikkati çekmektedir. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrosit sitoplazmik uzantıları (uz) izlenmektedir (X12400) ekil 19. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 45 Sinir lifleri arasında yer alan oligodendrositlerde (Od) çekirdeklerde (Ç) kromatin kümelemesinin meydana geldii görülmektedir. Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısının bozulduu, bazı sinir liflerinde miyelin kılıfın ileri derecede yapısal bozukluklara uradıı dikkati çekmektedir. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrosit sitoplazmik uzantıları (uz) izlenmektedir (X10100) ekil 20. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 46 Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısının bozulduu, akson içerisinde organel harabiyetleri ve miyelin kılıfın ileri derecede yapısal bozukluklara uradıı (oklar) dikkati çekmektedir. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrosit sitoplazmik uzantıları (uz) izlenmektedir (X12400) ekil 21. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 47 Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısının bozulduu, akson bütünlüünün yer yer kaybolduu, akson içerisinde yer alan mitokondriyonlarda (m) genileme ve iç membranlarında parçalanma dikkati çekmektedir. Bazı sinir liflerinde miyelin kılıfın ileri derecede yapısal bozukluklara uradıı (oklar) izlenmektedir (X10100) ekil 22. Hafif interstisyel ödem ve boyanma younluunda azalma (H-E X400) 48 ekil 23. Aksonal çatıda fokal düzensizlik ve dejenerasyon (BR X400) 49 ekil 24. Geni alanlarda korunmu aksonal yapılar yanısıra yer yer genilemi 50 aksonlar (TB X1000) ekil 25. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. 52 Sinir lifleri periferinde yer alan astrositlerde (As) çekirdekte (Ç) heterokromatin kümelemesi, sitoplazmada lizozomlarda (ly) ve filamentöz yapılarda (fy) artıın meydana geldii görülmektedir. Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) normal yapısının bozulduu, bazı sinir liflerinde miyelin kılıfın ileri derecede yapısal bozukluklara uradıı dikkati çekmektedir(oklar). Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrosit sitoplazmik uzantıları (uz) izlenmektedir (X10100) ekil 26. Optik sinir kesitinin elektron mikroskop görüntüsü izlenmektedir. Sinir lifi 53 demetleri arasında yer alan bir oligodendrosit (Od) görülmektedir. Oligodendrositte çekirdek (Ç) ve sitoplazmik organellerin normal yapıda olduu izlenmektedir. Miyelinli sinir liflerinde akson (a) ve miyelin kılıfın (mk) nisbeten normal yapısını koruduu dikkati çekmektedir. Sinir lifi (akson) demetleri arasında astrosit sitoplazmik uzantıları (uz) izlenmektedir (X10100) vi

KISALTMA LSTES AON BR C/D EM GDNF H-E IM IOP.M. ON LASIK : Anterior skemik Optik Nöropati : Bielschowsky Retikülin : Cup/Disk : Elektron Mikroskopi : Glial Hücre Kökenli Nörotrofik Faktör : Haemotoksilen-Eozin : Iık Mikroskopi : ntraoküler Basınç : ntramüsküler : skemik Optik Nöropati : Laser In Situ Keratomileusis LPB-PAS : Miyelin histokimyasal boyası NAON PON SOD T-B : Non Arteritik skemik Optik Nöropati : Posterior skemik Optik Nöropati : Superoksit Dismutaz : Toluidine-Blue vii

