BFM ALL tedavi protokolü sırasında yaşanan engeller ve problemler Istanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji BD İstanbul 2013
Amaç ALL çocukluk çağında en sık görülen malignite Bugün çoklu kemoterapi ile hastaların %80 inde tam şifa sağlanabilmekte Protokoller benzer hastaları benzer ilaçlarla tedavi ve analiz etmeyi hedefler BFM ALL protokollerinin uygulanması sırasında aksamalara sebep olan nedenleri, hastalığın hangi döneminde hangi problemlerle daha çok karşılaşıldığını belirlemeyi hedefledik.
HASTALAR VE YÖNTEM 1 Ocak 1995-1 Ekim 2012 CTF Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği 18 yaşından küçük toplam 242 hasta 202 hasta düşük ve orta, 40 hasta yüksek risk grubu BFM protokolü ile tedavi edilenler
BULGULAR: Yaş median 6,18y ±3,75 (8 ay- 17y) <1y 1-6y 6-10y >10y P:0,001
İmmünfenotipe göre sağkalım OS p:0,007 EFS 10 yıl p:0,042 B-hücreli %82,8 T-hücreli %11,2 81±3,1 76±3,3 62,2±12,4 57,6±10
Tedavi edildikleri döneme göre risk grup dağılımları ve EFS degerleri arasında anlamlı fark bulmadık.. p:0,86 1995-2004 Hasta n(%) >2004 Hasta n(%) Toplam Hasta n(%) SRG 37(25,5) 28(28,9) 65(26,9) MRG 84(57,9) 53(54,6) 137(56,6) HRG 24(16,6) 16(16,5) 40(16,5) Toplam 145(100) 97(100) 242(100) EFS % 77+/-3.9 %73+/- 6.1 %74±3,1 (p:0,62)
Risk grubuna göre sağkalım (p:0,0001) SRG MRG HRG Grup : n(%) OS SRG : 65(26,9) 90,5±4,1 MRG:137(56,6) 82,4±5,2 HRG:40(16,5) 22,7±9,1 Toplam:242(100) %74,8±3,9 p 0,0001
NÜKS Toplam 32 (%13.3) hastamızda nüks saptadık. SRG lerin %7.7 sinde, MRG lerin %10,9 sunda HRG lerin %30 sunda nüks saptandı (p:0,003). İzole kemik iliği nüksü 26 İzole testis 3 Kombine testis ve Kİ 1 MSS + Kİ 2 İzole SSS nüksü saptanmadı.
EKS 242 hastadan 43 hasta eks oldu (%17,8). Eks olan hastaların %81 inde ölüm sebebi sepsis-kardiyopulmoner arrest idi.
Febril nötropeni Kemoterapi boyunca SR+MR grubunda ortalama en az 1.7 kez, HR grubunda 2.6 kez (p: 0,037). genelde 1.85 kez febril nötropeniye girildi Kemoterapi dönemi olarak en sık indüksiyonda (P1F1) ve yoğun tedavinin sonlandığında ( P2F2) HRG hastalar ve erkekler P2F2de daha fazla febril nötropeniye girme eğilimde idi (sırası ile p: 0,027, p: 0,041) P2F2 de FNP geçiren hastalarda nüks riski 3 kat daha yüksek bulundu(p: 0,009).
FNP geçirilmesine göre 5 yıllık EFS (p:0,011) FNP Yok FNP Var
15.ve 33.gün trombosit sayısı önemli bir prognostik faktör PLT <50.000/mm3 olanlarda ölüm oranı daha yüksek (sırasıyla 3 ve 7 kat), genel sağkalımı daha düşük bulundu (p:0,008, p:0,0001). 33.günde trombositopeni 10y üstü çocuklarda daha fazlaydı(p:0,02).
<50.000 50-150.000 >150.000 15.gün PLT değerine göre genel sağkalım (p:0,008) <50.000 50-150.000 >150.000 33.gün PLT değerine göre genel sağkalım (p:0,0001)
33 gün monositopeni kötü prognostik faktör! 33.günde <100/mm 3 monosit olan hastalarda ölüm riski 2,5 kat (p:0,022), nüks oranı 3 kat artmakta(p:0,014), 5 yıllık EFS %67,3±5 e düşmekte idi (p:0,001). 33 gün monositopeni trombositopeni (p:0.0001) ile nötropeni ile (p:0.0001) ilişkili bulundu. 33. gün monosit sayısının <100/mm3 olması P1F1-F2 geçişi sırasında yaşanan febril nötropeni ile ilişkili bulundu (p:0,04).