ÖZET Deneysel skemik Optik Nöropatide Vazopresin V 1 Reseptör Antagonistinin Optik Sinir Kan Akımı Otoregülasyonuna Etkisi Optik sinir baı kan akımı otoregulasyonu iskemik optik nöropati etyopatogenezinde önemli rol oynar. Çalımamızda, vazopresin V 1 reseptör antagonistinin deneysel iskemik optik nöropatide oluan biyokimyasal ve ultrastrüktürel deiikliklere etkisini inceledik. Denek olarak kullanılan 13 tavan üç gruba ayrıldı. Grup I; 3, Grup II ve III ise 5 er tavandan oluturuldu. Grup I kontrol grubu idi. Tüm tavanların deneyin balangıcında, grup II ve III teki tavanların hematom oluturulduktan sonra ve yine tüm tavanların enükleasyondan önce fundus muayenesi ve intraoküler basınç ölçümleri yapıldı. Grup II deki deneklere retrobulber hematom oluturulduktan 7 saat sonra bilateral enükleasyon yapıldı. Grup III e ise retrobulber hematom oluturulmasından 6 saat sonra peribulber 100 ng/2 µl [deamino-pen 1, O-Me-Tyr 2, Arg 8 ]-Vasopressin (potent vazopresin V 1 reseptör antagonisti) enjekte edildi. Bir saat sonra bilateral enükleasyon yapıldı. Tüm gruplarda enükleasyon sonrası optik sinir biyokimyasal ve histopatolojik olarak incelendi. Enükleasyon öncesi ölçülen intraoküler basınç deerleri grup II ile kıyaslandıında grup III de anlamlı derecede düük bulundu (p<0.05). Grup I, II ve III optik sinir superoksit dismutaz enzim düzeyleri karılatırıldıında, grup I deki enzim düzeyinin grup II ve III den istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduu görüldü (p=0.02). Grup II de superoksit dismutaz düzeyi en düük bulundu. Grup III deki optik sinir superoksit dismutaz düzeyinin, grup I deki deerler kadar yüksek olmasa da, grup II deki deerler kadar düük olmadıı görüldü. Histopatolojik iskemik deiiklikler grup II de en belirgin olup, grup III de iskemi bulgularında gerileme saptandı. Sonuç olarak, Vazopresin V 1 reseptör antagonistinin iskeminin neden olduu biyokimyasal ve ultrastrüktürel deiiklikleri azaltmada etkili olduu kanaatine varıldı. Anahtar Sözcükler: Deneysel iskemik optik nöropati, superoksit dismutaz, ultrastrüktürel deiiklikler, vazopresin V 1 reseptör antagonisti. viii

ABSTRACT Effect of Vasopressin V 1 Receptor Antagonist on Optic Nerve Blood Flow Autoregulation in Experimental Ischemic Optic Neuropathy Autoregulation of optic nerve head blood flow plays an important role in the etiopathogenesis of ischemic optic neuropathy. In our study, we evaluated the effect of vasopressin V 1 receptor antagonist on biochemical and ultrastructural changes caused by experimental ischemic optic neuropathy. The study group consisted of 13 rabbits. The subjects were divided into three groups. Group I consisted of 3 rabbits wheras group II and III consisted of 5 rabbits. Group I was the control group. All of the rabbits underwent fundus examination and intraocular pressure measurement prior to the experiment, following the formation of retrobulbar haematoma and before enucleation. The subjects in group II underwent bilateral enucleation 7 hours following the formation of retrobulbar haematoma. Group III underwent peribulbar 100 ng/2 µl [deamino-pen 1, O-Me-Tyr 2, Arg 8 ]-Vasopressin (vasopressin V 1 receptor antagonist) injection six hours following the formation of retrobulbar haematoma. We enucleated both of the globes one hour after the injection. All of the optic nerves underwent biochemical and histopathological examination. Intraocular pressure values measured before enucleation were found to be lower in group III in comparison to group II, and this was statistically significant (p<0.05). Superoxide dismutase levels were higher in group I than the other two groups (p=0.02). Group II had the lowest superoxide dismutase level. Super oxide dismutase levels in group III were not as high as the levels in group I, but were not as low as the levels in group II. Histopathological ischemic changes were found to be more prominent in group II, wheras ischemic changes were found to be regressed in group III. We suggest that vasopressin V 1 receptor antagonist can be effective in reducing the biochemical and ultrastructural changes caused by ischemia. Key Words: Experimental ischemic optic neuropathy, superoxide dismutase, ultrastructural changes, vasopressin V 1 receptor antagonist. ix

1. GR VE AMAÇ skemik optik nöropati (ON); sık rastlanılan, özellikle 50 ya üzerinde görülen, ani ve arısız görme kaybı, görme alanı defektleri ve optik disk ödemi ile karakterize bir hastalıktır 1. ON patogenezinde, optik sinir baının vasküler yetersizlii önemli rol oynar. Arteriyel hipertansiyon veya hipotansiyon, hipertansif hastalarda kan basıncının ani dümesi, noktürnal arteriyel hipotansiyon, düük oftalmik arter kan basıncı, kardiovasküler hastalıklar, vazospastik bozukluklar, diabetes mellitus, koagulasyonfibrinolitik sistem anomalileri, hiperlipidemi, sigara ve dier sistemik dolaım hastalıkları, optik sinir baı vasküler yataında perfüzyon basıncının dümesine yol açar. Optik sinir baı kan akımı perfüzyon basıncı ile doru, kan akımına direnç ile ters orantılıdır. Optik sinir baı kan akımı; kan akımına direnç, kan basıncı ve intraoküler basınç olmak üzere üç parametreye balıdır. Optik sinir baı kan akımının kontrolünde otoregülasyon önemli rol oynar. Arteriyel hipertansiyon, hiperkolesterolemi, ateroskleroz, endotel disfonksiyonu gibi nedenler otoregülasyonu bozar. Endotelyal disfonksiyon en çok diabet, hipertansiyon, ateroskleroz, kardiovasküler hastalıklar ve vazospazmda görülür 2. Vazopresin, posterior hipofizden salınan, antidiüretik ve vazopresör etkilere sahip peptid yapıda bir hormondur. V 1 reseptörleri vasküler düz kas hücrelerinde bulunur ve vazokonstrüksiyona aracılık eder. Vazopresinin V 1 reseptörleri aracılıı ile olan vazokonstrüktör etkisinin spesifik antagonistleri mevcuttur 3. Aratırmamızda; retrobulber hematom oluturduumuz tavanlarda, hematomun sebep olduu travma ve kan yıkımı sonucu ortaya çıkan ürünlerin indükledii ekosanoid, lökotrien, serbest oksijen radikallerinin sentezinde artma ve özellikle oksihemoglobinin oftalmik artere etkisi ile vazospazm gelitirerek optik sinirde iskemi oluturmayı amaçladık. Optik sinir arter endotelinin iskemiye cevap olarak salgıladıı vazodilatatör ajanları stimüle etmek amacı ile uyguladıımız vazopresin V 1 reseptör antagonistinin optik sinir iskemisinde meydana gelen biyokimyasal ve ultrastrüktürel deiikliklere etkisini inceledik. 1

2. GENEL BLGLER 2.1. Optik Sinir Anatomi ve Histolojisi Optik sinir 1.2 milyon retinal ganglion hücre aksonundan oluur. Aksonlar sinir lifi tabakasını oluturup, lateral genikulat cisimde, pretektumda, superior kollikulusta, aksesuar optik nukleusta ve hipotalamustaki suprakiazmatik nukleusta sinaps yaparlar. Optik sinir dier kranial sinirlerden farklı olarak beyin traktüsüne benzer. Santral sinir sistemi bölümleri gibi dura, araknoid, ve pial membranları içeren meninkslerle çevrelenmitir. Lamina kribrozanın gerisinde oligodendrositler tarafından miyelinizasyonu tamamlanıp, beyaz cevherdeki gibi astrositler tarafından desteklenirler. Periferik sinirlerde ise miyelinizasyon Schwann hücreleri tarafından yapılır. Optik sinirin rejenerasyon kapasitesi yoktur 4. Optik sinir anatomik olarak 4 kısımda incelenir: a) ntraoküler kısım: Primer olarak retina ganglion hücre aksonlarının birlemesiyle oluur. Üç tane nonnöronal hücre içerir: Astrositler, kapiller asosiye hücreler ve fibroblastlar. Optik sinir baı geçi için major bölgeyi oluturur, çünkü bu bölgede sinir lifleri; a) ntraoküler basıncın daha yüksek olduu bir bölgeden, basıncın daha düük olduu