33.gün lenfopeni kötü prognostik faktör 33. gün lenfosit sayısının <1200/mm3 altında olan hastalarda ölüm oranı artmakta (p:0,007), 5 yıllık EFS düşmekte (p:0,001), norolojik olay riski artmakta (p:0,029). Bu dönemde lenfopenik 3 hasta venookluzif hastalık geçirdi. 10y üstü çocuklar lenfopeniye 5 kat daha riskli bulundu (p:0,0001).
Protokol 1 Faz1 P1F1 de atlanan l-asp ölüm ve nüks riskini anlamlı şekilde etkilemiyor (p:0,75, p:0,488).( 21 hasta) En sık yaşanan olay febril nötropeni (%34,9), Febril nötropeniye giren hastaların %33 ünde etken saptandı; en sık üretilen gram pozitif ajanlardı. Elektrolit metabolik imbalanslar 10y üstü çocuklarda daha fazla gözlendi (p:0,014).
Protokol 1 Faz 2 5 günden fazla gecikme olması ölüm riskini arttırıyor (p:0,05), genel sağkalımını düşürüyor (p:0,043), En fazla yaşanan komplikasyonlar febril nötropeni (%62) ve değer uygunsuzluğu (%47) idi. Febril nötropeniye giren hastaların %46 sında etken gösterilmişti (p:0,024). Bakteri üremesi olan hastalarda 3 kat artmış ölüm riski bulundu (p:0,048).
Tedavi aksamaları 42 hastada (42/ 202 MRG+SRG, %21) ikinci siklofosfamid verilememiş ve P2'F2' sonuna ertelenmişti. Bu tedavi atlanan hastalarda ölüm riskinin X5 kat arttığı (p:0,012) genel sağkalımın ve 5 yıllık EFS nin düştüğü görüldü (p:0,0001, p:0,004). Bu fark, >10y çocuklarda daha belirgin idi (p:0,006). Verilmis Verilmemis
P1F2 ve M geçişi P1f2 ile protokol M arası, M protokollerinin aralarında ve M (son HR) - P2F1 arasında geçen sürede istatisiksel açıdan anlamlı olay gelişmedi. En sorunsuz protokol dönemi protokol M olarak saptandı
P2F1 Bu fazda sadece 11 hastada uzama vardı Bu fazda en fazla kaydedilen sorunlar febril nötropeni (42), ilaç toksisitesi (15) ve hepatit-hepatosteatozdu (9). 17 hastada mikrobiyolojik etken tespit edildi.
P2F2 Uzama(>10 gün) olanlarda nüks riski 3,5 kat artmış bulundu (p:0,033). Bu fazda en çok izlenen yan etkiler febril nötropeni (70 hasta), hepatit-hepatosteatoz (14 hasta) ve değer uygunsuzluğuydu (29 hasta). Bu fazda febril nötropeniye giren hastalarda nüks riski 3 kat daha yüksek bulundu (p:0,034).
SONUÇ Çalışmamızda çocukların sürvileri ile risk grubu, yaş, immunfenotip, 15 ve 33 gün trombosit sayısı, 33. gün monositopeni ve lenfopeni, febril nötropeni ve beraberinde kanıtlanmış bakteriyel enfeksiyon, P1F2 2. siklofosfamid tedavisinin zamanında verilememesi >10 gün geçikme varlığı arasında anlamlı ilişki saptandı.
Yaşa göre 5 yıllık EFS (p:0,001)
Cinsiyete göre genel sağkalım (p:0,728)
İmmünfenotipe göre hasta sayısı İmmünfenotip Hasta n.(%) C-B-ALL 178(74) T-ALL 43(18) Pre-B-ALL 13(5) Pro-B-ALL 8(3)
Kemik tutulumuna göre sağkalım (p:0,0001) Kemik tutulumu OS Var %40 Yok %76,5
MSS tutulumuna göre 5 yıllık EFS (p:0,002) MSS tutulumu EFS Var %47,6 Yok %75,9
cinsiyet (erkek/kız =1,46) 60 50 40 30 20 10 0 40,6 Category 1 59,4 kiz erkek
Nüksler Nüks zamanına göre 19 hasta çok erken, 8 hasta erken 5 hasta geç grubuna alındı. T-ALL hastaların hepsi çok erken nüks etmişti. Nüks sonrasında yaşayan 9 olgumuz vardır En uzun süre takipli olgu nüks sonrası 9 yılını doldurmuş.