optik sinirin retro-orbital segmentine geçerler. Retro-orbital segmentin basıncı intrakranial basınca eittir. b) Kan akımını santral retinal arterden salarken posterior siliyer ve oftalmik arterin dallarından beslenmeye balarlar. c) 90- derece dönüp lamina kribrozaya girerler. d) Lamina kribrozanın gerisinde miyelinli hale gelirler. Lamina kribroza glial hücre ve ba dokusu plaklarından oluur. Üzerinde optik sinir aksonlarının geçtii 200-300 delik mevcuttur. Lamina kribrozanın fenestrasyonları sıkı bir bariyer oluturarak basıncın daha yüksek olduu intraoküler ortamla retrolaminar dokuları ayırır. Lamina kribrozadaki hücreler ve optik sinir baındaki astrositler nörotrofin ve glial hücre kökenli nörotrofik faktör (GDNF) salgılarlar. Bu durum aksonların devamlılıı için önemli olabilir ancak retina ganglion hücrelerinin GDNF reseptörü salgıladıkları bilinmemektedir. Lamina kribrozanın yapısındaki deiiklikler nöronlara hasar verebilir. Artmı intraoküler basınç; a) Ekstraselüler matrikste deiiklie neden olur, sonucunda lamina kribroza geriye doru yer deitirir. b) Lamina kribrozanın por büyüklüünü deitirir. c) Daha yüksek translaminar basınç gradientine neden olur. d) Astrositlerden nitrik oksit açıa çıkararak nöron ölümüne neden olur. Benzer olarak artmı intrakranial basıncın perinöral subaraknoid aralıktan 2

optik sinir baına iletilmesi sonucunda lamina kribroza öne doru yer deitirir, bu da aksonlarda hasar yaratır. Optik sinir baının toplam doku hacmiyle karılatırıldıında ekstraselüler alan daha küçüktür. yonların, moleküllerin, veya sıvının ekstraselüler alana difüzyonu aksonal fonksiyonu deitirebilir. Normalde moleküllerin optik sinir baındaki intravasküler alana serbest difüzyonu, kapiller endotel hücreleri arasındaki sıkı balarla sınırlanır. Bununla birlikte, optik sinir baı yüzeyinde interselüler moleküler difüzyona engel yoktur. Sıvı koroidden optik sinir ekstraselüler alana, veya vitreus ve serebrospinal sıvı arasında optik sinir baı üzerinden hareket edebilir. Optik sinir baının görünümü skleral kanalın büyüklüüne ve optik sinirin gözü hangi açıyla terk ettiine balı olarak deiir. Geni skleral kanal, artmı fizyolojik cup büyüklüüyle orantılıdır. Küçük optik sinir cup, daha küçük skleral kanalla uyumludur. Küçük cup/disk (C/D) oranına sahip hastalar nonarteritik, anterior iskemik optik nöropati için adaydır. Optik sinir baının büyüklüüyle fotoreseptör, retina ganglion hücre aksonları, retina yüzey alanı arasında pozitif korelasyon mevcuttur 5. b) Orbital kısım: 25 mm uzunlukta ve gevek yapıdadır. Bu durum optik sinirde gerilim yaratmadan gözün her yöne hareketine izin verir. Gevek yapı aynı zamanda optik sinir tam olarak gerildiinde 9 mm proptozise olanak tanır. Sinir lifi demetleri arteriol, venül ve kapiller damarlar içeren ba dokusu septalarıyla çevrelenmitir. Santral retinal arter dıında optik diskin bu kısmında kapillerlerden daha büyük damar yoktur. Orbita apeksinde optik sinirin altında ve lateralinde oftalmik arter uzanır. Okulomotor sinirin alt bölümü, n. abdusens ve siliyer ganglion optik sinirin lateralinde yer alır 5. c) ntrakanaliküler kısım: Bu kısım orbitayı optik foramenden geçerek terk eder, optik foramen optik kanalın orbita apeksindeki ön açıklııdır. 10 mm uzunluundaki kanal sphenoid kemiin küçük kanatları tarafından oluturulur. Optik kanal posterior ve mediale 35 derece açıyla midsagittal planda uzanır 5. d) ntrakranial kısım: Optik sinirin bu kısmı sıkı bir dura kılıfının altından çıkar. Kanaldan çıktıktan sonra bir miktar yassılaan optik sinirler, posteriora, superiora ve mediale dönerek kiazmada birleirler. Optik sinirin intrakranial uzunluu 3 ve 16 mm arasında deiir 5. 3

2.2. Optik Sinir Beslenmesi Optik sinirin büyük bölümü oftalmik arter dallarından beslenir. Oftalmik arter internal karotis arterin ilk majör dalıdır. Oftalmik arter internal karotis arterin kavernöz sinüsten çıktıı yerden balar. Optik kanal içerisinde, optik sinirin altında, sinirden dura kılıfı ile ayrılmı ekilde seyreder. Orbita içinde, oftalmik arter iki veya üç posterior siliyer arter dalını ve santral retinal arter dalını verir. Santral retinal arter optik siniri globun 12 mm gerisinde deler ve daha sonra optik sinir içerisinde seyreder 5. Optik sinir baı santral retinal arter dallarından beslenir. Lamina kribrozanın beslenmesi kısa posterior siliyer arterlerden veya Zinn-Haller halkasından olur. Daha spesifik olarak prelaminar bölge peripapiller ve kısa posterior siliyer arterlerden beslenir. Laminar beslenme ise direkt kısa posterior siliyer arterlerden veya Zinn-Haller halkasından olur. Bu halka sklera içerisinde yer alır ve optik siniri nöro-oküler bilekede çevreler. Halkanın kanlanması sayıları dörtle sekiz arsında deien posterior siliyer arterlerden, koroideal besleyici arterlerden, ve perinöral, pial arteryal adan olur. Optik sinir baının venöz drenajı santral retinal venöz sistem tarafından salanır 5. Optik sinirin orbital kısmının kan akımı posterior siliyer arterler yoluyla pial adan olur. Optik siniri çevreleyen ve optik sinire giri yapan pial damarlar ba dokusu septası içinde yer alırlar, bu durum orbital kısmın iskemiye olan dayanıklılıını açıklar. Santral retinal arter dalları da kan akımına katkıda bulunur. Orbital apekste eksternal karotis arterin kollateral dolaımları, orta meningeal arter yoluyla optik sinir kan akımına katkıda bulunur 5. ntrakanaliküler kısmın kan akımı önden oftalmik arterin kollateral dalları ile, arkadan internal karotis arterden köken alan pial damarlar ve superior hipofizyal arterler ile olur 5. ntrakranial kısmın beslenmesi internal karotis arter, superior hipofizyal arter, anterior serebral arterin A1 bölümü ve anterior komünikan arter yoluyla olur 5. Optik sinirin kan damarlarında kan-beyin bariyeri mevcuttur 5. 2.3. Optik Sinir Baı Kan Akımı Otoregülasyonu Optik sinir baı kan akımını hesaplamak için u formül kullanılır: Akım = perfüzyon basıncı/kan akımına direnç Perfüzyon basıncı optik sinir baı damarlarındaki ortalama arter kan basıncından intraoküler basıncın çıkarılması ile bulunur. Perfüzyon basıncı aynı 4

zamanda bir vasküler yatakta ortalama arter kan basıncından venöz basıncın çıkarılması ile bulunan deerdir. Normalde optik disk santral retinal ven basıncı intraoküler basınçtan biraz daha yüksektir. Bu nedenle pratikte intraoküler basınç, oküler venöz basınç yerine kullanılır. Ortalama kan basıncı = Diastolik kan basıncı + 1/3 (sistolik diastolik kan basıncı). Buna göre optik sinir baı kan akımı üç parametreye balıdır: a) Kan akımına direnç, b) kan basıncı ve c) intraoküler basınç 2. Poiseuille nin kanununa göre kan akımına direnç damar yarıçapının dördüncü kuvveti ile ters, kan viskozitesi ve damar uzunluu ile doru orantılıdır 2 : 1/R = π Pr 4 /8Lη Optik sinir baı kapiller yataı posterior siliyer arter dolaımı ile beslenir. Kısa posterior siliyer arterlerin terminal arteriolleri kapiller yataa olan kan akımını çaplarını deitirerek düzenlerler 2. Bir dokudaki kan akımının kontrolünde otoregülasyon önemli rol oynar. Otoregülasyonun amacı perfüzyon basıncı deise bile kan akımını, kapiller basıncı ve beslenmeyi sabit tutmaktır. Kan akımı otoregülasyonu kan akımına direncin deimesiyle ve bu da damarların tonusunun deimesiyle ayarlanır. Terminal arterioller perfüzyon basıncı düünce dilate olarak kan akımını artırırken, arteriyel hipertansiyonda kan akımını azaltmak için vazokonstrüksiyon yaparlar. Otoregülasyon mekanizması perfüzyon basıncının kritik bir aralıında devrededir 2. Otoregülasyon mekanizmasını açıklayan üç hipotez mevcuttur: a) Metabolik hipotez: Bu hipoteze göre lokal arterioler düz kas tonusu, po2 ve pco2 nin lokal konsantrasyonu ile düzenlenir 2. Metabolitlerin akümülasyonu, hipoksiye veya metabolitlerin ortamdan uzaklatırılamamasına balıdır ve bunun sonucunda vazodilatasyon geliir 6,7,8,9. Lokal pco2, lokal doku ihtiyacı için lokal kan akımının yeterli olup olmadıını belirlemede potansiyel bir indikatördür 2. b) Miyojenik hipotez: Buna göre intravasküler basınç yükseklii vazokonstrüksiyona neden olur 10,11. Damar duvarının gerilmesi arteriollerde vazokonstrüksiyonla sonuçlanır 2. Endotel kökenli vazoaktif ajanların miyojenik kontraksiyondan sorumlu olduu düünülmektedir 12,13,14. 5

c) Nörojenik hipotez: Retina ve optik sinir baındaki damarların otonom sinirleri olmadıı halde otoregülasyon yaptıkları için, bu hipotez optik sinir baı için uygun deildir 2. Otoregülasyon kritik bir perfüzyon basınç aralıında devrededir. Bu aralık optik sinir baı için aratırılmıtır 2. Normal maymunlarda perfüzyon basıncının 30 mmhg olması durumunda optik sinir baı otoregülasyonu normaldir 15,16. Normal kedilerde perfüzyon basıncının 25 mmhg nın altında olması durumunda otoregülasyon bozulmaktadır 17. Aterosklerotik rhesus maymunlarında optik sinir baı otoregülasyonu 30-35 mmhg perfüzyon basıncında bozulmutur 18. Sonuçta optik sinir baı otoregülasyonunun genç salıklı hayvanlarda 15 ile 30 mmhg arasında bozulduu çeitli deneysel çalımalarla gösterilmitir 15,16,17,19,20,21. Yalanma, arteriyel hipertansiyon, diabet, arteriyel hipotansiyon, arteriyoskleroz, ateroskleroz, hiperkolesterolemi, vazospazm ve bölgesel vasküler endotelyal bozukluklar optik sinir baı otoregülasyonunu bozan sistemik ve lokal nedenlerdir 18,22,23,24. Glokomatöz optik nöropatide optik sinir baı otoregülasyonunda bozukluk vardır 25,26,27,28,29. Santral sinir sistemi vasküler yataında iyi bir otoregülasyon mevcuttur. Buna ramen perfüzyon basıncının dütüü durumlarda beyinde geçici iskemik ataklar veya iskemik lezyonlar olumaktadır. Buna benzer olarak optik sinir baında otoregülasyon mekanizması normal olsa dahi uyku sırasında perfüzyon basıncında geçici bir düü anterior iskemik optik nöropatiye (AON) neden olur 30. Bu durum bozuk otoregülasyonun AON geliiminden kısmen sorumlu olduunu gösterir 2. Otoregülasyon mekanizması bozuk olan gözlerde optik sinir baında iskemik hasar oluma riski daha yüksektir 2. Prostanoidler, nitrik oksit, endotelin, anjiotensin, oksijen serbest radikalleri, düz kas hücre hiperpolarizasyonu ve tromboksan A2 endotel kökenli vazoaktif ajanlardır 31,32. Kardiovasküler hastalıklarda endotelyal hücre yapısı ve fonksiyonunda patofizyolojik deiiklikler görülür 32. Aterosklerozda, arteriyel hipertansiyonda 33,34, diabette 35,36, iskemide 37,38,39 ve kardiovasküler hastalıklarda 32 endotelyal deiiklikler izlenir. Esansiyel hipertansiyon, tüm vücutta nitrik oksit üretimini bazal seviyenin altına 6

indirir 34. skemi, endotel hücrelerinin nitrik oksit üretimini bozar 37,38,39,40,41 ve endotelin düzeyini artırarak vazospazma neden olur 42,43,44. Endotelyal hücreler mikrovasküler tonus ve kan akımı otoregülasyonunda önemli role sahiptir. Vasküler tonus endotelyal vazodilatatörler (nitrik oksit) ve vazokonstrüktörler (endotelin) arasında dengededir 2. Aterosklerozda vazomotor disfonksiyon geliiminde endotelyal disfonksiyon kritik bir rol oynar 45,46 : a) Endotel intakt olmasına ramen aterosklerotik arterlerde dilatasyon bozulmutur, bunun sonucunda vazokonstrüktör cevap artar 47,48,49,50. b) Aktive plateletlerden salınan vazoaktif ajanlara cevap olarak vazodilatasyon yerine vazokonstrüksiyon olur 51. Aterosklerotik arterlerde endotele balı gevemede bozulma, aterosklerotik plak üzerindeki platelet agregasyonundan serotonin salınımına balı vazokonstrüksiyona katkıda bulunur 2. c) Aterosklerozda nitrik oksit üretimi normal veya artmı olmasına ramen artmı nitrik oksit yıkımı vazodilatasyonda bozulmaya neden olur 52,53. d) Aterosklerotik lezyonlar arterlerde görülmesine karın, mikrosirkülasyonda anormal endotelyal fonksiyon görülmektedir 54. e) Nitrik oksit platelet ve lökositlerin endotele yapımasını engeller 55. Aterosklerotik arterlerde nitrik oksit yapımı azalıp, yıkımı arttıı için platelet adhezyonu artar, bu da serotonin salınımını artırır 2. Aterosklerotik arterlerdeki düz kas deiiklikleri de vazomotor disfonksiyonda rol oynar 2 : a) Nitrik oksite cevap azalıp vazokonstrüksiyon artar 53. b) Tromboksan ve endotelin-1 gibi vazokonstrüktör ajanlara cevap artar 2. c) Serotoninin vazokonstrüktör etkisinde artı olur 56,57,58. Kan akımına vasküler direnci belirleyen en önemli faktör prekapiller arteriollerin lümenidir. Bunun yanında internal karotis arter, oftalmik arter, posterior siliyer arterler ve optik sinir baındaki daha küçük damarlardaki direnci etkileyen deiiklikler vazospazm, arteriyoskleroz, ateroskleroz, vaskülit, ilaçların indükledii vazokonstrüksiyon ve dilatasyon, sistemik ve kardiovasküler hastalıkların neticesinde ortaya çıkar. Kapillerlerdeki perisitlerin de kan akımı regülasyonunda rolü olduu son zamanlarda öne sürülmütür 2. Arteriyel hipertansiyon endotel anomalilerine neden olur, özellikle nitrik oksit üretimi azalır. Bu durum vazokonstrüksiyonla sonuçlanır. Vasküler dirençte artı olup, kan akımı otoregülasyonu bozulur 2. 7

Malign arteriyel hipertansiyonda kan basıncı otoregülasyon aralıının üzerine aniden çıkarsa hipertansif fundus deiiklikleri 59,60, hipertansif ensefalopati gibi vasküler hasara neden olur. Buna karın kan basıncının daha yava yükseldii durumlarda vücuttaki dolaım sistemleri otoregülatuar mekanizmalar gelitirerek adaptasyon gösterir. Bu adaptasyon kiinin yüksek kan basıncına toleransını artırırken düük kan basıncına toleransını azaltır 2. AON si olan hastalardan hipertansif olup oral arteriyel hipotansif tedavi (beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitörleri) alanlarda 24 saatlik kan basıncı monitorizasyonu sonrası, progresif görme bozukluu ile nokturnal hipotansiyon arasındaki iliki gösterilmitir 61. Hipertansif hastalarda nokturnal hipotansiyon, otoregülasyon mekanizmasının bozulmasından dolayı kardiak, serebral ve optik sinir baı iskemisine katkıda bulunur 2. Malign arteriyel hipertansiyonda anjiotensin ve dier dolaan vazokonstrüktör ajanlar koryokapillarisin dıına sızıp koroidal ekstravasküler doku sıvısına geçerler 2. Bu ajanlar peripapiller koroidal damarlar üzerine direkt etki göstererek bu damarlarda vazokonstrüksiyona yol açarlar 62. Vazokonstrüktör ajanlar aynı zamanda peripapiller koroidal doku sıvısından optik sinir baına geçerek, optik sinir baı damarlarında vazokonstrüksiyon olutururlar 23. Arteriyel hipertansiyonda esas patoloji terminal arteriollerde artmı vasküler dirençtir. Bu durum kapiller yataa kan akımını azaltır 2. Otoregülasyonun bozulmu olduu optik sinir baında kan basıncının kritik bir seviyenin altına dümesi kan akımını azaltır. Optik sinir baında kan basıncı düüklüüne sistemik veya lokal hipotansiyon neden olur 2. Sistemik arteriyel hipotansiyonun en sık nedenleri uyku sırasındaki fizyolojik arteriyel hipotansiyon (nokturnal arteriyel hipotansiyon) 60,61,63 ve youn antihipertansif medikasyondur 60,63,64,65. Dier daha az sıklıktaki nedenler masif kan kaybı ve oktur 66. Çalımalar nokturnal arteriyel hipotansiyon ve glokomatöz görme kaybı arasında iliki olduunu göstermitir 60,61,63,67,68,69. Nokturnal arteriyel hipotansiyonun AON geliiminde de önemli rolü vardır. Hastaların % 75 i sabah uyandıkları esnada görme kaybını tespit ederler 30. Sistemik arteriyel hipotansiyonla birlikte veya ondan baımsız oküler kan damarlarında ortalama kan basıncında bölgesel bir düü olabilir. Bu internal karotis arter, oftalmik arter, posterior siliyer arterler ve optik sinir baını besleyen arterioller 8

gibi bölgesel arterlerde daralma veya peripapiller koroidal alanda lokal perfüzyon basıncı düüklüü sonucunda olur 2. ntraoküler basınç ve optik sinir baındaki perfüzyon basıncı arasında zıt bir iliki söz konusudur. Otoregülasyonun bozuk olduu durumlarda intraoküler basınç ne kadar yükselirse perfüzyon basıncı o kadar düer ve optik sinir baı kan akımı azalır. Normalde ortalama kan basıncındaki dalgalanmalar intraoküler basınçtakilerden daha fazladır. Optik sinir baı kan akımı ve perfüzyon basıncında oluacak belirgin deiikliklerde ortalama kan basıncı intraoküler basınçtan daha önemli bir faktördür. Normal kan basıncı ve otoregülasyonu olan salıklı insanlarda optik sinir baı kan akımının etkilenmesi için intraoküler basıncın çok yükselmesi gerekir. Bozuk otoregülasyonu olan ve arteriyel hipotansiyon gibi vasküler risk faktörleri olan bireylerde normal sınırlarda intraoküler basınç bile optik sinir baı kan akımını etkileyebilir 2. Bu glokomatöz optik nöropati ve özellikle normotansif glokom patogenezinde önemlidir 61,63. Perfüzyon basıncı aynı zamanda optik sinir baındaki vasküler yataktaki ortalama arteriyel kan basıncı ve venöz basınç arasındaki farka da dayanmaktadır. Optik sinir baında venöz boaltımı salayan ana damar santral retinal vendir 2. Bir hipoteze göre normotansif ve hipertansif açık açılı glokomda verilen bir intraoküler basınç deerindeki vasküler ve nöronal hasarın büyüklüünü belirleyen en önemli faktör lamina kribrozaya olan venöz akım kanalının boyutu ve konfigürasyonudur 70. Ancak intraoküler basınçta birkaç mmhg deiiklik ortalama kan basıncı çok düük olmadıı sürece optik sinir baı dolaımını bozup geri dönüümsüz aksonal hasara neden olmaz 2. Rhesus maymunlarında yapılan deneysel çalımada 100 dakikadan az akut iskemi belirgin retinal hasar oluturmazken, dört saatlik retinal iskeminin tüm veya tüme yakın hasar oluturduu gösterilmitir 2. Bir baka hipotez de prelaminar bölge ve peripapiller koroidal alanın venöz drenajlarının birbirine zıt yönlerde olmasının optik sinir baı iskemik bozukluklarında rolü olduunu söylemektedir. Prelaminar bölgenin venöz drenajı santripedal yani santral retinal vene doru iken peripapiller koroidin venöz drenajı santrifugal yani vorteks venlerine dorudur 2. Ancak santral retinal ven okluzyonu olan 700 hasta ve hemi-santral retinal ven okluzyonu olan 200 hastada yapılan bir çalımada, non-iskemik santral retinal ven okluzyonu ve hemi-santral retinal ven okluzyonu olan hiçbir olguda optik sinir baı iskemisi izlenmemitir 71. Hipoteze 9